專利名稱：苯并嗎啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)血小板凝集具有強(qiáng)抑制作用的苯并嗎啉衍生物，以及含有該衍生物作為活性組分的藥物。
背景技術(shù)：
當(dāng)血管遭到破壞并開始出血時(shí)，會(huì)出現(xiàn)凝結(jié)物覆蓋血管的傷口從而止血。止血是生命延續(xù)必須的一種功能，凝結(jié)是很重要的生物防御反應(yīng)。凝結(jié)首先通過血小板凝集而發(fā)生。但是，血管內(nèi)的凝結(jié)即血栓過多時(shí)，抑制了血液循環(huán)，從而引起心肌梗塞、腦梗塞以及其它很多血栓疾病的發(fā)作。血栓疾病和癌癥一樣，是當(dāng)今導(dǎo)致死亡的主要病因，迫切需要預(yù)防和治療。為預(yù)防和治療此類血栓疾病，需要使用能夠強(qiáng)烈抑制血栓形成(特別是血小板凝集)的藥物。
已經(jīng)開發(fā)了各種抑制血小板凝集的化合物。具體如，阿司匹林、噻吩并吡啶衍生物(噻氯吡啶和氯吡格雷)等是公知地。但是，阿司匹林對(duì)血小板凝集的抑制作用很弱而且不足。而且，人們對(duì)阿司匹林的副作用也有些顧慮，如胃炎、胃潰瘍等。
而且，對(duì)于噻吩并吡啶衍生物噻氯吡啶，其副作用如血栓形成的血小板紫癜和肝病也是公知的。因此，目前需要開發(fā)更安全更有效的新型血小板凝集抑制劑。
各種研究開發(fā)了能夠強(qiáng)烈抑制血小板凝集的化合物，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈具有酰胺結(jié)構(gòu)的苯并嗎啉衍生物具有強(qiáng)烈抑制血小板凝集的作用。
專利文獻(xiàn)1已經(jīng)公開了具有抑制血小板凝集作用的苯并嗎啉衍生物。但是其對(duì)血小板凝集的抑制作用很弱，而且該文獻(xiàn)沒有具體公開具有酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，而具有酰胺結(jié)構(gòu)的這種化合物正是本發(fā)明的特征化合物。
專利文獻(xiàn)1
國(guó)際公布小冊(cè)子No.00/07992
另外，專利文獻(xiàn)2公開了含苯并嗎啉環(huán)的氮雜雙環(huán)化合物。但專利文獻(xiàn)2從沒有公開本申請(qǐng)的苯并嗎啉衍生物。而且，專利文獻(xiàn)2的化合物能抑制VCAM-1和VLA4之間的結(jié)合，但根本沒有描述抗血小板作用。
專利文獻(xiàn)2
國(guó)際公布小冊(cè)子No.00/3910
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有抑制血小板凝集作用的新型化合物。即本發(fā)明包含以下發(fā)明。
下式I表示的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中
A是C2-4亞烷基，C2-4亞烯基，C2-4亞炔基，
R1是
(1)未取代的芳基或雜芳基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環(huán)烷基，d)C1-5鹵代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5鹵代烷氧基，j)氫硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5鹵代烷硫基，m)鹵素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)?；?，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺?；?，w)三氟甲磺酰基，x)甲苯磺?；?；或
(2)未取代的C1-5烷基，C3-8環(huán)烷基，C2-10烯基，C4-10環(huán)烯基或C2-10炔基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的C1-5烷基，C3-8環(huán)烷基，C2-10烯基，C4-10環(huán)烯基或C2-10炔基a)苯基，b)羥基，c)C1-5烷基，d)C3-8環(huán)烷基，e)C1-5鹵代烷基，和f)鹵素；
R2是未取代的芳基或雜芳基或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環(huán)烷基，d)C1-5鹵代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5鹵代烷氧基，j)氧硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5鹵代烷硫基，m)鹵素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)酰基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺?；?，w)三氟甲磺酰基，和x)甲苯磺?；?；
R3是氫，鹵素，C1-5烷基或C1-5烷氧基；R4是-X-C(H2)n-COOR5，以及X是-O-，-S-或-CH2-；R5是氫或C1-5烷基；和n是整數(shù)1，2或3。
(B)以通式(II)表示的根據(jù)以上(A)的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽；
其中A，R1，R2，R3和R4的定義如式(I)。
(C)根據(jù)以上(A)或(B)的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是亞乙基。
(D)以上(A)-(C)之一的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的芳基或雜芳基，或以一個(gè)或多個(gè)如(A)中定義的取代基取代的芳基或雜芳基。
(E)根據(jù)(D)的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或以一個(gè)或多個(gè)如(A)中定義的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
(F)根據(jù)(E)的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基，或吡啶基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基，呋喃基、噻吩基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)羥基，e)C1-5鹵代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5鹵代烷硫基，h)鹵素，i)氰基，j)C2-10二烷基氨基，k)?；?，l)C2-6烷氧基羰基，m)甲磺?；?，n)三氟甲磺?；?，和o)甲苯磺酰基。
(G)根據(jù)(F)的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基，噻吩基或吡啶基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基；
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)羥基，h)鹵素和i)氰基。
(H)以上(A)-(G)的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一個(gè)或多個(gè)如(A)定義的取代基取代的苯基或吡啶基。
(I)以上(H)的嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)羥基，e)C1-5鹵代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5鹵代烷硫基，h)鹵素，i)氰基，j)氨基，k)C2-10二烷基氨基，l)?；琺)C2-6烷氧基羰基，n)甲磺?；?，o)三氟甲磺酰基和p)甲苯磺?；?br> (J)以上(I)的嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)C1-5鹵代烷氧基，e)C1-5烷硫基，f)鹵素和g)C2-10二烷基氨基。
(K)(A)-(J)之一的嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是-O-。
(L)含有(A)-(K)之一的嗎啉衍生物作為活性組分的藥物。
(M)血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其含有(A)-(K)之一的嗎啉衍生物作為活性組分。
(N)根據(jù)(M)的血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其用于治療或預(yù)防血栓癥或伴隨血栓的疾病。
(O)根據(jù)(N)的血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其中血栓癥是冠狀動(dòng)脈血栓、腦動(dòng)脈血栓、外周動(dòng)脈血栓或外周靜脈血栓。
(P)根據(jù)(N)的血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其中伴隨血栓的疾病是心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、腦梗塞、暫時(shí)局部缺血性發(fā)作或慢性動(dòng)脈阻塞。
除非另有說明，本申請(qǐng)所用以下術(shù)語做如下定義。
除非另有說明，“苯并嗎啉”指由嗎啉環(huán)和苯環(huán)在嗎啉環(huán)的2位和3位縮合得到的加氫雜環(huán)或縮合雜環(huán)化合物。
除非另有說明，“亞烷基”指含有碳和氫原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。實(shí)例包括但不限于亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基和乙基亞乙基。
除非另有說明，“亞烯基”指含有碳和氫原子并具有至少一個(gè)雙鍵的二價(jià)直鏈或支鏈不飽和烴基。亞烯基包括由不對(duì)稱碳原子得到的反-或順-((E)或(Z))異構(gòu)體。此類亞烯基的實(shí)例包括但不限于亞乙烯基，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基和2-亞丁烯基。
除非另有說明，“亞炔基”指含有碳和氫原子并有至少一個(gè)叁鍵的二價(jià)直鏈或支鏈不飽和烴基。亞炔基的實(shí)例包括但不限于亞乙炔基、1-亞丙炔基和2-亞丙炔基。
“芳基”指具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)，其中至少一個(gè)是芳環(huán)的一價(jià)芳烴基。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚滿基、蒽基和菲基。
“雜芳基”指具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)，且環(huán)中具有一個(gè)，二個(gè)或三個(gè)雜原子(選自氮、氧和硫)的一價(jià)芳基。雜芳基的實(shí)例包括但不限于咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。
除非另有說明，“烷基”是含有碳和氫原子的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
除非另有說明，“烯基”指含有碳和氫原子并有至少一個(gè)雙鍵的一價(jià)直鏈或支鏈不飽和烴基。烯基包括由不對(duì)稱碳原子得到的反或順((E)或(Z))異構(gòu)體。烯基的實(shí)例但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基和1，3-丁二烯基。
除非另有說明，“炔基”指含有碳和氫原子并有至少一個(gè)叁鍵的一價(jià)直鏈或支鏈不飽和烴基。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(2-丙炔基)和3-丁炔基。
“烷氧基”指-OR基團(tuán)，其中R是如上定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和t-丁氧基。
除非另有說明，“環(huán)烷基”指含有碳和氫原子并有至少一個(gè)或多個(gè)環(huán)的一價(jià)飽和環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
除非另有說明，“環(huán)烯基”指含有碳和氫原子并有至少一個(gè)雙鍵的一價(jià)不飽和環(huán)烴基。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
“鹵代烷基”指以在任意位置上被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的上述烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基。
“羥基烷基”指在任意位置上被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的上述烷基。羥基烷基的實(shí)例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基和3-羥丙基。
“鹵代烷氧基”指在任意位置上被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的上述烷氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
“烷硫基”指-SR基團(tuán)，其中R是烷基。烷硫基的實(shí)例包括但不限于甲硫基和乙硫基。
“鹵代烷硫基”指在任意位置上被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷硫基基團(tuán)。鹵代烷硫基的實(shí)例包括但不限于氟代甲硫基、二氟代甲硫基、三氟代甲硫基和2，2，2-三氟代乙硫基。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“烷基氨基”指被本文定義的被一個(gè)烷基取代的氨基。烷基氨基的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和異丙基氨基。
“二烷基氨基”指被本文定義的被二個(gè)獨(dú)立烷基取代的氨基。二烷基氨基的實(shí)例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。
“?；敝窩1-6脂族酰基和芳?；?。C1-6脂族?；膶?shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基和新戊?；７减；膶?shí)例包括苯甲?；洼良柞；?。
“烷氧基羰基”指-COOR基團(tuán)，其中R是如上定義的烷基。烷氧基羰基的實(shí)例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“藥學(xué)可接受的”指通常安全，無毒，用于制備動(dòng)物用藥和人類用藥的藥物制劑，并在其它方面也沒有生物學(xué)問題的目標(biāo)物。
“藥學(xué)可接受的鹽”指藥學(xué)可接受的并具有需要的母體化合物藥學(xué)活性的鹽。實(shí)例如下
與無機(jī)酸產(chǎn)生的酸加成鹽，無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸；或與有機(jī)酸產(chǎn)生的酸加成鹽，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丁酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙烯酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、月桂酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和己二烯二酸；
以堿金屬離子、堿土金屬離子、銨陽離子等取代母體化合物中的酸質(zhì)子得到的堿加成鹽(其它金屬離子如鋁、鋅或鐵的鹽當(dāng)然也包含在本發(fā)明中)；或
以有機(jī)堿配位結(jié)合母體化合物中的酸質(zhì)子得到的堿加成鹽。
用于得到堿加成鹽的無機(jī)堿的實(shí)例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁和碳酸鈉。
用于得到堿加成鹽的有機(jī)堿的實(shí)例包括伯、仲、叔胺。適宜的胺的實(shí)例包括甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁基胺、三異丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷胺、烯丙胺、巴豆基胺、環(huán)戊基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺和二乙三胺；
含有至多18個(gè)碳原子的伯、仲或叔胺的脂族胺、脂環(huán)族胺和雜環(huán)族胺，如1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌嗪；水溶性胺或含親水基的胺，如單-、二-或三乙醇胺、乙基二乙胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-苯基二乙醇胺、半乳糖胺、甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、N-甲基半乳糖胺、麻黃素、苯腎上腺素和普魯卡因；以及堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸。
在本發(fā)明的以通式(I)或(II)表示的苯并嗎啉衍生物中，關(guān)于A，C2-4亞烷基的實(shí)例包括亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基和乙基亞乙基。C2-4亞烯基的實(shí)例包括亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基和2-亞丁烯基。C2-4亞炔基的實(shí)例包括亞乙炔基、1-亞丙炔基和2-亞丙炔基。其中，優(yōu)選亞乙基、三亞甲基和四亞甲基。更優(yōu)選亞乙基、三亞甲基。最優(yōu)選亞乙基。
關(guān)于R1，芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基和茚滿基。雜芳基的實(shí)例包括咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。C1-5烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。C2-10烯基包括乙烯基、1，3-丁二烯基和烯丙基。C4-10環(huán)烯基的實(shí)例包括1-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯和環(huán)亞己基甲基。C2-10炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基和3-丁炔基。其中，優(yōu)選苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環(huán)丙基、乙烯基、乙炔基、1-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基和環(huán)亞己基甲基。更優(yōu)選苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基、1-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基和環(huán)亞己基甲基。特別優(yōu)選呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基和1-環(huán)己烯基。
當(dāng)R1是芳基或雜芳基時(shí)，關(guān)于取代基，C1-5烷基的實(shí)例包括甲基和異丙基。C1-5烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。C1-5鹵代烷基的實(shí)例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。C1-5羥烷基的實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。C1-5鹵代烷氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。C1-5烷硫基的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。C1-5鹵代烷硫基的實(shí)例包括三氟甲硫基和2，2，2-三氟乙硫基。鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。C1-5烷氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基和異丙基氨基。C2-10二烷基氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。在?；?，C1-6脂族酰基的實(shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊?；托挛祯；?。芳?；膶?shí)例包括苯甲?；洼良柞；2-6烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。而且，取代基的其它實(shí)例包括苯基、苯氧基、羥基、氫硫基、氰基、硝基、氨基、羰基、甲磺?；?甲基磺酰基)、三氟甲磺酰基和甲苯磺?；?。其中，優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、氟、氯、溴、氰基、二甲氨基、乙?；?、甲氧基羰基、甲磺?；腿谆酋；〈８鼉?yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、氟、氯、溴和氰基取代基。特別優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的三氟甲基、氟、和氯取代基。
當(dāng)R1是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10烯基、C4-10環(huán)烯基或C2-10炔基，關(guān)于取代基，C1-5烷基的實(shí)例包括甲基和乙基。C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。C1-5鹵代烷基的實(shí)例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。鹵素的實(shí)例包括氟、氯和溴。而且，取代基的其它實(shí)例包括苯基和羥基。其中優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的苯基、羥基、甲基、環(huán)己基、三氟甲基、氟和氯取代基。更優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、環(huán)己基、三氟甲基、氟和氯取代基。特別優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、三氟甲基、氟和氯取代基。
關(guān)于R2，芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基和茚滿基。雜芳基的實(shí)例包括咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。其中優(yōu)選苯基、萘基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吲哚基。更優(yōu)選苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。特別優(yōu)選苯基和吡啶基。當(dāng)R2是芳基或雜芳基時(shí)，取代基與R1是芳基或雜芳基時(shí)類似。其中優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、二甲氨基、乙?；?、甲氧基羰基、甲磺?；腿谆酋；〈?。更優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、碘和二甲氨基取代基。特別優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、氟、氯和溴取代基。
R3的實(shí)例包括氫和鹵素，如氟、氯、溴和碘。C1-5烷基的實(shí)例包括甲基、乙基和異丙基。C1-5烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。其中優(yōu)選氫和1-3個(gè)相同或不同的氟、氯、溴、甲基、異丙基、甲氧基和異丙氧基取代基。更優(yōu)選氫和1-3個(gè)相同或不同的氟、氯、甲基和甲氧基取代基。特別優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同的氟和甲基取代基。
關(guān)于R4，X優(yōu)選是-O-和-CH2-，更優(yōu)選是-O-。R5的實(shí)例包括氫和C1-5烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。其中優(yōu)選氫、甲基、乙基和丁基。更優(yōu)選氫和甲基。特別優(yōu)選氫。N優(yōu)選是1或2，優(yōu)選是1。
藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、三乙胺鹽、α-苯基乙胺鹽、β-苯基乙胺鹽、乙二胺鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽和甲葡胺鹽。優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、三乙胺鹽、α-苯基乙胺鹽、β-苯基乙胺鹽、二乙醇胺鹽和甲葡胺鹽。特別優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、二乙醇胺鹽和甲葡胺鹽。
在本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物中，當(dāng)衍生物的分子之中存在不對(duì)稱碳原子時(shí)，可有各種光學(xué)異構(gòu)體。而且，當(dāng)衍生物存在至少兩個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，可有各種非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。而且本發(fā)明還包括順反異構(gòu)體。本發(fā)明的通式(I)或(II)表示的苯并嗎啉衍生物的具體實(shí)例見表1-7，但本發(fā)明并不局限于此。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表1-7中的縮寫意義如下
Piv三甲基乙?；珺z苯甲?；?，Ms甲磺?；?SO2Me)，Ts甲苯磺?；?，Tf三氟甲磺?；?以下縮寫意義相同)。
可以按照如下反應(yīng)路線制備本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物。制備這些物質(zhì)的原材料和試劑可商購或以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，如Organic Reaction(Wiley& Sons)，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis(Wiley & Sons)等公開的方法合成。以下反應(yīng)路線僅示意可制備本發(fā)明苯并嗎啉的一些方法，但本發(fā)明的范圍并不局限于此。
除非特別說明，這些反應(yīng)是在常壓，-100℃-150℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在-20℃-125℃，特別優(yōu)選在0℃-100℃的溫度下進(jìn)行。
在通式(I)表示的苯并嗎啉衍生物中，例如，以通式(Ia)表示的苯并嗎啉衍生物中，
其中，符號(hào)含義如上。即以通式(I)表示的苯并嗎啉衍生物可由通式(V)表示的化合物(其中R6表示C1-5烷基，其它符號(hào)如上定義)在堿性條件下水解得到，其中A是亞乙基，X是O，R5是氫以及n是1。堿性條件下的酯水解法是公知的，在-10℃-70℃，使用堿水溶液，如氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液于易與水混溶的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃，二噁烷、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中進(jìn)行酯水解。
可由通式(III)表示的酰胺化合物(其中符號(hào)定義如上)與通式(IV)表示的苯并嗎啉衍生物(其中Y表示鹵素、甲苯磺?；趸⒒蚣谆酋；趸?，其他符號(hào)如上定義)反應(yīng)得到通式(V)表示的苯并嗎啉衍生物(式中符號(hào)定義如上)。
酰胺的N-烷基化反應(yīng)是公知的，通常在-20℃-70℃的溫度下，于二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，以堿如氫化鈉、氫化鉀、叔丁氧基鉀或二異丙基胺化鋰(LDA)處理通式(III)表示的酰胺化合物，然后加入通式(IV)表示的苯并嗎啉衍生物而進(jìn)行。
而且，當(dāng)Y是甲磺酰基氧基時(shí)，通式(IV)表示的苯并嗎啉衍生物，如通式(IVa)表示的苯并嗎啉衍生物可由通式(VII)表示的苯并嗎啉衍生物的甲磺?；磻?yīng)得到(通式中的符號(hào)定義如上)(其中苯并嗎啉衍生物(IVa)中的Ms表示甲磺酰基)。
O-甲磺酰化反應(yīng)是公知的，在-20℃-70℃的溫度下，反應(yīng)在二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，在如三乙胺或嗎啉的堿存在下進(jìn)行，以甲磺酰氯或甲磺酸酐處理通式(VII)表示的苯并嗎啉衍生物而進(jìn)行。
另外，也可由通式(VI)表示的苯并嗎啉衍生物的?；磻?yīng)得到通式(V)表示的苯并嗎啉衍生物(通式中的符號(hào)定義如上)。
N-?；磻?yīng)是公知的，在-20℃-70℃的溫度下，反應(yīng)在二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，在如三乙胺或嗎啉的堿存在下，以相應(yīng)的酰氯(R1COCl)或酸酐((R1CO)2O)處理通式(VI)表示的苯并嗎啉衍生物而進(jìn)行。或者，反應(yīng)在二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，在合適的縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，以相應(yīng)的羧酸(R1COOH)處理通式(VI)表示的苯并嗎啉衍生物而進(jìn)行。
可由伯胺與通式(IVa)表示的苯并嗎啉衍生物的N-烷基化反應(yīng)得到通式(VI)表示的苯并嗎啉衍生物(通式中的符號(hào)如上定義)。
N-烷基化反應(yīng)是公知的，在-20℃-150℃的溫度下，反應(yīng)在二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或其混合溶劑中，在如三乙胺或二異丙基乙胺的堿存在下，以通式(IVa)表示的苯并嗎啉衍生物處理伯胺而進(jìn)行。
通式(III)，(IV)和(VII)表示的化合物和試劑可由公知方法制備得到，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)過不證自明的方法制備得到。苯并嗎啉衍生物(VII)的制備方法見WO00/07992。在該說明書的每個(gè)反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以常規(guī)純化方法提純，如在常壓或減壓下蒸餾；高性能液相色譜、薄層色譜或使用硅膠或硅酸鎂的柱色譜；或用洗滌或再結(jié)晶的方式提純。每步反應(yīng)后可進(jìn)行純化，或完成幾個(gè)反應(yīng)后進(jìn)行純化。
本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物可用作藥物。例如，由于其對(duì)血小板凝集的強(qiáng)烈抑制作用，本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物或含本發(fā)明苯并嗎啉衍生物的組合物對(duì)預(yù)防和治療各種由哺乳動(dòng)物特別是人類的血栓引起的疾病有效。
更具體地，本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物可用作血栓癥的治療劑和預(yù)防劑，特別是冠狀動(dòng)脈血栓、腦動(dòng)脈血栓或外周動(dòng)脈血栓，或伴隨血栓的疾病。
所述血栓癥的實(shí)例包括動(dòng)脈血栓癥，如冠狀動(dòng)脈血栓和肺部血栓；靜脈血栓，如深靜脈血栓；心臟血栓如壁血栓；以及體外循環(huán)血栓。伴隨血栓的疾病的實(shí)例包括心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、腦梗塞、暫時(shí)局部缺血性發(fā)作、急性和慢性動(dòng)脈阻塞、PTCA后再狹窄、播散性血管內(nèi)凝血(DIC)、腦栓塞和肺部栓塞。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有苯并嗎啉衍生物的藥學(xué)可接受鹽，一種或多種藥學(xué)可接受的載體以及視情況而定的用于治療和/或預(yù)防的其它組分。
通常，本發(fā)明的嗎啉衍生物可按照任何可接受的類似用途藥物的給藥方式，以治療有效量進(jìn)行給藥。本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物通常以靜脈內(nèi)注射、動(dòng)脈內(nèi)注射、肌肉注射、皮下注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)肺給藥、鼻腔給藥、滴注、直腸給藥或口服給藥。
當(dāng)經(jīng)皮給藥、經(jīng)肺給藥、鼻腔給藥、鼻內(nèi)注入、直腸給藥或口服給藥時(shí)，衍生物的給藥范圍是0.1μg/kg/天-100mg/kg/天，每天給藥1-4次。當(dāng)靜脈內(nèi)滴注或動(dòng)脈內(nèi)滴注給藥時(shí)，衍生物給藥范圍為1ng/kg/分鐘-1mg/kg/分鐘時(shí)得到優(yōu)選結(jié)果。當(dāng)采用通常的靜脈注射、動(dòng)脈注射、肌肉注射和皮下注射時(shí)，衍生物的給藥范圍是0.1μg/kg/天-100mg/kg/天，每天給藥1-4次。當(dāng)采用以上給藥方式時(shí)，考慮年齡、性別、每個(gè)病人的癥狀、給藥次數(shù)等從以上范圍選擇劑量。
如果需要，可向本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物中加入藥學(xué)可接受的添加劑。該衍生物可以固體形式口服給藥，除了含有賦形型劑，該固體含有如淀粉、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、山梨糖醇或微晶纖維素、粘合劑、崩解劑、包衣劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明的苯并嗎啉林衍生物可以無菌藥物制劑的形式進(jìn)行腸胃外給藥，可含有的添加劑有等滲劑如氯化鈉、D-甘露醇、木糖醇或葡萄糖，pH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑。由于本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物具有化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，相關(guān)的藥物產(chǎn)品的形式不受具體限定，只要是可用于給藥的藥學(xué)可接受的形式均可?？蛇x擇大范圍的制劑。實(shí)例包括上述口服給藥的藥物制劑，如片劑、粉劑、粒劑、膠囊、軟膠囊和糖漿、各種注射液、栓劑、藥膏、凝膠、氣溶膠、懸浮液、液體制劑、膠帶和洗劑。
本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物可與其它抗血栓形成藥物或與其它預(yù)防或治療其它疾病(例如高血壓、糖尿病、高脂血和冠狀血管擴(kuò)張)的藥物組合使用。
其他抗血栓形成的藥物實(shí)例包括ADP受體拮抗劑如塞氯匹定、氯吡格雷和CS-747，磷酸二脂酶抑制劑如西洛他唑(cilostazol)、己酮可可堿和雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)，5HT受體拮抗劑如沙伯格來、GpIIb/IIIa拮抗劑如阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)和羅西非班(roxifiban)，凝血噁烷合酶抑制劑如奧扎格雷，Xa因子抑制劑如戊聚糖(fondaparinux)，凝血酶抑制劑如阿加曲班，低分子肝磷脂如肝素(enoxaparin)和瑞肝素(reviparin)，血栓溶解劑如t-PA、尿激酶和鏈激酶。還包括阿司匹林、肝素等。
高血壓的預(yù)防或治療劑的實(shí)例包括α阻滯劑如多沙唑嗪和哌唑嗪，鈣拮抗劑如氨氯地平和硝苯地平，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利和咪唑普利，血管緊張素受體拮抗劑如洛沙坦(losartan)、康得沙坦(Candesartan)和纈沙坦(valsartan)，β阻滯劑如阿替洛爾，以及利尿藥如呋塞咪(furosemide)。
糖尿病的預(yù)防和治療劑的實(shí)例包括胰島素敏化劑如吡格列酮、曲格列酮和羅格列酮，胰島素分泌促進(jìn)劑如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列苯脲、格列齊特、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈，雙呱如二甲雙呱和丁基雙胍，α-葡糖苷酶抑制劑如胰島素、阿卡波糖、伏格列波糖、miglitor和乙格列酯，β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑如SR-58611-A、SB-226552和AZ40140，麥角寧(ergoset)、普蘭林肽、瘦素和BAY-27-9955。
高脂血癥的預(yù)防和治療劑的實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑如普伐他汀和阿伐他汀，陰離子交換樹脂如消膽胺，貝特類(fibrate)藥如苯扎貝特，煙酸衍生物如戊四煙酯(niceritrol)和普羅布考(probucol)。
冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑的實(shí)例包括硝酸鹽，如硝化甘油。


圖1是口服本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物后得到的結(jié)果。
本說明書包括日本專利申請(qǐng)2002-355544說明書和/或附圖所公開的部分或全部?jī)?nèi)容，該申請(qǐng)是本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)文件。
最佳實(shí)施方式
本發(fā)明將以實(shí)施例和參考實(shí)施例的方式具體說明。
(參考實(shí)施例1)甲磺?；磻?yīng)
在0℃下，向4-(2-羥乙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧乙酸甲酯(15.7g，58.7mmol)和三乙胺(29.5g，211.7mmol)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.6ml，58.3mmol)，然后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入到5％檸檬酸水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后濃縮得到甲磺?；a(chǎn)物(17.8g，51.5mmol)。該甲磺?；a(chǎn)物無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
(實(shí)施例1)縮合反應(yīng)(常規(guī)步驟)
將N-苯甲酰苯胺(15mmol)的DMF(30ml)溶液加入NaH(15mmol)中，然后在室溫下攪拌30分鐘。
然后，加入?yún)⒖紝?shí)施例1得到的4-(2-甲磺酰氧基乙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧乙酸甲酯的DMF(15ml)溶液，然后在80℃下攪拌5小時(shí)。減壓除去溶劑，然后將剩余物加入到5％的檸檬酸中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后濃縮。將剩余物在AcOEt/n-己烷中再結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
可由類似的反應(yīng)和步驟合成各種衍生物。原料和產(chǎn)物見表8-16，光譜數(shù)據(jù)見表17-25。
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
(參考實(shí)施例2)N-烷基化反應(yīng)
將4-溴苯胺(440mg，2.6mmol)加入?yún)⒖紝?shí)施例1得到的甲磺基化產(chǎn)物(0.52mmol)的乙腈(10ml)溶液中，然后回流加熱48小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后濃縮。用柱色譜(硅膠，洗脫液AcOEt/n-己烷＝1∶1)純化剩余物，得到白色晶體的N-烷基化產(chǎn)物(熔點(diǎn)76℃-79℃之間)。
得到的N-烷基化產(chǎn)物的1H NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30-3.40(m，4H)，3.48(t，J＝2.9Hz，2H)，3.8(s，3H)，4.28(dd，J＝2.0，2.0Hz，2H)，4.68(s，2H)，6.27(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.9Hz，2H)，6.73(t，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)
(實(shí)施例2)酰胺化反應(yīng)
將3-氟苯甲酰氯(1.3mmol)加入到參考實(shí)施例2得到的N-烷基化產(chǎn)物(0.92mmol)和三乙胺(1.8mmol)的THF(6ml)溶液中，然后再室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后濃縮。將剩余物從AcOEt/n-己烷中再結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物甲酯。
然后，將2.0N氫氧化鈉水溶液(3.0當(dāng)量)加入到甲酯的乙醇(5ml)和THF(5ml)溶液中，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑，然后將剩余物加入到1N-HCl水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后濃縮。將剩余物從AcOEt/n-己烷中再結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。
可由類似的反應(yīng)和步驟合成各種衍生物。原料和產(chǎn)物見表26-29，光譜數(shù)據(jù)見表30-33。
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
(實(shí)施例3)人血小板凝集抑制實(shí)驗(yàn)
將從人的肘正中靜脈收集的血液在800rpm下離心10分鐘。收集產(chǎn)物的上層部分作為富含血小板的血漿(PRP)。將血漿分配到小試管中，向其中加入5μM的ADP引發(fā)血小板凝集。用血小板凝集計(jì)(Hematracer 1，Nikobioscience)測(cè)定作為濁度改變值得血小板凝集程度。在加入ADP1分鐘前加入每種化合物，用IC50值(抑制50％凝集的濃度)進(jìn)行計(jì)算。
評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物活性的結(jié)果見表34。該表揭示了與專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例21所用的化合物相比，本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物具有更強(qiáng)的抑制血小板凝集的作用。
化合物的實(shí)施例 血小板凝集抑制作用IC50
序號(hào) (nM)
1-3131
1-1413
1-165.3
1-285.9
1-3114
1-4014
1-4918
1-638.8
2-4 27
2-2755
專利文獻(xiàn)*實(shí)施例21的化合物 1,800
*WO00/07992
(實(shí)施例4)猴血小板凝集抑制實(shí)驗(yàn)
在猴椅中固定雄性食蟹猴(4-6Kg)。適應(yīng)環(huán)境30分鐘后，用導(dǎo)管(16Fr)口服給藥實(shí)施例1-13的化合物。
用事先裝有3.8％檸檬酸鈉溶液的注射器通過大隱靜脈在給藥前、給藥后30分鐘、60分鐘、120分鐘和180分鐘分別收集血液，該事先裝有的檸檬酸鈉溶液的體積是收集的血液體積的十分之一。
將收集的血液在1000rpm下離心10分鐘。收集上層部分作為富含血小板的血漿(PRP)。將PRP按比例分配到小試管中，加入10μM的ADP引發(fā)血小板凝集。用血小板凝集計(jì)(Hematracer 1，Nikobioscience)測(cè)定作為濁度改變值得血小板凝集程度。
口服給藥后用上述方法評(píng)價(jià)本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物的活性，結(jié)果見圖1。對(duì)猴口服給藥，本發(fā)明的苯并嗎啉衍生物具有很強(qiáng)的抑制血小板凝集作用。
本文提到的所有的出版物、專利和專利申請(qǐng)均全文引入作為參考。
工業(yè)應(yīng)用性
本發(fā)明的化合物對(duì)血小板凝集具有強(qiáng)抑制作用，可有效地用作涉及血栓形成的疾病的預(yù)防劑和治療劑。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中
A是C2-4亞烷基，C2-4亞烯基，或C2-4亞炔基，
R1是
(1)未取代的芳基或雜芳基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環(huán)烷基，d)C1-5鹵代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5鹵代烷氧基，j)氫硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5鹵代烷硫基，m)鹵素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)?；?，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺?；瑆)三氟甲磺?；?，x)甲苯磺?；?；或
(2)未取代的C1-5烷基，C3-8環(huán)烷基，C2-10烯基，C4-10環(huán)烯基或C2-10炔基，或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的C1-5烷基，C3-8環(huán)烷基，C2-10烯基，C4-10環(huán)烯基或C2-10炔基a)苯基，b)羥基，c)C1-5烷基，d)C3-8環(huán)烷基，e)C1-5鹵代烷基，和f)鹵素；
R2是未取代的芳基或雜芳基或以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環(huán)烷基，d)C1-5鹵代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5鹵代烷氧基，j)氫硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5鹵代烷硫基，m)鹵素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)?；?，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺?；?，w)三氟甲磺酰基，和x)甲苯磺?；?；
R3是,鹵素，C1-5烷基或C1-5烷氧基；R4是-X-C(H2)n-COOR5,以及X是-O-，-S-或-CH2-；R5是氫或C1-5烷基；和n是整數(shù)1，2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，以通式(II)表示，
其中A，R1，R2，R3和R4的定義如權(quán)利要求1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是亞乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的芳基或雜芳基，或是以一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1定義的取代基取代的芳基或雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1定義的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)羥基，e)C1-5鹵代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5鹵代烷硫基，h)鹵素，i)氰基，j)C2-10二烷基氨基，k)?；琹)C2-6烷氧基羰基，m)甲磺?；琻)三氟甲磺?；蚾)甲苯磺酰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)羥基，h)鹵素和i)氰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1定義的取代基取代的苯基或吡啶基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)羥基，e)C1-5鹵代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5鹵代烷硫基，h)鹵素，i)氰基，j)氨基，k)C2-10二烷基氨基，l)酰基，m)C2-6烷氧基羰基，n)甲磺?；?，o)三氟甲磺?；蚿)甲苯磺酰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5鹵代烷基，d)C1-5鹵代烷氧基，e)C1-5烷硫基，f)鹵素和g)C2-10二烷基氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是-O-。
12.藥物，其含有權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物作為活性成分。
13.血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求1的苯并嗎啉衍生物作為活性成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其用于治療或預(yù)防血栓癥或伴隨血栓的疾病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其中所述血栓癥是冠狀動(dòng)脈血栓、外周動(dòng)脈血栓或外周靜脈血栓。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的血小板凝集抑制劑或預(yù)防劑，其中所述伴隨血栓的疾病是心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、腦梗塞、暫時(shí)局部缺血性發(fā)作或慢性動(dòng)脈阻塞。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(VIII)化合物代表的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽以及含有該衍生物的血小板凝集抑制劑。本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)抑制血小板凝集的作用，對(duì)治療和預(yù)防涉及血栓的疾病有效。
文檔編號(hào)C07D413/12GK1735603SQ200380108278
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2003年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月6日
發(fā)明者大野道博, 林亮司, 磯谷昌文, 上田寬 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社