專利名稱：用于治療糖尿病的犬尿氨酸3－羥基化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的化合物，尤其涉及它們作為用于預(yù)防和治療糖尿病和其相關(guān)病癥的藥用產(chǎn)品的用途。
糖尿病代表了一類非常復(fù)雜的疾病，所有這類疾病具有共同的一些特征血糖升高以及發(fā)生心血管并發(fā)癥的長期危險性的增加。
1985年，按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病分為兩種主要類型胰島素依賴型糖尿病(IDD)，其涉及免疫現(xiàn)象的臨床表現(xiàn)，和非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，早先分別被世界衛(wèi)生組織(1985年)稱為1型和2型糖尿病。如果其癥狀(口渴、多尿、昏迷等)伴隨有高血糖癥和酮體癥，則所述糖尿病被稱為胰島素依賴型，必須從疾病的早期開始給藥胰島素。在其它多數(shù)情況下，即使當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)的高血糖時也需要給藥胰島素，糖尿病被認(rèn)為是非胰島素依賴型的，通常采用口服抗糖尿病藥治療。非胰島素依賴型糖尿病目前影響著世界上1億1千萬人的健康。該數(shù)字未顯示出降低的跡象，因為據(jù)預(yù)計，到2010年，會有2億1千六百萬的人受此疾病的影響。
維持糖的平衡需要參與能量代謝的各器官間嚴(yán)格的協(xié)調(diào)。具體而言，肝和胰臟是主要的參與者。特別是，已清楚表明，肝臟過量生產(chǎn)葡萄糖是導(dǎo)致糖尿病患者空腹高血糖的原因(Consoli等，Diabetes，Vol.38(1989)，550-557)。類似地，響應(yīng)葡萄糖的胰島素分泌的減少會造成餐后高血糖癥(Polonsky等，N.Engl.J.Med.，318(1988)，1231-39)。雖然目前有許多口服抗糖尿病藥物，但還沒有一種可以實現(xiàn)使血糖控制參數(shù)正?；?。與高血糖相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥不可避免地會發(fā)生。這些藥物的主要缺點是，它們每次僅能克服一種缺陷，或者是胰島素耐藥(噻唑烷二酮類或雙胍類)，或者是胰島素分泌(磺脲類、格列萘類等)。此外，某些藥物還有不可忽略的不利作用。具體地說，磺脲主要存在低血糖的危險，這就要求針對不同的患者對這些藥物的劑量進行仔細(xì)地確定并嚴(yán)格遵守該劑量。在沒有伴隨的低血糖危險的情況下同時克服上述兩種缺陷構(gòu)成了對治療II型糖尿病和其并發(fā)癥的根本性突破。對相關(guān)的心血管疾病(其代表了主要的并發(fā)癥之一)危險性的預(yù)防對于糖尿病患者來說也具有重要意義。
在本發(fā)明中，本發(fā)明的發(fā)明人將注意力集中于代謝途徑，即色氨酸的代謝。色氨酸是一種已報道其涉及控制碳水化合物代謝的氨基酸(TsiolakisD.和V.Marks，Horm.Metabol.Res.，16(1964)，226-229)。其經(jīng)犬尿氨酸中間體的復(fù)雜代謝過程產(chǎn)生NAD+。某些中間體代謝物也被描述為可能涉及血糖的控制(Connick J.和Stone，Medical hypothesis，18(1985)，371-376)，特別是在控制肝臟生產(chǎn)葡萄糖的機理中(“色氨酸和其代謝物對哺乳動物組織中GNG的影響”，Pogson等，1975)和/或在胰島素分泌和合成中(Noto Y.和Okamoto，Acta Diabet Lat.，15(1978)，273-282；Rogers和Evangelista，Proc.Soc.Exp.，178(1985)，275-278)。該途徑中的活性代謝物為色氨酸自身、犬尿氨酸和犬尿烯酸。這些代謝物的濃度受三種酶的控制犬尿氨酸3-羥基化酶、犬尿氨酸酶和犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶還被懷疑與SHR大鼠(自發(fā)性高血壓大鼠；Kwok等，JBC，35779-35782，2002年9月)的高血壓病理生理學(xué)相關(guān)。盡管如此，這些代謝物對肝臟生產(chǎn)葡萄糖和響應(yīng)于葡萄糖的胰島素分泌的聯(lián)合作用在現(xiàn)有技術(shù)中并沒有說明。特別是，沒有證實在通過注射鏈脲霉素引起糖尿病的動物中，某些代謝物可恢復(fù)對葡萄糖的生理學(xué)響應(yīng)，恢復(fù)胰腺激素(胰島素和胰高血糖素)的分泌，從而使得可以校正胰島素分泌的缺陷而不會造成任何低血糖的危險。
現(xiàn)有技術(shù)中已充分描述了犬尿氨酸途徑的某些代謝物如喹啉酸和犬尿酸可分別用作神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)毒試劑和神經(jīng)保護試劑。這些作用與其調(diào)節(jié)谷氨酸受體和/或煙堿受體的能力有關(guān)(Schwarcz R.和Pellicciardi R.，JPET303(2002)，1-10；Stone和Darlington，Nature Reviews，1(2002)，609-620)?，F(xiàn)有技術(shù)中描述了在胰腺中存在谷氨酸受體及其在胰腺激素分泌中的作用(Weaver C.等，J.Biol.Chem.，271(1996)，12977-12984)，但其并未證實這些谷氨酸受體在該器官中受犬尿氨酸代謝物的控制。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的而進行的研究令人驚奇地表明，經(jīng)肝臟、胰腺和心臟抑制犬尿氨酸3-羥基化酶而在犬尿氨酸途徑中調(diào)節(jié)色氨酸代謝在預(yù)防和治療糖尿病、特別是非胰島素依賴型糖尿病和其并發(fā)癥中起到重要作用。
從而，本發(fā)明的目的之一是提供新的治療手段，該治療手段對于糖尿病和相關(guān)的病癥具有治療和/或預(yù)防活性，并且不會有低血糖的危險。
作為另一個目的，本發(fā)明提供了一種治療糖尿病的方法，該方法可以避免副作用，特別是低血糖，所述方法采用的治療手段對于此類疾病的作用機理在現(xiàn)有技術(shù)中沒有描述或暗示過。
具體而言，某些化合物是公知的(參見US 6 048 896和US 6 323 240)，這些化合物對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性，它們可用于治療神經(jīng)變性性疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、硬化癥和青光眼相關(guān)性視網(wǎng)膜病。據(jù)稱這些化合物具有鎮(zhèn)痛和抗炎性質(zhì)。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的而進行的研究令人驚奇地表明，抑制犬尿氨酸3-羥基化酶在預(yù)防和治療糖尿病性疾病，特別是非胰島素依賴型糖尿病和其并發(fā)癥中起著重要作用。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的化合物對于預(yù)防和治療糖尿病和其相關(guān)疾病具有活性。
因此，本發(fā)明的目的之一是對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病和其并發(fā)癥的藥物中的用途。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，以下所述的通式(I)或通式(II)的化合物具有對犬尿氨酸3-羥基化酶的抑制活性。在式(I)和(II)所述的化合物中，某些化合物已知具有治療糖尿病的活性，特別是相應(yīng)于WO-A-98/07681和EP-A-0 885 869所述的化合物。特別優(yōu)選對犬尿氨酸3-羥基化酶具有顯著活性的化合物。
術(shù)語“顯著活性”是指通過以下定義的體外試驗過程確定的對酶的任何抑制活性，從而使其可獲得對酶的有效治療作用。具體地講，優(yōu)選相對于對照物，酶活性低于或等于70％，有利地低于或等于50％，首選低于或等于30％。
因此，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在這些化合物中，可采用那些對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的化合物以通過具有出人意料的優(yōu)點的新途徑來獲得改善的治療方法或改善的藥物，或出于不同的目的，用于預(yù)防或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病和其并發(fā)癥。它們還可用于通過向需要抑制犬尿氨酸3-羥基化酶的患者給藥治療有效量的化合物來改善糖尿病、特別是非胰島素依賴型糖尿病的預(yù)防和治療。
特別是，發(fā)現(xiàn)Ih族的化合物是值得關(guān)注的犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑和抗糖尿病藥?？梢圆捎霉氖侄蝸泶_定對犬尿氨酸3-羥基化酶抑制活性的存在，特別是，以特別簡單的方式，即，將化合物進行將在下面定義的體外試驗。
更具體地講，對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的化合物屬于以下通式(I)或通式(II) 其中W表示選自下列的二價基團 和 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；
R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；或者與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子和硝基、氰基、羥基、三氟甲基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或芳基；基團R5和R6，或者基團R6和R7，還可與和其相連的碳原子一起形成被一個或多個基團取代或未取代的苯環(huán)，所述基團可以相同或不同，選自鹵原子、三氟甲基、氰基或硝基、烷基和烷氧基；R9表示氫或烷基；R10選自烷基、芳基和雜芳基；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；或者R14與R2和攜帶著它們的碳原子一起形成總共包含3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)，其中，1、2或3個碳原子可被選自氮、氧和硫的原子代替，所述的環(huán)可能包含一個或多個雙鍵形式的不飽和鍵且被一個或多個基團取代或未取代，這些基團可相同或不同，選自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14和R15也可與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R16和R17可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基和雜環(huán)基團；或者R16和R17與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；和R11選自氫和烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基以及胺官能團的任何保護基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
下述定義說明以上定義的各種基團的性質(zhì)。除非另有說明，這些定義適用于本發(fā)明中的所有術(shù)語中。
術(shù)語“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“烷基”是指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可被一個或多個選自下述的化學(xué)基團取代或未取代羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12Rl2′)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13’、-S(O)R13’和-S(O2)R13’，R13’具有與R13相同的定義，除氫之外。在包含1-14個碳原子的烷基上可能的取代基可與如前所述的那些相同。
術(shù)語“鏈烯基”是指包含一個或多個雙鍵的鏈烯基；所述的基團是直鏈或支鏈的且其包含2-6個碳原子，其被一個或多個選自下述的化學(xué)基團取代或未取代羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有與R13相同的定義，除氫之外。
術(shù)語“鏈炔基”是指包含一個或多個叁鍵的鏈炔基；所述的基團是直鏈或支鏈的且其包含2-6個碳原子，其被一個或多個選自下述的化學(xué)基團取代或未取代羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有與R13相同的定義，除氫之外。
術(shù)語“烷氧基”應(yīng)理解為“烷基”+“氧”，其中，術(shù)語“烷基”如前定義。烷氧基的取代基與對烷基定義的那些相同。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指橋聯(lián)或非橋聯(lián)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基，其包含3-13個碳原子，其可被一個或多個化學(xué)基團取代或未取代，所述基團可相同或不同，選自羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有與R13相同的定義，除氫之外。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指包含至少一個雙鍵的如前定義的環(huán)烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基團”或“雜環(huán)基”是指包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中，1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵且其可被一個或多個化學(xué)基團取代或未取代，所述基團可以相同或不同，選自羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有與R13相同的定義，除氫之外。
術(shù)語“芳基”是指包含6-14個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，其可被一個或多個化學(xué)基團取代或未取代，所述基團可相同或不同，選自羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)Rl3′，R13′具有與R13相同的定義，除氫之外。
術(shù)語“雜芳基”是指包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜芳基可被一個或多個化學(xué)基團取代或未取代，所述基團可相同或不同，選自羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵原子、三氟甲基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13＇，R13′具有與R13相同的定義，除氫之外。
優(yōu)選的芳基為苯基或1-萘基、2-萘基或芴基。
在被芳基取代的烷基和烷氧基中，優(yōu)選芐基、芐氧基、苯乙基、苯基乙氧基、萘基甲基和萘基-甲氧基。
環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基和衍生自四氫萘和十氫萘的基團。
術(shù)語“雜芳基”和“雜環(huán)基”優(yōu)選是指吡啶基、呋喃基、噻吩基、1-喹啉基、2-喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、噻喃基、二氫化茚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
對于上述式(I)和(II)表示的化合物來說，術(shù)語“幾何異構(gòu)體”是指順/反或E/Z異構(gòu)體。更具體地，對于式(I)化合物來說，當(dāng)R14與R2形成鍵時，則在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵，這個雙鍵可具有E或Z構(gòu)型。這些幾何異構(gòu)體，可為純化或未純化的，可為單獨物質(zhì)或為混合物，形成式(I)化合物的構(gòu)成部分。
術(shù)語“旋光異構(gòu)體”包括由于在分子中存在一個或多個不對稱軸和/或中心而產(chǎn)生的所有形式的異構(gòu)體，包括單獨的或混合物形式的，其可導(dǎo)致偏振光光束的旋轉(zhuǎn)。術(shù)語“旋光異構(gòu)體”更具體地包括純化形式或混合物形式的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
特別是，對于式(I)化合物，當(dāng)取代基R2和R3，和/或取代基R16和R17不同時，帶有這些成對取代基的碳原子是不對稱的，從而產(chǎn)生對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。這些旋光異構(gòu)體，可為純化或未純化的，可為單獨物質(zhì)或為混合物，形成式(I)化合物的構(gòu)成部分。
在能夠與上述式(I)或式(II)化合物形成可藥用鹽的酸中，可提及的非限定性實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、烷基磺酸和樟腦酸。
在能夠與上述式(I)或式(II)化合物形成可藥用鹽的堿中，可提及的非限定性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸和賴氨酸。
上述式(I)和(II)化合物也包含這些化合物的前藥。
術(shù)語“前藥”是指這樣的化合物，當(dāng)將其給藥于患者時，通過生物體經(jīng)化學(xué)和/或生物轉(zhuǎn)化成式(I)或(II)的化合物。
上述式(I)化合物的前藥的實例為那些其中R4表示基團-OP的化合物，其中，P為離去基團，例如糖殘基，如蔗糖，其可生成其中R4表示-OH的化合物。這種前藥也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如上定義的大量的式(I)和(II)化合物是公知的，特別是記載于以下專利公開和專利申請中US 6 048 896，US 6323 240，EP 0 885 869和US 5877 193。這些公開文獻提供了這些各種化合物的制備方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可應(yīng)用或參照這些方法來合成所有的式(I)和(II)的化合物。
按照本發(fā)明的一種變化形式，優(yōu)選的式(I)化合物為那些具有分別或組合選取的下述特征的化合物W表示選自下述的二價基團 和
R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和芳基；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和芳基；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基和芳基烷基；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；或者R14與R2和攜帶著它們的碳原子一起形成總共包含3、4、5或6個碳原子的環(huán)，其中，1、2或3個碳原子可被選自氮和氧的原子代替，所述的環(huán)可能包含一個或多個雙鍵形式的不飽和鍵且被一個或多個基團取代或未取代，這些基團可相同或不同，選自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷硫基和芳基；R16選自氫和烷基或芳基；R17表示氫原子；和R11自氫和胺官能團的任何保護基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；
這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的另一種變化方式，本發(fā)明涉及對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的式(Ia)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。這些式(Ia)化合物具有如前定義的通式結(jié)構(gòu)(I)，其中W表示選自下列的二價基團 和 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17，或者與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；
R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；或者R14與R2和攜帶著它們的碳原子一起形成總共包含3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)，其中，1、2或3個碳原子可被選自氮、氧和硫的原子代替，所述的環(huán)可能包含一個或多個雙鍵形式的不飽和鍵且被一個或多個基團取代或未取代，這些基團可相同或不同，選自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14和R15也可與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R16和R17可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基和雜環(huán)基團；或者R16和R17與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；和R11選自氫和烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基以及胺官能團的任何保護基；條件是，當(dāng)R3、R2和R14均表示氫時，則R15不為選擇性被芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團取代的烷基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
在上述定義的化合物(Ia)中，還優(yōu)選的化合物為屬于式(I)的族(Ib)的那些化合物，其中
W表示選自下列的二價基團 和 R1表示苯基，其被1、2或3個選自下述的基團取代或未取代氰基、硝基、苯基、芐基、烷基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基、烷氧基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′和鹵原子；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；R4選自羥基、取代或未取代的烷氧基、特別是芐氧基、包含2-4個碳原子的鏈烯氧基、包含2-4個碳原子的鏈炔氧基、苯氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基和苯基；R13選自氫、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基和苯基；R13′選自取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基、苯基和-N(R12R12′)；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；
R16選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；和R17表示氫原子；條件是，當(dāng)R3、R2和R14均表示氫時，則R15不為選擇性被芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團取代的烷基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
在大多數(shù)情形下，如上定義的化合物(Ib)顯示出特別有利的對犬尿氨酸3-羥基化酶的抑制活性。因此，這些化合物是最優(yōu)選的，并可簡單地用于任一種本發(fā)明的上述用途。
按照本發(fā)明的另一種變化方式，本發(fā)明涉及作為犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑的族(Ic)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。這些式(Ic)化合物具有如前定義的通式結(jié)構(gòu)(I)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫；R15表示氫；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的另一種變化方式，本發(fā)明涉及作為犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑的族(Id)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。這些式(Id)化合物具有如前定義的通式結(jié)構(gòu)(I)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫；和R15選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基和雜環(huán)基氧基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的另一種變化方式，本發(fā)明涉及作為犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑的族(Ie)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。這些式(Ie)化合物具有如前定義的通式結(jié)構(gòu)(I)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2和R14一起形成鍵，從而在分別帶有R2和R14的碳原子之間形成雙鍵；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；和R15表示氫；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的另一種變化方式，本發(fā)明涉及作為犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑的族(If)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。這些式(If)化合物具有如前定義的通式結(jié)構(gòu)(I)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2和R14一起形成鍵，從而在分別帶有R2和R14的碳原子之間形成雙鍵；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；和R15選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基和雜環(huán)基氧基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
在通式(I)的化合物中，按照本發(fā)明的另一種變化方式，化合物選自由下述化合物組成的族(Ig)4-(4′-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲硫基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；
2-亞甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氟-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2，3-二甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′-氯苯基-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；和2-羥基-4-(3′-氯-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的另一種變化方式，具有上述通式結(jié)構(gòu)(I)的化合物為族(Ih)的化合物，其中
W表示二價基團 R1、R2、R3、R4、R12、R12′、R13和R14如前定義；和R15選自巰基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基或雜環(huán)基硫基；條件是，當(dāng)R2、R3和R14均表示氫時，則R15不能為巰基或烷硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
族(Ih)的化合物是新的，因此構(gòu)成了本發(fā)明的另一個主題。此外，族(Ih)的化合物具有特別顯著的降血糖性質(zhì)，從而，可用于治療和/或預(yù)防糖尿病和其并發(fā)癥。
因此，族(Ih)的化合物可用于制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病和其并發(fā)癥的藥物。
此外，族(Ih)的化合物顯示出對犬尿氨酸3-羥基化酶的抑制活性，這種活性可能與觀察到的抗糖尿病活性有關(guān)。
族(Ih)化合物的優(yōu)選亞族由屬于通式(I)的族(Ii)化合物組成，其中W表示二價基團 R1表示芳基；R2表示氫，或與R14形成鍵；R3表示氫；
R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫，或與R2形成鍵；和R15表示芳硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
在族(Ii)的化合物中，還優(yōu)選相應(yīng)于通式(I)的族(Ij)的化合物，其中W表示二價基團 R1表示苯基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基和烷氧基；R14表示氫；和R15表示苯硫基；
及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
作為說明，族(Ih)化合物的實例為化合物Ih-12-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-22-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-32-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-42-(4′-氯苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-52-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-62-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-72-環(huán)己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-82-芐硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-92-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-102-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-112-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；
化合物Ih-122-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-132-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-142-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-152-環(huán)己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-162-芐硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-172-苯硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-182-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-192-(4′-氯苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-202-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-212-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-222-(2′-萘硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-232-環(huán)己硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-242-芐硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-252-苯硫基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；
化合物Ih-262-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-272-(4′-氯苯基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-282-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-292-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-302-(2′-萘硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；和2-羧基甲硫基-4-苯基-4-氧代丁酸(f)；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的一個具體的方面，在上述式(I)的不同的變化方式中，優(yōu)選以下的化合物，其中，當(dāng)R2＝R3＝H時，W不為-CH(CH2-X)-，其中，X＝烷基、芳基、環(huán)烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基或吡咯烷基，它們可以被取代或未被取代。
按照本發(fā)明的另一個具體的方面，式(I)的化合物不同于以下化合物外消旋2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸和其R和S異構(gòu)體；外消旋2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸和其R和S異構(gòu)體；2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸；2-[(4-氯苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸；
2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸；4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
按照本發(fā)明的一個特別有利的方面，在如上式(I)的變化方式中，優(yōu)選R1表示芳基或雜芳基的化合物。
在如上定義的式(II)化合物中，優(yōu)選相應(yīng)于通式(II)的族(IIa)的化合物，其中R5、R6、R7和R8如前定義；R9表示氫；和R10選自苯基，其在3和/或4位上被烷基或烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基取代或未取代，和萘基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
式(II)的另一族(IIb)化合物由通式(II)的化合物表示，其中R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子、硝基和三氟甲基；基團R6和R7也可以與和其相連的碳原子一起形成苯環(huán)，其可被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和三氟甲基、硝基或烷氧基的基團取代或未取代；和R9和R10如前定義；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選變化方式，式(II)的化合物選自4-甲氧基-N-(4-萘-2-基噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；2-萘磺酸[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；和3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
在如上所述的式(I)和(II)的變化方式中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選那些如上所述對犬尿氨酸3-羥基化酶具有顯著抑制活性的化合物。
上述定義的式(I)和(II)化合物可用于制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物或藥物組合物。
因此，本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的藥理學(xué)上有效量的至少一種式(I)或式(II)的化合物，單獨或與一種或多種填料、賦形劑、著色劑或甜味劑組合，即任一種常規(guī)用于生產(chǎn)藥物組合物的適宜的、可藥用的、無毒惰性賦形劑組合。
所制得的藥物組合物可為各種形式，最優(yōu)選的形式為凝膠膠囊、栓劑、可注射或飲用的溶液、貼劑、素片、糖包衣片、膜包衣片或舌下片劑、小藥囊、小包藥(packets)、錠劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠、氣溶膠等。
給藥劑量可根據(jù)所需治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重進行選擇。通常，單元劑量范圍為5mg-2000mg/天，單劑或多劑給藥，有利地為10mg-1000mg，例如50mg-800mg。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑具有控制胰高血糖素和胰島素分泌的雙重活性。具體而言，在缺乏葡萄糖時，會刺激胰高血糖素的分泌但不會刺激胰島素的分泌。而在葡萄糖存在時，胰島素的分泌會加強，而胰高血糖素的分泌通常會正常抑制。
這種雙重活性會使得目前用于治療糖尿病的方法得到顯著的改善。具體而言，即使當(dāng)給藥超過處方劑量和/或次數(shù)或者沒有得到很好的控制時，低血糖癥的危險也會大大降低，甚至根本不存在。
因此，本發(fā)明也涉及治療糖尿病的方法，該方法可以減少或消除低血糖的危險，所述方法包括施用藥學(xué)上有效劑量的一種或多種可以抑制犬尿氨酸3-羥基化酶的如上定義的式(I)或式(II)的化合物。
在對犬尿氨酸3-羥基化酶具有抑制活性的式(I)的化合物中，可提及的非限定性實例包括4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羥基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；
(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-亞甲基-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(E)-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯；和(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療糖尿病和/或其并發(fā)癥的方法，包括向需要的患者給藥一定劑量的一種或多種可以抑制犬尿氨酸3-羥基化酶的如上定義的式(I)或式(II)化合物，從而對患者中的犬尿氨酸3-羥基化酶產(chǎn)生顯著的抑制作用。
具體而言，上述方法可預(yù)防糖尿病，特別是對于那些具有糖尿病病理學(xué)特征，但其病理學(xué)目前還不清楚的患者。例如在下述文獻中定義了診斷這種病理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)Diabetes Care，vol.25，suppl.1，2002年1月。
在可提及的并發(fā)癥中，具體提及的是動脈高血壓、糖尿病相關(guān)的炎性過程、糖尿病性腎病、大血管病和微血管病、糖尿病性外周神經(jīng)病和源于糖尿病的視網(wǎng)膜病。
如前所述，根據(jù)在該治療領(lǐng)域中迄今未知的作用方式，已發(fā)現(xiàn)如上定義的式(I)和(II)化合物可用于預(yù)防和/或治療糖尿病和其并發(fā)癥。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)用于通過抑制犬尿氨酸3-羥基化酶而治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和其并發(fā)癥的藥物的方法，其中，使至少一種式(I)或(II)的化合物進行犬尿氨酸3-羥基化酶的體外抑制試驗，然后，將對所述試驗呈陽性反應(yīng)的分子加工成藥物組合物形式，選擇性地加入可藥用載體或賦形劑。
最后，本發(fā)明還涉及一種篩選具有通過抑制犬尿氨酸3-羥基化酶而預(yù)防或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病或其并發(fā)癥的活性的候選化合物的方法，所述的候選化合物不屬于式(I)或(II)的化合物，在該方法中，使候選化合物進行犬尿氨酸3-羥基化酶的體外抑制試驗，選擇那些對該試驗呈陽性反應(yīng)的候選化合物。
在這些候選化合物中，優(yōu)選那些已知具有抗糖尿病活性的化合物。
以下實施例用于說明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明、某些本發(fā)明的主題、特別是上述某些化合物的制備方法和在抗糖尿病試驗以及犬尿氨酸3-羥基化酶抑制試驗中的活性的限制。
制備實施例2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸(化合物Ih-1)的制備將7.04g(0.04mol)商購3-苯甲?；┧崛芙庥?0mL二氯甲烷中。然后加入2-萘硫醇(0.04mol；1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在20℃下放置20小時，然后真空濃縮。然后將粗分離的固體產(chǎn)物用異丙基醚研制，抽濾，用異丙基醚重結(jié)晶。
分離的重量5.55g；收率＝41％；熔點＝146-149℃(毛細(xì)管熔點)。
質(zhì)子NMR(200MHz，溶劑氘代DMSO)3.74ppm，多重峰，2H；4.43ppm，寬單峰，1H；7.9ppm，多重峰，12H芳族；12.9ppm，COOH)。
紅外光譜(cm-1)1702.8；1680.7；1595.0；1435.2；1326.6；1217.6。
TLC分析二氧化硅，洗脫劑甲基環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸(50/45/5)Rf0.53。
按照類似的方法制備如上定義的族(Ih)化合物。
2-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸甲酯(化合物Ih-13)的制備在氬氣氛下，在圓底燒瓶中，將0.408g商購的苯甲?；┧嵋阴?0.002mol)溶解于6ml二氯甲烷中。加入0.280g(1當(dāng)量)4-甲氧苯硫酚。將反應(yīng)混合物在20℃下放置72小時，然后真空濃縮。
然后，將分離的粗油用二氧化硅柱純化(洗脫劑90/10環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
分離的重量0.390g；收率＝56.6％；油。
質(zhì)子NMR(200MHz，溶劑氘代氯仿)1.06ppm，三重峰，3H；3.41ppm，多得峰，2H；3.66ppm，單峰，3H；4.01ppm，多重峰，3H；6.72ppm，雙峰，2H芳族；7.32ppm，多重峰，5H芳族；7.78ppm，雙重峰，2H芳族。
紅外光譜(cm-1)1730.6；1685.1；1493.9；1448.8；1287.6；1248.21；1213.6。
按照類似的方法制備如上定義的族Ih的乙酯化合物。
族Ih的化合物匯集于下表I1-4中。通過HPLC/MS測量純度。
*重結(jié)晶溶劑表I-1
表I-2
表I-3
*重結(jié)晶溶劑表I-4
在大鼠肝臟中研究對犬尿氨酸3-羥基化酶的抑制活性實驗過程將大鼠肝臟在緩沖液中勻化(1∶8重量/體積)，所述緩沖液包含0.25M蔗糖；50mM pH7.4 Tris；1mM EDTA和1mM DTT。
將勻漿在12000rpm下離心10分鐘。將沉積物再懸浮于上述緩沖液中(1∶2重量/體積)。
犬尿氨酸3-羥基化酶的抑制活性按照如下方式確定將10μL勻漿用NADPH(2mM)、犬尿氨酸(100μM)和各種濃度的測試化合物在最終體積為100μL下培養(yǎng)，在37℃下培養(yǎng)5分鐘。
化合物的試驗濃度為1μM-300μM。3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺為來自Hoffmann-LaRoche的化合物(Basle，參見J.Med.Chem.，40(1997)，4738)。按照下述文獻所述的方法測試3OH-犬尿氨酸Carpendo等(Neuroscience，61(1994)，237-244)。
結(jié)果將每個實驗重復(fù)一次，計算IC50值(μmol/L)，以兩次實驗的平均值的形式給出結(jié)果。
例如，(R-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(化合物i)的IC50值為1±0.2μmol/L，而3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺(化合物k)的IC50值為10±2.1μmol/L。
以下表II給出了涉及族Ih的代表性實例的結(jié)果，其中，給出了相對于對照(100％)的剩余犬尿氨酸3-羥基化酶活性的百分?jǐn)?shù)測量值。


N0STZ大鼠的抗糖尿病活性研究式(I)和(II)化合物的口服抗糖尿病活性用鏈脲霉素誘導(dǎo)的大鼠非胰島素依賴型糖尿病實驗?zāi)Ｐ痛_定。
通過新生期(出生當(dāng)天)注射鏈脲霉素獲得非胰島素依賴型糖尿病的大鼠模型。
所采用的糖尿病大鼠為八周齡。將大鼠從出生當(dāng)天至實驗日期間關(guān)在鼠房中，房間的溫度調(diào)節(jié)至21-22℃并進行固定的光照(從早7點至晚7點)和黑暗(從晚7點至早7點)循環(huán)。它們的食物由維持膳食組成，水和食物隨意獲取，但在試驗前禁食兩小時，在此期間除去食物(吸收后狀態(tài))。
用試驗產(chǎn)品對大鼠口服給藥1天(D1)或4天(D4)。在最后一次給藥產(chǎn)品2小時并用戊巴比妥鈉(Nembutal)使大鼠麻醉30分鐘后，從尾部末端取300μL血樣。
按照如上所述的實驗過程，評價式(I)化合物中的族(Ih)的化合物，特別是亞族(Ii)的化合物，尤其是先前定義的化合物Ih-1(2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸)和亞族(Ij)的化合物Ih-3(2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸)。
以下所示的結(jié)果以在D1和D4(治療的天數(shù))時相對于D0(治療前)血糖變化的百分?jǐn)?shù)表示。
這些結(jié)果表明了化合物、特別是式(Ih)化合物在降低糖尿病小鼠血糖中的功效。
這種抗糖尿病活性與該族分子對犬尿氨酸3-羥基化酶的抑制效果有關(guān)。
研究對肝臟生產(chǎn)葡萄糖的影響材料和方法按照下述文獻所述的方法，從禁食24小時的Wistar大鼠肝臟分離出肝細(xì)胞Methods Cell Biol.，13(1975)，29-83。
采用以下兩種方法1)將肝細(xì)胞在DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)16-18小時，所述培養(yǎng)基中存在AMP環(huán)化酶/地塞米松，它們的濃度分別為5×10-5M和5×10-7M，并以實驗劑量對產(chǎn)物進行預(yù)培養(yǎng)。在用pH7.4 PBS緩沖液洗滌后，將細(xì)胞在37℃下在Krebs/AMPc/DEX緩沖液中在上述濃度下培養(yǎng)3小時。將0.1μM胰島素用作參考物質(zhì)。進行兩次相同的實驗(表III-1)。
2)將肝細(xì)胞在RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)16-18小時，所述培養(yǎng)基不含葡萄糖，但補充有1％谷酰胺、100U/mL青霉素、100mg/mL鏈霉素和7×10-5M氫化可的松半琥珀酸鹽。
在用pH7.4 PBS緩沖液洗滌后，將細(xì)胞在37℃下在Krebs緩沖液中培養(yǎng)2小時，所述緩沖液不含葡萄糖和胰島素，但包含乳酸鹽/丙酮酸鹽(10/1mM)，并且存在或不存在測試化合物。將10μM MICA(5-甲氧基吲哚-2-甲酸)用作參考物質(zhì)。進行兩次相同的實驗(表III-2)。
采用葡萄糖氧化酶(IL testTMGlucose，Monarch 181633-80)，經(jīng)比色法對葡萄糖進行定量分析。使用Lowry法，對剩余的培養(yǎng)基進行蛋白質(zhì)試驗(BIO-RAD Dc protein assay，BIO-RAD 5000116)。
結(jié)果以每1ng蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的葡萄糖的nmol數(shù)表示。所采用的統(tǒng)計學(xué)試驗為t檢驗。
結(jié)果結(jié)果表明，色氨酸和犬尿氨酸均是體外肝臟葡萄糖生產(chǎn)的有力的抑制劑。例如，發(fā)現(xiàn)化合物Ih-1(表III 1-3)和(R)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(化合物i)和(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸(化合物j)(表IV)，兩種犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑，均是體外肝臟葡萄糖生產(chǎn)的有力抑制劑，結(jié)果如下所示
用原代肝細(xì)胞測試的產(chǎn)物由AMPc/DEX刺激的肝臟葡萄糖生產(chǎn)
表III-1用原代肝細(xì)胞測試的產(chǎn)物肝臟葡萄糖生產(chǎn)基礎(chǔ)Lact/Pyr 2小時
表III-2
表IV
在N0STZ糖尿病大鼠中對分泌胰腺激素胰島素和胰高血糖素的影響的研究材料和方法通過在出生第0天注射鏈脲霉素使動物患上糖尿病(Portha等，糖尿病，23889-895；(1974))，用戊巴比妥麻醉后(戊巴比妥45mg/kg；腹膜內(nèi))，從其身上取出胰腺。
按照Sussman等(糖尿病，15(1966)，466-472)所述方法的改進方法(Assan等，Nature，239(1972)，125-126)對胰腺進行分離和灌注。
在Krebs緩沖液中，在不存在葡萄糖的條件下，對化合物或參考物質(zhì)的作用測試35分鐘(由t＝20分鐘至t＝55分鐘)，然后在存在16.5mM葡萄糖的條件下測試30分鐘(t＝55分鐘至t＝85分鐘)。
通過競爭性放射免疫測定法測量分泌進入培養(yǎng)基中的激素胰島素和胰高血糖素的濃度，分別采用試劑盒胰島素-CT Cis Bio-International，Schering和胰高血糖素-10904-生物化學(xué)免疫系統(tǒng)。
結(jié)果以幾次實驗的平均值±SEM(平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)表示。所采用的統(tǒng)計學(xué)試驗為Schiffe試驗。
結(jié)果色氨酸和其代謝物對來自N0 STZ糖尿病大鼠的灌注的離體胰腺分泌胰島素和胰高血糖素的影響

圖1表明，色氨酸以葡萄糖依賴性的方式刺激糖尿病大鼠胰腺中胰島素的分泌。類似地，圖2表明，色氨酸以葡萄糖依賴性的方式刺激糖尿病大鼠胰腺中胰高血糖素的分泌。
與色氨酸一樣，犬尿烯酸以葡萄糖依賴性的方式刺激糖尿病大鼠胰腺中胰島素(圖3)和胰高血糖素(圖4)的分泌。
圖5和圖6分別顯示在糖尿病大鼠胰腺中用犬尿氨酸(10-4M和10-5M)刺激的胰島素和胰高血糖素的葡萄糖依賴性的分泌曲線。該刺激作用與用色氨酸和犬尿烯酸獲得的結(jié)果相似。
犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑對來自N0 STZ糖尿病大鼠的灌注的離體胰腺分泌胰島素和胰高血糖素的影響犬尿氨酸3-羥基化酶抑制劑顯示出與色氨酸、犬尿氨酸和犬尿烯酸相同的胰島素和胰高血糖素分泌曲線。該觀察結(jié)果見圖7和8(分別用化合物i刺激胰島素和胰高血糖素)以及圖9和10(分別用化合物k刺激胰島素和胰高血糖素)。
對分離的大鼠小島活性的影響化合物在體外對靜態(tài)培養(yǎng)的離體胰島隨葡萄糖濃度而變化的胰島素分泌的影響將外分泌胰腺組織用膠原酶消化然后進行Ficoll梯度純化得到胰島，將其在兩種濃度的葡萄糖(2.8mM或8mM)存在下，在存在或不存在化合物的條件下培養(yǎng)90分鐘。在培養(yǎng)基中通過RIA測定胰島素分泌。
通過計算刺激因子*估計各種化合物刺激胰島素分泌的潛力。
對于給定劑量的胰島素，如果該因子大于或等于130％，則化合物會刺激胰島素的分泌。
*NB刺激因子＝(G+產(chǎn)物)*100/G其中G＝僅存在葡萄糖時胰島素的分泌(pmol/分鐘.小島)G+產(chǎn)物＝存在相同濃度的葡萄糖和測試化合物時胰島素的分泌(pmol/分鐘.小島)。
圖11顯示了化合物Ih-18和(i)在10-5M下在葡萄糖濃度為2.8mM和8mM時胰島素的分泌。
權(quán)利要求
1.至少一種可以抑制犬尿氨酸3-羥基化酶的化合物在制備用于通過抑制犬尿氨酸3-羥基化酶而預(yù)防和/或治療糖尿病和其并發(fā)癥的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的藥物是用于預(yù)防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病和其并發(fā)癥的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中的化合物相應(yīng)于通式(I)或通式(II)的化合物 其中W表示選自下述的二價基團 和 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；或者與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子和硝基、氰基、羥基、三氟甲基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或芳基；基團R5和R6，或者基團R6和R7，還可與和其相連的碳原子一起形成被一個或多個基團取代或未取代的苯環(huán)，所述基團可以相同或不同，選自鹵原子、三氟甲基、氰基或硝基、烷基和烷氧基；R9表示氫或烷基；R10選自烷基、芳基和雜芳基；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；或者R14與R2和攜帶著它們的碳原子一起形成總共包含3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)，其中，1、2或3個碳原子可被選自氮、氧和硫的原子代替，所述的環(huán)可能包含一個或多個雙鍵形式的不飽和鍵且被一個或多個基團取代或未取代，這些基團可相同或不同，選自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14和R15也可與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R16和R17可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基和雜環(huán)基團；或者R16和R17與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；和R11選自氫和烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基以及胺官能團的任何保護基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中，化合物屬于通式(I)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中，通式(I)的化合物具有分別或組合選取的下述特征W表示選自下列的二價基團 和 R1表示包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和芳基；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和芳基；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；R12和R12′可相同或不同，彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基和芳基烷基；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；或者R14與R2和攜帶著它們的碳原子一起形成總共包含3、4、5或6個碳原子的環(huán)，其中，1、2或3個碳原子可被選自氮和氧的原子代替，所述的環(huán)可能包含一個或多個雙鍵形式的不飽和鍵且被一個或多個基團取代或未取代，這些基團可相同或不同，選自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷硫基和芳基；R16選自氫和烷基或芳基；R17表示氫原子；和R11選自氫和胺官能團的任何保護基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的用途，其中，化合物屬于通式(I)的族(Ia)，其中W表示選自下列的二價基團 和 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；或者與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13，包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；或者R14與R2和攜帶著它們的碳原子一起形成總共包含3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)，其中，1、2或3個碳原子可被選自氮、氧和硫的原子代替，所述的環(huán)可能包含一個或多個雙鍵形式的不飽和鍵且被一個或多個基團取代或未取代，這些基團可相同或不同，選自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團；R14和R15也可與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；R16和R17可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基和雜環(huán)基團；或者R16和R17與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基團；和R11選自氫和烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基以及胺官能團的任何保護基；條件是，當(dāng)R3、R2和R14均表示氫時，則R15不為選擇性被芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團取代的烷基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中，化合物屬于通式(I)的族(Ib)，其中W表示選自下述基團的二價基團 和 R1表示苯基，其被1、2或3個選自下述的基團取代或未取代氰基、硝基、苯基、芐基、烷基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基、烷氧基、巰基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′和鹵原子；R2選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R3選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R2和R3一起也可形成基團＝CR16R17；R4選自羥基、取代或未取代的烷氧基、特別是芐氧基、包含2-4個碳原子的鏈烯氧基、包含2-4個碳原子的鏈炔氧基、苯氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基和苯基；R13選自氫、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基和苯基；R13′選自取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、包含2-4個碳原子的鏈炔基、苯基和-N(R12R12′)；R14選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R14還可與R2形成鍵，從而在分別帶有取代基R14和R2的碳原子間形成雙鍵；R15選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R16選自氫、鹵原子、羥基、巰基、取代或未取代的烷基、特別是芐基、包含2-4個碳原子的鏈烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；和R17表示氫原子；條件是，當(dāng)R3、R2和R14均表示氫時，則R15不為選擇性被芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團取代的烷基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Ic)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫；R15表示氫；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Id)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫；和R15選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基和雜環(huán)基氧基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Ie)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2和R14一起形成鍵，從而在分別帶有R2和R14的碳原子之間形成雙鍵；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；和R15表示氫；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(If)，其中W表示二價基團 R1表示選自下述的基團包含1-14個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；R2和R14一起形成鍵，從而在分別帶有R2和R14的碳原子之間形成雙鍵；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；和R15選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳氧基和雜環(huán)基氧基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Ig)，其中，化合物選自4-(4′-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲硫基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-亞甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氟-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2，3-二甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；和2-羥基-4-(3′-氯-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Ih)，其中W表示二價基團 R1、R2、R3、R4、R12、R12＇、R13和R14如前定義；和R15選自巰基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基或雜環(huán)基硫基；條件是，當(dāng)R2、R3和R14均表示氫時，則R15不能為巰基或烷硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Ii)，其中W表示二價基團 R1表示芳基；R2表示氫，或與R14形成鍵；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫，或與R2形成鍵；和R15表示芳硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中，化合物選自通式(I)的族(Ij)，其中W表示二價基團 R1表示苯基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基和烷氧基；R14表示氫；和R15表示苯硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中，化合物選自2-芐硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-羧基甲硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-環(huán)己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-環(huán)己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-芐硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-苯硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-環(huán)己硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-芐硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中，化合物選自4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羥基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羥基-3-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-亞甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-芐基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(E)-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-芐基-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯；和(E)-2-羥基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
18-根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的用途，其中，化合物屬于通式(II)。
19.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求18的用途，其中，化合物屬于通式(II)的族(IIa)，其中R5、R6、R7和R8如前定義；R9表示氫；和R10選自苯基，其在3和/或4位上被烷基或烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基取代或未取代，和萘基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求18的用途，其中，化合物屬于通式(II)的族(IIb)，其中R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫、鹵原子、硝基和三氟甲基；基團R6和R7也可以與和其相連的碳原子一起形成苯環(huán)，其可被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和三氟甲基、硝基或烷氧基的基團取代或未取代；和R9和R10如前定義；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、18、19和20中任一項的用途，其中，化合物選自4-甲氧基-N-(4-萘-2-基噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；2-萘磺酸[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；和3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
22.屬于通式(I)的族(Ih)的化合物，其中W表示二價基團 R1、R2、R3、R4、R12、R12＇、R13和R14如權(quán)利要求4定義；和R15選自巰基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、芳硫基、環(huán)烷基硫基、雜芳硫基或雜環(huán)基硫基；條件是，當(dāng)R2、R3和R14均表示氫時，則R15不能為巰基或烷硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其屬于通式(I)的族(Ii)，其中W表示二價基團 R1表示芳基；R2表示氫，或與R14形成鍵；R3表示氫；R4選自羥基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此獨立地選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、芳基或雜芳基；或者R12和R12′可與和其相連的氮原子一起形成包含總共5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，其中有1、2、3或4個原子彼此獨立地選自氮、氧和硫，所述的雜環(huán)基團還選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵和選擇性地被一個或多個化學(xué)基團取代，所述化學(xué)基團可相同或不同，選自羥基、鹵原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團和三氟甲基；R13選自氫和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基團；R14表示氫，或與R2形成鍵；和R15表示芳硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的化合物，屬于通式(I)的族(Ij)，其中W表示二價基團 R1表示苯基；R2表示氫；R3表示氫；R4選自羥基和烷氧基；R14表示氫；和R15表示苯硫基；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-23任一項的化合物，屬于族(Ih)，選自2-芐硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-羧基甲硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-環(huán)己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-環(huán)己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-芐硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-苯硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-環(huán)己硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-芐硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；及其可能的幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，其可能的互變異構(gòu)體；這些化合物的溶劑化物和水合物；其與可藥用酸或堿的可能的鹽，或者這些化合物的可藥用前藥。
26.藥物組合物，其包含作為活性成分的藥理學(xué)有效量的前述權(quán)利要求之一所定義的至少一種化合物，單獨或與一種或多種可藥用、適宜的、無毒的惰性賦形劑組合。
27.權(quán)利要求1-25任一項所定義的化合物在制備通過降低低血糖的危險而預(yù)防和/或治療糖尿病和其并發(fā)癥的藥物中的用途。
28.生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病和其并發(fā)癥的藥物的方法，其中，將權(quán)利要求1-25任一項定義的至少一種式(I)或(II)的化合物進行犬尿氨酸3-羥基化酶體外抑制試驗，然后，將對所述試驗呈陽性反應(yīng)的分子加工成藥物組合物形式，選擇性地加入可藥用填料或賦形劑。
29.一種篩選具有通過抑制犬尿氨酸3-羥基化酶而預(yù)防或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病或其并發(fā)癥的活性的候選化合物的方法，所述的候選化合物不屬于權(quán)利要求1-25之一所定義的式(I)或(II)化合物，在該方法中，使候選化合物進行犬尿氨酸3-羥基化酶的體外抑制試驗，選擇那些對該試驗呈陽性反應(yīng)的候選化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及對犬尿氨酸3－羥基化酶具有抑制活性的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。
文檔編號C07C321/26GK1735411SQ200380108454
公開日2006年2月15日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月7日
發(fā)明者V·奧捷, A·阿爾貝洛特德瓦克奎克, G·穆瓦內(nèi), D·馬雷, C·卡爾加, M·卡爾戈特 申請人:默克專利有限公司