Mek抑制劑與奧諾拉(aurora)a激酶選擇性抑制劑的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療增生性病癥的方法。具體地說，本發(fā)明提供通過投與MEK抑制劑與奧諾拉A激酶選擇性抑制劑的組合治療增生性病癥的方法。
【專利說明】MEK抑制劑與奧諾拉(AURORA) A激酶選擇性抑制劑的組合
[0001]優(yōu)先權要求
[0002]本申請案要求2011年6月3日提交的美國臨時專利申請案第61，493，217號和2012年3月20日提交的美國臨時專利申請案第61，613，207號的優(yōu)先權，每一文獻以全文引用的方式并入本文中。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及治療各種細胞增生性病癥的方法。具體地說，本發(fā)明提供通過投與MEK抑制劑與奧諾拉A激酶選擇性抑制劑的組合治療各種細胞增生性病癥的方法。本發(fā)明還提供包含MEK抑制劑與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑的組合的醫(yī)藥組合物和試劑盒。
【背景技術】
[0004]癌癥是美國第二大常見死亡原因并且在全世界每八例死亡中即占一例。在2010間，美國癌癥學會(American Cancer Society)估計僅在美國就將確診約1，529，560例新癌癥病例，并且估計569，490個美國人將死于癌癥。在2008，確診估計1240萬新癌癥病例，并且全世界760萬人死于癌癥。盡管醫(yī)學進步己改良了癌癥存活率，但仍不斷需要新穎并且更有效的治療。
[0005]癌癥特征是不受控制的細胞復制。調(diào)節(jié)從靜止到細胞增生的轉變的細胞分裂周期包含四個階段:G1、S階段(DNA合成)、G2和M階段(有絲分裂)。未分裂細胞在靜止階段GO休息。細胞分裂周期還具有若干檢查點機制，其使細胞周期停滯并且誘導有助于修復細胞損壞的基因轉錄。細胞周期檢查點是控制細胞周期轉變的次序和時序的調(diào)節(jié)通路。主要細胞周期檢查點包括Gl階段和G2階段內(nèi)的DNA損傷檢查點以及M階段內(nèi)的紡錘體組裝檢查點(Spindle Assembly Checkpoint)。這些檢查點確保例如DNA復制和染色體分離的關鍵事件高保真地完成。
[0006]細胞周期檢查點的調(diào)節(jié)是腫瘤細胞對許多化學療法和輻射的反應方式的關鍵決定因素。許多有效的癌癥療法通過引起DNA損傷而起作用；然而，這些藥劑的抗性在癌癥治療中仍存在顯著局限性。產(chǎn)生藥物抗性的一種重要機制是活化使細胞周期停滯以提供修復時間的檢查點通路。細胞周期進展通過此機制而受阻，并且可避免受損細胞發(fā)生立即細胞死亡。
[0007]細胞分裂周期涉及通常在癌癥細胞中過度表達的各種蛋白激酶。這些細胞周期激酶的實例包括(I)Gl / S階段激酶:周期素依賴性激酶(⑶K2、⑶K3、⑶K4、CDK6、⑶K7和CDK9)和細胞分裂周期7激酶(CDC7) ； (2) DNA損傷檢查點激酶:共濟失調(diào)毛細血管擴張癥突變激酶(ATM)、ATM和Rad3相關激酶(ATR)、檢查點激酶(CHK1和CHK2)、WEEl和髓磷脂轉錄因子I(MYTl);以及(3)有絲分裂激酶:⑶K1、NIMA相關激酶2 (NEK2)、保羅樣激酶
I (PLKl)、奧諾拉A激酶(Aurora A kinase)、奧諾拉B激酶、奧諾拉C激酶、免賴得出芽抑制解除激酶(Budding Uninhibited by Benomyl kinase,BUB1、BUB1B(也稱為BUBR1)和BUB3)和著絲點激酶TTK (也稱為MPSI)。(當代藥物化學(Curr.Med.Chem.) (2007) 14，969-985)。由于其在細胞分裂周期中的重要作用，己研究這些細胞周期激酶作為癌癥療法的目標。
[0008]首先在酵母(Ipll)、非洲爪蟾(Xenopus) (Eg2)和果蜆(Drosophila)(奧諾拉)中鑒別到的奧諾拉激酶是有絲分裂的關鍵調(diào)節(jié)劑。(歐洲分子生物學學會雜志(Embo J)(1998) 17,5627-5637 ;遺傳學(Genetics) (1993) 135,677-691 ；細胞(Cell) (1995)81，95-105 ;細胞科學雜志(J Cell Sci) (1998) 111 (Pt5)，557-572)。在人類中，存在奧諾拉激酶的三種同功異型物，包括奧諾拉A、奧諾拉B和奧諾拉C。奧諾拉A和奧諾拉B在細胞通過有絲分裂的正常進展中起關鍵作用，而奧諾拉C活性主要局限于減數(shù)分裂細胞。奧諾拉A和奧諾拉B在結構上緊密相關。其催化域位于C端，在C端其僅有幾個氨基酸不同。更大多樣性存在于其非催化N端域中。正是奧諾拉A和奧諾拉B的此區(qū)域中的序列多樣性支配其與不同蛋白質(zhì)搭配物的相互作用，從而使這些激酶在有絲分裂細胞內(nèi)具有唯一次細胞定位和功能。
[0009]奧諾拉B激酶的過度表達已經(jīng)在一些癌癥中有報導，并且已經(jīng)與一些癌癥中的預后惡化相關。(分子癌癥治療學(Mol Cancer Ther) (2007) 6，1851-1857)。奧諾拉B激酶定位于細胞分裂后期前細胞(preanaphase cell)的著絲點。其在紡綞體兩極性和紡綞體組裝檢查點的建立和維持中起關鍵作用。(細胞生物學雜志(J Cell Biol) (2001) 153,865-880 ；細胞生物學雜志(2003) 161,267-280 ;細胞生物學雜志(2003) 161，281-294 ;當代生物學(Curr Biol) (2002) 12，894-899)。缺乏奧諾拉B激酶功能的細胞表明歸因于有絲分裂紡綞體檢查點的快速作用和有效覆蓋在有絲分裂期間正常染色體比對的損失。末期期間，奧諾拉B激酶分別定位于紡綞體中間區(qū)和中間體。由此，奧諾拉B激酶在胞質(zhì)分裂中起作用。(細胞生物學雜志(2001) 152,669-682 ;基因到細胞(Genes Cells) (2005) 10，127-137)。通過使用基因突變、RNA干擾或ATP競爭性選擇性小分子抑制劑抑制奧諾拉B激酶會引起紡綞體微管與著絲點的連接、染色體分離以及卵裂溝形成的缺陷。(細胞生物學雜志(2001) 153，865-880 ;細胞生物學雜志(2003) 161,267-280 ;細胞生物學雜志(2001) 152，669-682 ;細胞的分子生物學(Mol Biol Cell) (2003) 14，3325-3341 ;當代生物學(2002) 12，894-899 ;基因到細胞(2005) 10，127-137)。奧諾拉B激酶抑制還阻止紡綞體組裝檢查點的適當形成，使細胞提前退出有絲分裂而不會發(fā)生有絲分裂停滯并且通常不會完成胞質(zhì)分裂。(細胞生物學雜志(2003) 161,267-280 ;細胞生物學雜志(2003) 161，281-294)。在稱為核內(nèi)復制的方法中，這些細胞進入細胞周期的Gl部分，使DNA的量翻倍。文獻中的報導表明此核內(nèi)復制事件是奧諾拉B抑制的抗增生和抗存活效應的先決條件。此效應可能與奧諾拉B磷酸化Rb腫瘤抑制蛋白質(zhì)有關，其可能有助于自有絲分裂臨時退出時有絲分裂期后Gl階段中的細胞周期停滯。與此一致，發(fā)現(xiàn)在ZM447439抑制奧諾拉B后核內(nèi)復制和由此發(fā)生的細胞凋亡不依賴于P53。(分子癌癥治療學(2009) 8 (7)，2046-56)。
[0010]盡管奧諾拉B激酶與奧諾拉A激酶都是奧諾拉激酶家族的成員，但在有絲分裂過程中其具有不同作用。在正常有絲分裂細胞分裂過程中，細胞將雙極性紡綞體組織起來，其中兩徑向排列的微管各聚焦于一端的紡綞極并且連接到另一端的染色體。就在姐妹染色分體分離成子細胞的一瞬間，染色體沿直線(‘中期板’)配置。此組織雙極性有絲分裂紡錘體與充分比對的染色體的方法用以確保有絲分裂期間細胞染色體補體的完整性。
[0011]奧諾拉A基因(AURKA)定位于染色體20ql3.2，在各種腫瘤類型中其通常以高發(fā)生率擴增或過度表達。(歐洲分子生物學學會雜志(1998) 17,3052-3065 ;國際癌癥雜志(Int J Cancer) (2006) 118,357-363 ;細胞生物學雜志(2003) 161，267-280 ;分子癌癥治療學(2007)6,1851-1857 ;美國國家腫瘤研究所雜志(JNatl Cancer Inst) (2002)94,1320-1329)。奧諾拉A基因表達增加與癌癥病因和預后惡化相關。(國際腫瘤學雜志(IntJ Oncol) (2004)25，1631-1639 ;癌癥研究(Cancer Res) (2007) 67，10436-10444 ;臨床癌癥研究(Clin Cancer Res) (2004) 10，2065-2071 ;臨床癌癥研究(2007) 13，4098-4104 ;國際癌癥雜志(2001)92,370-373 ;英國癌癥雜志(BrJ Cancer) (2001)84，824-831 ;美國國家腫瘤研究所雜志(2002)94,1320-1329)。以實驗模型支持此概念，表明奧諾拉A過度表達導致致癌性轉化。(癌癥研究(2002)62,4115-4122 ;分子癌癥研究(Mol Cancer Res) (2009)7，678-688 ;癌基因(Oncogene) (2006) 25，7148-7158 ;細胞研究(Cell Res) (2006) 16，356-366 ;癌基因(2008) 27，4305-4314 ;自然遺傳學(Nat Genet) (1998) 20，189-193)。懷疑奧諾拉A激酶的過度表達會引起奧諾拉A與其調(diào)節(jié)搭配物之間的化學計量不平衡，從而導致染色體不穩(wěn)定性和后續(xù)轉化事件。奧諾拉A的潛在致癌作用使得對靶向此激酶以治療癌癥產(chǎn)生極大興趣。
[0012] 作為有絲分裂的關鍵調(diào)節(jié)劑，奧諾拉A在有絲分裂進入和細胞通過有絲分裂的正常進展中起必要作用。(自然分子細胞生物學評論(Nat Rev Mol Cell Biol) (2003)4,842-854 ;發(fā)育生物學當前課題(Curr Top Dev Biol) (2000) 49，331-42 ;自然分子細胞生物學評論(2001) 2(1)，21-32)。在正常細胞周期期間，奧諾拉A激酶首先表達于G2階段中，其中其定位于中心體并且在中心體成熟和分離以及細胞進入有絲分裂中起作用。在有絲分裂細胞中，奧諾拉A激酶主要定位于中心體和初期有絲分裂紡綞體的近端部分。由此，其與在形成有絲分裂紡錘極和紡綞體、紡綞體在著絲點連接到姐妹染色分體、染色體的后續(xù)比對和分離、紡綞體組裝檢查點以及胞質(zhì)分裂中共同起作用的各組蛋白質(zhì)相互作用并且磷酸化各組蛋白質(zhì)。(細胞科學雜志(2007) 120,2987-2996 ;細胞生物學趨向(TrendsCell Biol) (1999)9,454-459 ；自然分子細胞生物學評論(2003)4，842-854 ;細胞生物學趨向(2005) 15,241-250)。
[0013]雖然奧諾拉A激酶的選擇性抑制使有絲分裂進入延遲(生物化學雜志(TheJournalof biological chemistry) (2003) 278, 51786-51795),但細胞通常仍會進入有絲分裂，盡管具有非活性奧諾拉A激酶。己選擇性抑制奧諾拉A激酶的細胞表明多種有絲分裂缺陷，包括異常有絲分裂紡錘體(單極或多極紡錘體)和染色體比對過程中的缺陷。隨著時間的推移，單極和多極紡錘體可分解形成兩個相對紡錘極，但一些這些缺陷可通過缺陷有絲分裂立即導致細胞死亡。盡管由奧諾拉A激酶抑制產(chǎn)生的紡綞體缺陷會假定通過活化紡綞體組裝檢查點誘導有絲分裂延遲，但細胞最終會以接近未處理細胞的頻率分裂。(分子與細胞生物學(Mol Cell Biol) (2007) 27 (12)，4513-25 ;細胞周期 Cell Cycle) (2008)7(17)，2691-704 ;分子癌癥治療學(2009)8(7)，2046-56)。此不當細胞分裂在歸因于奧諾拉A激酶功能損失的紡綞體組裝檢查點的緩動抑制后發(fā)生。(細胞周期(2009) 8 (6)，876-88)。在奧諾拉A激酶不起作用下形成的雙極性紡綞體通常顯示染色體比對和分離缺陷，包括中期的染色體集合缺陷、后期的落后染色體以及末期橋。與染色體分離缺陷一致，用MLN8054( —種奧諾拉A激酶選擇性抑制劑)處理的細胞顯現(xiàn)隨著時間增加的非整倍體。在通過缺陷有絲分裂重復繼代后，用MLN8054處理的細胞通常將經(jīng)歷衰老，即一種具有獨特形態(tài)特征的不可逆生長停滯。(分子癌癥研究(2010) 8 (3)，373-84)。在一些細胞系中，MLN8054處理的細胞退出有絲分裂并且活化P53依賴性有絲分裂期后Gl檢查點，其隨后誘導p21和Bax，從而導致Gl停滯，隨后誘導細胞凋亡。(分子癌癥治療學(Mol.Cancer Ther) (2009)8(7),2046-56)。一些細胞還可退出有絲分裂而不發(fā)生胞質(zhì)分裂。這些細胞以正常DNA含量的兩倍進入細胞周期的Gl階段，并且因此稱為Gl四倍體細胞。最后，一些細胞可能發(fā)生分裂，但具有嚴重染色體分離缺陷(分子與細胞生物學(2007)27( 2)，4513-25)。在后兩種結果中，異常有絲分裂產(chǎn)生有害非整倍體，從而導致細胞死亡或停滯。或者，一部分這些細胞可能抵抗這些最終結果并且可再進入細胞周期，這是因為己表明非整倍體為腫瘤細胞生長的抑制因子與促進劑。
[0014]癌癥療法的其它目標包括有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)，其為涉及正常細胞增生、存活以及分化調(diào)節(jié)的關鍵信號傳導通路。在己知MAPK信號傳導通路中，RAF-MEK-ERK通路介導促進腫瘤生長、進展以及轉移的生長因子和致癌因子(例如Ras和Raf突變表型)的增生和抗細胞凋亡信號傳導。視刺激和細胞類型而定，此通路可傳遞使得阻止或誘導細胞凋亡或細胞周期進程的信號。
[0015]細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)是通過Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶活化的演化保守性信號傳導模塊的下游組分。Raf活化MAP激酶ERK激酶(MEK) I / 2雙特異性蛋白激酶，其接著活化ERKl / 2。另外，Raf-MEK-ERK通路是Ras小GTP酶的關鍵下游效應子。Ras是表皮生長因子受體(EGFR)的關鍵下游效應子。ERK活化還促進EGFR配體的上調(diào)表達，促進對于腫瘤生長關鍵的自分泌生長環(huán)。例如PI3K / PTEN / Akt通路的其它信號轉導通路與Raf / MEK / ERK 通路相互作用以積極或消極地調(diào)節(jié)其活性，或改變下游目標的磷酸化狀態(tài)。
[0016]人類癌癥中此通路的常見突變活化表明此通路在人類腫瘤形成中的重要作用。Ras小GTP酶(人類癌癥中最常突變的致癌基因)在多種人類癌癥中以突變方式活化和/或過度表達。由于Ras處的突變以及用以調(diào)節(jié)其活性的其它通路中的基因，故此通路的異?；罨霈F(xiàn)于白血病中。Raf和Erk在許多不同腫瘤類型中也通常發(fā)生突變。
[0017]30%以上原發(fā)性腫瘤細胞系中報導MAPK的組成性作用，這些細胞系包括由結腸、肺、乳房、胰腺、卵巢和腎產(chǎn)生的細胞系。(癌基因(1999) 18,813-822)。在腫瘤組織中己檢測到與正常鄰近組織相比較高濃度的活性MAPK / ERK(pMAPK / pERK)。(臨床檢查雜志(J.Clin.1nvest.)(1997)99，1478—1483)。
[0018]己顯示Ras / Raf / MEK活性的抑制伴隨G0-G1邊界的細胞周期停滯，以及在一些病例中由Bcl2抗細胞凋亡蛋白質(zhì)下調(diào)介導的細胞凋亡，兩者都用以阻斷細胞增生。許多生物化學標記與此停滯相關，包括p21Wafl、p27Kipl的上調(diào)、周期素/周期素依賴性激酶
2(cdk2)活性的抑制、低磷酸化pRb的積聚以及E2F活性的抑制。(癌癥研究(2005)65(11)，4870-80)。
[0019]倘若涉及驅動細胞周期的蛋白激酶具有重要性，如果可開發(fā)出靶向這些激酶的更有效治療方案，那么將會為有益的。具體地說，組合治療方案對患細胞增生性病癥的患者可能有幫助，并且甚至可能降低復發(fā)率或克服有時可見于這些患者中的對特定抗癌劑的抗性。
[0020]因此，需要新穎癌癥治療方案，包括組合療法。
【發(fā)明內(nèi)容】
【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]圖1 用 DMS0(黑色條)、200nM TAK-733 (白色條)、50nM MLN8237 (灰色條)或200nM TAK-733和50nM MLN8237 (陰影線條)連續(xù)處理120小時的A2780細胞中有絲分裂的頻率。時移視頻由120小時內(nèi)以5分鐘時間間隔獲取的細胞影像產(chǎn)生，并且當附著(間期)細胞從培養(yǎng)板的底部集攏時記錄進入有絲分裂的時間。在此段落中，MLN8237是指鈉鹽，單水合4-{[9_氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-2-基]氨基} -2-甲氧基苯甲酸鈉，并且TAK-733是指3_[ (2R) -2，3- 二羥基丙基]_6_氟_5_[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-8-甲基批卩定并[2, 3_d]嘧唳-4，7 (3H, 8H) - 二酮。
[0022]圖2與僅單一藥劑相比，TAK-733與MLN8237的組合使細胞死亡適度增加。在37°C>5% C02下將A2780細胞以每毫升2X IO4個細胞接種并且生長于6孔細胞培養(yǎng)皿上過夜。細胞用 DMSO(0.05% ν / ν)、TAK-733(50nM 或 200nM)、MLN8237(20nM 或 50nM)或同時用TAK-733和MLN8237處理并且在37°C、5% C02下培育96(A)或120(B)小時。如方法中所述產(chǎn)生細胞周期概況。將亞二倍體細胞閘分為與2N DNA含量的細胞相比具有較低水平的碘化丙錠熒光的細胞。在此段落中，MLN8237是指鈉鹽，單水合4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-2-基]氨基} -2-甲氧基苯甲酸鈉，并且TAK-733是指3- [ (2R) -2, 3- 二羥基丙基]-6-氟-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7 (3H, 8H) - 二酮。
【具體實施方式】
[0023]本發(fā)明提供治療增生性病癥的新穎組合療法。具體地說，本發(fā)明提供一種治療患增生性病癥的患者的方法，其包含向所述患者投與MEK抑制劑與奧諾拉A激酶選擇性抑制劑的組合，其中當組合使用時每一抑制劑的量在治療上有效。本發(fā)明還提供一種MEK抑制劑與奧諾拉A激酶選擇性抑制劑的組合，其用于制造用以治療增生性病癥的藥劑，其中當組合使用時每一抑制劑的量在治療上有效。本發(fā)明還提供包含MEK抑制劑與奧諾拉A激酶選擇性抑制劑的組合的醫(yī)藥組合物和試劑盒。
[0024]盡管單一藥劑MEK抑制劑和單一藥劑奧諾拉A激酶選擇性抑制劑可證明對治療某些患者和某些癌癥類型有效，但本
【發(fā)明者】意外地發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑與奧諾拉A激酶選擇性抑制劑的組合療法提供任一藥劑個別不會實現(xiàn)的效益。
[0025]如上文所述，MEK抑制的典型理解是在細胞周期的GO-Gl邊界完全停滯，由此阻斷細胞增生。與此理解相反，本
【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)用MEK抑制劑處理的細胞通過一個或一個以上細胞周期事件使周期繼續(xù)。盡管抑制MEK，此繼續(xù)細胞周期分裂仍出現(xiàn)并且伴隨異常細胞周期進程時間和在G1、S以及G2 / M階段內(nèi)改變的繼代速率。本
【發(fā)明者】也在一些細胞類型中觀測到DNA損傷標記和異常有絲分裂表型的上調(diào)。
[0026]這些觀測與關于MEK在DNA修復中的功能和DNA損傷檢查點功能中所報導的作用一致。不希望受理論束縛，本
【發(fā)明者】相信MEK抑制會引起歸因于誘導與損害DNA損傷反應和細胞周期檢查點功能相關的細胞病變的細胞生存力降低。這些細胞病變誘導細胞周期進程減緩并且誘導細胞死亡或最終生長停滯。在MEK抑制劑治療的直接后果中，
【發(fā)明者】報導細胞使周期繼續(xù)多輪細胞分裂。單一藥劑MEK抑制劑處理的此繼續(xù)循環(huán)表型根據(jù)文獻不直觀，并且表明與選擇性奧諾拉A抑制劑組合，MEK抑制劑處理將提供附加治療效益，這是因為在任一藥劑的活性不妨礙其它藥劑的活性的情況下由于誘導立即細胞周期阻斷將擾亂多個點的正常細胞周期進程。相反，典型地認為，預計MEK抑制劑不會與奧諾拉A激酶抑制劑充分組合，這是因為通過MEK抑制誘導的完全并且立即的細胞周期阻斷將視為干擾抑制奧諾拉A激酶通過誘導有絲分裂缺陷降低細胞生存力的能力。
[0027]定義:
[0028]除非另外指出，否則本文所用的術語應符合以下定義的含義。
[0029]如本文所用，術語“MEK”是指MAPK激酶家族的成員，其為磷酸化其MAP激酶底物的活化環(huán)內(nèi)的蘇氨酸和酪氨酸殘基的雙特異性酶。此家族中的酶包括MEKl、MEK2、MEK3、MEK4、MEK5、MEK6 和 MEK7。
[0030]術語“MEK抑制劑”或“MEK的抑制劑”用以表示能夠與MEK相互作用并且抑制其酶活性的化合物。抑制MEK酶活性意指降低MEK磷酸化底物肽或蛋白質(zhì)的能力。在多個實施例中，所述MEK活性降低至少約50%，至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在多個實施例中，降低MEK酶活性所需的MEK抑制劑的濃度小于約ltM、小于約500nM、小于約IOOnM或小于約50nM。
[0031]在一些實施例中，所述抑制具有選擇性，即MEK抑制劑以低于產(chǎn)生另一不相關生物效應(例如降低不同激酶的酶活性)所需的抑制劑濃度的濃度降低MEK磷酸化底物肽或蛋白質(zhì)的能力。在一些實施例中，MEK抑制劑也降低另一激酶，優(yōu)選涉及癌癥的激酶的酶活性。
[0032]如本文所用，術語“奧諾拉A激酶”是指涉及有絲分裂進展的絲氨酸/蘇氨酸激酶。奧諾拉 A 激酶也稱為 AIK、ARKl、AURA、BTAK、STK6、STK7、STK15、AUR0RA2、MGC34538 和AURKA。多種在細胞分裂中起作用的細胞蛋白質(zhì)是用于通過奧諾拉A激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)p53、TPX-2、XIEg5 (在非洲爪蟾中)和D-TACC (在果蠅中)。奧諾拉A激酶本身也是用于自磷酸化的底物，例如在Thr288。奧諾拉A激酶優(yōu)選為人類奧諾拉A激酶。
[0033]使用術語“奧諾拉A激酶的抑制劑”或“奧諾拉A激酶抑制劑”表示能夠與奧諾拉A激酶相互作用并且抑制其酶活性的化合物。抑制奧諾拉A激酶酶活性意指降低奧諾拉A激酶磷酸化底物肽或蛋白質(zhì)的能力。在多個實施例中，所述奧諾拉A激酶活性降低至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在多個實施例中，降低奧諾拉A激酶酶活性所需的奧諾拉A激酶抑制劑的濃度小于約I μ Μ、小于約500ηΜ、小于約IOOnM或小于約50ηΜ。抑制奧諾拉A激酶酶活性的濃度優(yōu)選低于抑制奧諾拉B激酶酶活性所需的抑制劑的濃度。在多個實施例中，降低奧諾拉A激酶酶活性所需的奧諾拉A激酶抑制劑的濃度為降低奧諾拉B激酶酶活性所需的抑制劑的濃度的至少約I / 2、至少約I / 5、至少約I / 10、至少約I / 20、至少約I / 50、至少約I / 100、至少約I / 500或至少約I / 1000。
[0034] 抑制奧諾拉A和抑制奧諾拉B產(chǎn)生明顯不同的細胞表型。(美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sc1.) (2007) 104:4106 ;分子癌癥治療學(2009) 8 (7)，2046-56 ;化學與生物學(Chem Biol.) (2008) 15(6)552-62)。舉例來說，如定量絲氨酸10上的磷酸化組蛋白H3 (pHisH3)所測量，在不抑制奧諾拉B下抑制奧諾拉A使有絲分裂指數(shù)增加。pHisH3是生理性系統(tǒng)中奧諾拉B的唯一底物(例如完整細胞)。相反，抑制奧諾拉B或雙重抑制奧諾拉A與奧諾拉B使pHisH3降低。因此，如本文所用，術語“奧諾拉A激酶選擇性抑制劑”或“選擇性奧諾拉A激酶抑制劑”是指展現(xiàn)有效抗腫瘤濃度的奧諾拉A激酶抑制劑表型的抑制劑。在一些實施例中，如定量pHisH3所測量，選擇性奧諾拉A激酶抑制劑在以使血漿中的游離部分調(diào)節(jié)濃度(CaJ等于人類在最大耐受劑量(MTD)下于血漿中實現(xiàn)的游離部分調(diào)節(jié)濃度的劑量投與小鼠時，會引起短暫有絲分裂延遲。如本文所用，“游離部分調(diào)節(jié)濃度”是指游離藥物(未結合蛋白質(zhì))的血漿濃度。
[0035]如本文所用，術語“組合”是指使用MEK抑制劑與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑治療相同患者的相同疾病或病狀。如下文所進一步描述，除非明確地指定，否則術語“組合”不會限制MEK抑制劑和選擇性奧諾拉A激酶抑制劑的投藥時序。
[0036]本文使用術語“約”意指大約、在……左右、大致或左右。術語“約”與數(shù)值范圍結合使用時，可通過在所述數(shù)值上下擴展邊界值來修飾所述范圍。一般來說，本文使用術語“約”以10%偏差在數(shù)值上下修飾所述數(shù)值。
[0037]如本文所用，術語“包含”意指“包括(但不限于)”。
[0038]如本文所用，術語“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元，但非芳香族的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、分支鏈或環(huán)狀(V12烴。舉例來說，適當脂肪族基包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、分支鏈或環(huán)狀烷基、烯基、炔基和其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
[0039]單獨或作為較大部分的一部分使用的術語“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有I到12個碳原子的直鏈和分支鏈脂肪族基。就本發(fā)明來說，當連接脂肪族基到分子的其余部分的碳原子為飽和碳原子時，使用術語“烷基”。然而，烷基可包括其它碳原子處的不飽和。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、稀丙基、塊丙基、丁基、戍基和己基。
[0040]就本發(fā)明來說，當連接脂肪族基到分子的其余部分的碳原子形成碳-碳雙鍵的一部分時，使用術語“烯基”。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
[0041]就本發(fā)明來說，當連接脂肪族基到分子的其余部分的碳原子形成碳-碳三鍵的一部分時，使用術語“炔基”。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
[0042]單獨或作為較大部分的一部分使用的術語“環(huán)脂肪族”是指具有3到約14個成員的飽和或部分不飽和環(huán)狀脂肪族環(huán)系統(tǒng)，其中所述脂肪族環(huán)系統(tǒng)任選地經(jīng)取代。在一些實施例中，環(huán)脂肪族為具有3到8或3到6個環(huán)碳原子的單環(huán)烴。非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。在一些實施例中，環(huán)脂肪族為具有6到12、6到10或6到8個環(huán)碳原子的橋連或稠合雙環(huán)烴，其中雙環(huán)系統(tǒng)中的任何個別環(huán)具有3到8個成員。
[0043]在一些實施例中，環(huán)脂肪族環(huán)上的兩個鄰近取代基連同插入環(huán)原子一起形成具有O到3個選自由O、N和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選地經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或3到8元非芳香族環(huán)。因此，術語“環(huán)脂肪族”包括稠合到一個或一個以上芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的脂肪族環(huán)。非限制性實例包括二氫茚基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中連接基團或連接點在脂肪族環(huán)上。術語“環(huán)脂肪族”可與術語“碳環(huán)(carbocycle) ”、“碳環(huán)基(carbocyclyl) ”、“碳環(huán)(carbocyclo) ” 或“碳環(huán)狀(carbocyclic) ”互換使用。
[0044]“環(huán)烷基”意指非芳香族、飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)狀環(huán)集合。通常使用(Cx)環(huán)烷基和(Crf)環(huán)烷基，其中X和Y指示環(huán)集合中的碳原子數(shù)。舉例來說，(C3^10)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、側氧基環(huán)己基、二側氧基環(huán)己基、硫基環(huán)己基、2-側氧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基等等。在特定實施例中，單獨或與另一基團一起表示的“環(huán)烷基”可為(C3_i4)環(huán)烷基、(C3_1(l)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C8_1(l)環(huán)烷基或(C5_7)環(huán)烷基?；蛘?，單獨或與另一基團一起表示的“環(huán)烷基”可為(C5)環(huán)烷基、(C6)環(huán)烷基、(C7)環(huán)烷基、(C8)環(huán)烷基、(C9)環(huán)烷基或(Cltl)環(huán)烷基。
[0045]“雙環(huán)烷基”意指飽和或部分不飽和稠合、螺或橋連雙環(huán)狀環(huán)集合。在特定實施例中，單獨與另一基團一起表不的“雙環(huán)烷基”可為(C4-15)雙環(huán)烷基、(C4-J0)雙環(huán)烷基、(C6_10)雙環(huán)烷基或(C8-1(l)雙環(huán)烷基?；蛘?，單獨或與另一基團一起表不的“雙環(huán)烷基”可為(C8)雙環(huán)烷基、(C9)雙環(huán)烷基或(Cltl)雙環(huán)烷基。
[0046]“雙環(huán)芳基”意指稠合、螺或橋連雙環(huán)狀環(huán)集合，其中構成所述集合的環(huán)中的至少一者為芳香族環(huán)。通常使用(Cx)雙環(huán)芳基和(Crf)雙環(huán)芳基，其中X和Y指示雙環(huán)狀環(huán)集合中直接與環(huán)連接的碳原子數(shù)。在特定實施例中，單獨或與另一基團一起表示的“雙環(huán)芳基”可為(C4_15)雙環(huán)芳基、(C4_1Q)雙環(huán)芳基、(C6_1Q)雙環(huán)芳基或(C8_1Q)雙環(huán)芳基?；蛘?，單獨或與另一基團一起表 示的“雙環(huán)烷基”可為(C8)雙環(huán)芳基、(C9)雙環(huán)芳基或(Cltl)雙環(huán)芳基。
[0047]單獨或作為較大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的術語“芳基”和“芳_，，是指包含I到3個環(huán)的C6到C14芳香族烴，各環(huán)任選地經(jīng)取代。芳基優(yōu)選為C6,芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些實施例中，芳環(huán)上的兩個鄰近取代基連同插入環(huán)原子一起形成具有O到3個選自由0、N和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選地經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或4到8元非芳香族環(huán)。因此，如本文所用，術語“芳基”包括芳環(huán)稠合到一個或一個以上雜芳基、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)的基團，其中連接基團或連接點在芳環(huán)上。這些稠環(huán)系統(tǒng)的非限制性實例包括叼丨哚基、異叼丨哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、二氫茚基、菲啶基、四氫萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二氧雜環(huán)己烷基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術語“芳基(aryl) ”可與術語“芳基(aryl group) ”、“芳基部分”和“芳環(huán)”互換使用。
[0048]“芳烷基”或“芳基烷基”包含與烷基共價連接的芳基，所述烷基或芳基獨立地任選地經(jīng)取代。芳烷基優(yōu)選為C6,芳基(Cu)烷基、C6,芳基(Ch)烷基或C6_1(l芳基(Cu)烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘甲基。
[0049]單獨或作為較大部分(例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”)的一部分使用的術語“雜芳基”和“雜芳_，，是指具有5到14個環(huán)原子，優(yōu)選5、6、9或10個環(huán)原子；于環(huán)排列中共有6、10或14個^電子；并且除碳原子外具有I到4個雜原子的基團。術語“雜原子”是指氮、氧或硫并且包括任何氧化形式的氮或硫以及任何季銨化形式的堿性氮。雜芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些實施例中，雜芳基上的兩個鄰近取代基連同插入環(huán)原子一起形成具有O到3個選自由O、N和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選地經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或4到8元非芳香族環(huán)。因此，如本文所用，術語“雜芳基”和“雜芳也包括雜芳環(huán)稠合到一個或一個以上芳基、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)的基團，其中連接基團或連接點在雜芳環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2，3-13]-1，4-噁嗪-3(4?)-酮。雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術語“雜芳基(heteiOaryl)”可與術語“雜芳環(huán)”、“雜芳基(heteroaryl group) ”或“雜芳香族”互換使用，這些術語中的任一者包括任選地經(jīng)取代的環(huán)。術語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選地經(jīng)取代。
[0050]如本文所用，術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基(heterocyclyl) ”、“雜環(huán)基(heterocyclicradical) ”和“雜環(huán)狀環(huán)”可互換使用并且是指穩(wěn)定的3到7元單環(huán)或指稠合7到10元或橋連6到10元雙環(huán)雜環(huán)部分，其為飽和或部分不飽和并且除碳原子外具有一個或一個以上(優(yōu)選I到4個)如上所定義的雜原子。當關于雜環(huán)的環(huán)原子使用時，術語“氮”包括經(jīng)取代的氮。舉例來說，在具有 I到3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)基環(huán)中，所述氮可為N(如在3，4- 二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯烷基中)或+NR (如在N-取代的吡咯烷基中)。可將雜環(huán)狀環(huán)于任何可產(chǎn)生穩(wěn)定結構的雜原子或碳原子處連接到其側基并且這些環(huán)原子中的任一者都可任選地經(jīng)取代。這些飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氮雜環(huán)己三烯基、氧雜氮雜環(huán)己三烯基、硫雜氮雜環(huán)己三烯基、嗎啉基和奎寧環(huán)基。
[0051]在一些實施例中，雜環(huán)狀環(huán)上的兩個鄰近取代基連同插入環(huán)原子一起形成具有O到3個選自由O、N和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選地經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或3到8元非芳香族環(huán)。因此，術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基(heterocyclyl) ”、“雜環(huán)基環(huán)”、“雜環(huán)基(heterocyclic group) ”、“雜環(huán)部分”和“雜環(huán)基(heterocyclic radical) ” 在本文中可互換使用，并且包括雜環(huán)基環(huán)稠合到一個或一個以上芳基、雜芳基或環(huán)脂肪族環(huán)的基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中所述烷基和所述雜環(huán)基部分獨立地任選地經(jīng)取代。
[0052]如本文所用，術語“部分不飽和”是指于環(huán)原子之間包括至少一個雙或三鍵的環(huán)部分。術語“部分不飽和”打算涵蓋具有多個不飽和位點的環(huán)，但不打算包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。
[0053]術語“鹵基脂肪族”、“鹵基烷基”、“鹵基烯基”和“鹵基烷氧基”是指視具體情況而定經(jīng)一個或一個以上鹵素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文所用，術語“鹵素”或“鹵基”意指F、Cl、Br或I。術語“氟脂肪族”是指鹵素為氟的鹵基脂肪族基。
[0054]術語“亞烷基”是指二價烷基?！皝喭榛湣睘榫蹃喖谆?，即-(CH2)n-,其中η為正整數(shù)，優(yōu)選為I到6，I到4，I到3，I到2或2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈為聚亞甲基，其中一個或一個以上亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換。適當取代基包括以下關于經(jīng)取代脂肪族基描述的取代基。亞烷基鏈也可在一個或一個以上位置經(jīng)脂肪族基或經(jīng)取代脂肪族基取代。
[0055] “氨基”意指具有兩個其它取代基的氮部分，其中例如氫或碳原子與氮連接。舉例來說，代表性氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((Cu。)烷基)、-N((C1^ici)烷基)2、-ΝΗ(芳基)、_ΝΗ(雜芳基)、_Ν(芳基)2、-Ν(雜芳基)2等等。任選地，兩個取代基連同氮一起也可形成環(huán)。除非另外指示，否則含有氨基部分的本發(fā)明化合物可包括其經(jīng)保護的衍生物。氨基部分的適當保護基包括乙?；?、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等等。
[0056]“羰基”意指基團-C (=0)-和/或-C (=0)R，其中R為氫或另一取代基。應注意，羰基可進一步經(jīng)多個取代基取代以形成包括酸、酸鹵化物、醛、酰胺、酯和酮的不同羰基。
[0057]“羧基”意指基團-C(=0)-0-和/或-C(=0)_0R，其中R為氫或另一取代基。應注意，含有羧基部分的本發(fā)明化合物可包括其經(jīng)保護的衍生物，即其中氧經(jīng)保護基取代。羧基部分的適當保護基包括苯甲基、叔丁基等等。
[0058]“氰基”意指基團-CN。
[0059]“硝基”意指基團-N02。
[0060]“羥基”意指基團-OH。
[0061]“亞氨基”意指基團-CR(=NR')和/或_C(=NR' )_，其中R和V各獨立地為氫或另一取代基。
[0062]“氧基”意指基團-O-或-0R，其中R為氫或另一取代基。因此，應注意氧基可經(jīng)多個取代基進一步取代以形成不同氧基，包括羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或擬氧基。
[0063]“亞磺酰基”意指基團-SO-和/或-S0-R，其中R為氫或另一取代基。應注意，亞磺?；山?jīng)多個取代基進一步取代以形成不同亞磺酰基，包括亞磺酸、亞磺酰胺、亞磺酰酯和亞砜。
[0064]“磺酰基”意指基團-SO2-和/或-SO2-R,其中R為氫或另一取代基。應注意，磺?；山?jīng)多個取代基進一步取代以形成不同磺?；?，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
[0065]“硫基”表示用硫置換氧，并且包括(但不限于)含-SR、-S-和=S的基團。
[0066]“硫烷基”意指如上所定義的烷基，其例外為其中形成烷基鏈的一個或一個以上碳原子經(jīng)硫原子(-S-或-S-R，其中R為氫或另一取代基)置換。舉例來說，硫(C1,)烷基是指包含I到10個碳和一個或一個以上硫原子的鏈。
[0067]“硫羰基”意指基團-C(=S)-和/或-C(=S)_R，其中R為氫或另一取代基。應注意，硫羰基可經(jīng)多個取代基進一步取代以形成不同硫羰基，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酯和硫代酮。
[0068]“可在體內(nèi)轉化為氫的取代基”意指可通過酶學或化學方式(包括(但不限于)水解和氫解)轉化為氫原子的任何基團。實例包括可水解基團，例如?；?、具有氧羰基的基團、氣基酸殘基、妝殘基、鄰硝基苯基次橫酸基、二甲基娃烷基、四氫!吡喃基、二苯基氧勝基等等。?；膶嵗柞；?、乙?；?、三氟乙?；鹊取＞哂醒豸驶幕鶊F的實例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲氧羰基、乙烯基氧羰基、β_(對甲苯磺?；?乙氧羰基等等。適當氨基酸殘基的實例包括氨基酸殘基本身和經(jīng)保護基保護的氨基酸殘基。適當氨基酸殘基包括(但不限于)Gly (甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH (NH2) CO-)、Arg (精氨酸)、Asn (天冬酰胺)、Asp (天冬氨酸)、Cys (半胱氨酸)、Glu (谷氨酸)、His (組氨酸)、Ile (異亮氨酸)、Leu (亮氨酸；(CH3)2CHCH2CH(NH2) CO-)、Lys (賴氨酸)、Met (甲硫氨酸)、Phe (苯丙氨酸)、Pro (脯氨酸)、Ser (絲氨酸)、Thr (蘇氨酸)、Trp (色氨酸)、Tyr (酪氨酸)、Val (纈氨酸)、Nva (正纈氨酸)、Hse (高絲氨酸)、4-??？(4-羥脯氨酸)、5-取1(5-羥基賴氨酸)、0111(鳥氨酸)和β-Ala殘基。適當保護基的實例包括通常用于肽合成的保護基，包括?；?例如甲?；鸵阴；?、芳基甲氧羰基(例如苯甲氧羰基和對硝基苯甲氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]等等。適當肽殘基包括包含2到5個，并且任選地2到3個前述氨基酸殘基的肽殘基。這些肽殘基的實例包括(但不限于)例如 Ala-Ala[CH3CH(NH2) CO-NHCH(CH3) CO-]、Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe,Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、 Ala-Met、Met-Met、Leu_Met 和 Ala-Leu 的妝殘基。這些氨基酸或妝的殘基可以D形、L形或其混合物的立體化學配置呈現(xiàn)。此外，氨基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子的適當氨基酸殘基的實例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、LyS、Thr和Tyr的殘基。具有不對稱碳原子的肽殘基包括具有一個或一個以上具有不對稱碳原子的組成氨基酸殘基的肽殘基。適當氨基酸保護基的實例包括通常用于肽合成中的氨基酸保護基，包括?；?例如甲?；鸵阴；?、芳基甲氧羰基(例如苯甲氧羰基和對硝基苯甲氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]等等。“可在體內(nèi)轉化為氫”的取代基的其它實例包括可還原消除的可氫解基團。適當可還原消除的可氫解基團的實例包括(但不限于)芳基磺?；?例如鄰甲苯磺?；?；經(jīng)苯基或苯甲氧基取代的甲基(例如苯甲基、三苯甲基和苯甲氧基甲基)；芳基甲氧羰基(例如苯甲氧羰基和鄰甲氧基-苯甲氧羰基)；以及鹵基乙氧羰基(例如β，β，β-三氯乙氧羰基和β-碘乙氧羰基)。
[0069]具有以虛線鍵表示的式的化合物打算包括任選地具有O個、一個或一個以上雙鍵
的式,如下文所例示并且展示:
【權利要求】
1.一種治療患增生性病癥的患者的方法，其包含向所述患者投與MEK抑制劑與奧諾拉(AuiOra)A激酶選擇性抑制劑的組合，其中當組合使用時每一抑制劑的量均是治療上有效的。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述增生性病癥為癌癥。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述癌癥選自由以下各項組成的群組:胃癌、頭頸鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、黑素瘤和結腸直腸癌。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述MEK抑制劑由式(IA)表示:
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中R1包含:
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述MEK抑制劑由式(II)表示:
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述MEK抑制劑為3-[(2R )_2，3_ 二羥基丙基]_6_氟_5_[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-8-甲基批卩定并[2, 3_d]嘧唳-4，7 (3H, 8H) - 二酮(TAK-733)或其藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述奧諾拉A激酶選擇性抑制劑由式(III)表示:
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述奧諾拉A激酶選擇性抑制劑由式(IV)表示:
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述奧諾拉A激酶選擇性抑制劑為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜環(huán)庚三烯_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸(阿利色替(alisertib) (MLN8237))或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述藥學上可接受的鹽為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜環(huán)庚三烯_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉。
【文檔編號】A01N43/00GK103957709SQ201280036936
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年6月4日 優(yōu)先權日:2011年6月3日
【發(fā)明者】阿里吉特·查克拉瓦蒂, 帕特里克·文森特 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司, 武田藥品工業(yè)有限公司