用于治療或預(yù)防瘧疾的瘧原蟲表面陰離子通道抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了治療或預(yù)防瘧疾的方法，其包括，給動(dòng)物施用有效量的式(I)的化合物：Q-Y-R1-R2(I)，其中Q、Y、R1和R2如本文中所述。也提供了抑制動(dòng)物中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的方法。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含與任意一種或多種由式II、V和VI代表的化合物相組合的由式(I)表示的化合物。也提供了所述藥物組合物在包括人類的動(dòng)物中用于治療或預(yù)防瘧疾或用于抑制瘧原蟲表面陰離子通道的用途。本發(fā)明也提供了clag3氨基酸序列和有關(guān)的核酸、載體、宿主細(xì)胞、細(xì)胞群體、抗體和藥物組合物。
【專利說明】用于治療或預(yù)防瘧疾的瘧原蟲表面陰離子通道抑制劑
[0001]對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本專利申請(qǐng)要求2011年4月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/474，583的權(quán)益，其通過引用整體并入本文。
[0003]通過引用并入電子提交的材料
[0004]在本文中通過引用整體并入計(jì)算機(jī)可讀的核苷酸/氨基酸序列表，其與本文同時(shí)提交，并如下識(shí)別:一個(gè)名稱為“709937ST25.txt”的84，990字節(jié)ASCII (文本)文件，日期為2012年3月6日。
【背景技術(shù)】
[0005]瘧疾，是世界上最重要的傳染病之一，是通過蚊子傳播的，并且由4種瘧原蟲(Plasmodium)寄生蟲(惡性痕原蟲(P.falciparum)、間日痕原蟲(P.vivax)、卵形痕原蟲(P.0vale)、三日瘧原蟲(P.Malariae))引起。癥狀包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭疼、肌肉疼、疲勞、惡心和嘔吐、腹瀉、貧血和黃疸。還可能發(fā)生抽搐、昏迷、嚴(yán)重貧血和腎衰竭。其保持為全球主要的死亡原因，特別是在5歲以下的非洲兒童中的主要死亡原因。盡管在流行地區(qū)在許多年內(nèi)的重復(fù)感染導(dǎo)致部分的免疫性，但是這些成年人仍遭受顯著的發(fā)病率和勞動(dòng)力的喪失。在非洲每年由于瘧疾導(dǎo)致的損失估計(jì)為120億美元。
[0006]目前對(duì)于瘧疾沒有可用的有效疫苗。因此，治療主要依賴于抗瘧藥，如氯喹。因?yàn)橐恍┋懠布纳x對(duì)于每種可用的抗瘧藥具有獲得性的耐受性，所以需要發(fā)現(xiàn)和研發(fā)新的抗瘧藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供了治療或預(yù)防瘧疾的方法，其包括:給動(dòng)物施用有效量的式I的化合物。也提供了抑制動(dòng)物中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的方法。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含與一種或多種抗瘧疾化合物相組合的由式I表示的化合物，例如，由式I1、V和VI表示的那些。也提供了所述藥物組合物用于在動(dòng)物(包括人類)中治療或預(yù)防瘧疾或用于抑制瘧原蟲表面陰離子通道的用途。預(yù)見到，本發(fā)明的化合物和/或藥物組合物會(huì)通過任意數(shù)目的機(jī)制抑制瘧原蟲表面陰離子通道和/或治療或預(yù)防瘧疾，例如，通過抑制寄生蟲clag3基因家族的一個(gè)或多個(gè)成員。本發(fā)明的化合物的實(shí)施方案具有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括、但不限于:對(duì)所述離子通道的高親和力，對(duì)所述離子通道的高特異性，沒有細(xì)胞毒性或低細(xì)胞毒性，不同于現(xiàn)有抗瘧藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，和藥物樣特征。
[0008]本發(fā)明也提供了 clag3氨基酸序列和有關(guān)的核酸、載體、宿主細(xì)胞、細(xì)胞群體、抗體和藥物組合物。本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防動(dòng)物中的瘧疾的方法和在動(dòng)物中刺激針對(duì)寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的clag3氨基酸序列和有關(guān)的核酸、載體、宿主細(xì)胞、細(xì)胞群體、抗體和藥物組合物?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0009]圖1的圖顯示了使用指定濃度的ISPA_28(yM)時(shí)山梨醇誘導(dǎo)的等位基因交換克隆HB33ra隨時(shí)間(分鐘)的滲透性裂解動(dòng)力學(xué)(裂解百分比)，所述ISPA-28是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的化合物(參見下面段落[0033]中的式A)。
[0010]圖2的圖顯示了平均值土均值標(biāo)準(zhǔn)差(S.E.M)。HB3&e。的ISPA-28劑量(μ M)-應(yīng)答(標(biāo)準(zhǔn)化的P)(圓圈)。該劑量應(yīng)答是ΗΒ3和Dd2的劑量應(yīng)答(分別是頂部和底部的實(shí)線)之間的中間值。
[0011]圖3A的圖顯示了在PLM培養(yǎng)基中的Dd2(空心三角形)或HB3(實(shí)心圓圈)隨ISPA-28濃度(μΜ)而變化的存活百分比。實(shí)線代表與雙因素(two-component)指數(shù)式衰減的最佳擬合。
[0012]圖3B的圖顯示了 3μΜ ISPA-28對(duì)指定的親本系和后代克隆的寄生蟲生長(zhǎng)抑制百分比的平均值土均值標(biāo)準(zhǔn)差。
[0013]圖4A的圖顯示了下述情況下的PSAC抑制的ISPA-28劑量應(yīng)答的平均值土均值標(biāo)準(zhǔn)差:在7C20系的運(yùn)輸選擇之前(B)和之后(C)，隨后進(jìn)行PLM生長(zhǎng)選擇(A)。
[0014]圖4B的圖顯不了下述情況下的2個(gè)clag3等位基因clag3.1和clag3.2的表達(dá)比:在7C20系的(運(yùn)輸)選擇之前(未選擇)和之后，隨后進(jìn)行PLM生長(zhǎng)選擇(生長(zhǎng))。條代表2-4個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)各自的重復(fù)的平均值土均值標(biāo)準(zhǔn)差。
[0015]圖5A的圖顯示了 Dd2-PLM28系中的PSAC抑制的ISPA-28劑量應(yīng)答(黑色圓圈，最多5次測(cè)量各自的平均值土均值標(biāo)準(zhǔn)差)。實(shí)線反映了 7C20中的clag3.1和clag3.2表達(dá)的劑量應(yīng)答(分別是頂部和底部線)。
[0016]圖5B的圖顯示了使`用ISPA-28(PLM28_rev)，在clag3.1的基于運(yùn)輸?shù)倪x擇之前和之后，在對(duì)數(shù)標(biāo)度上呈現(xiàn)的定量Dd2-PLM28中的clag3和嵌合基因的相對(duì)表達(dá)的比率。
【具體實(shí)施方式】
[0017]在惡性虐原蟲在人紅細(xì)胞(RBC)中大約48小時(shí)的周期過程中，惡性虐原蟲必須增加紅細(xì)胞(RBC’ s)對(duì)寬范圍溶質(zhì)的滲透性。電生理學(xué)研究鑒定瘧原蟲表面陰離子通道(PSAC)是這些變化的分子機(jī)制。PSAC的功能特征不同于那些已知的人離子通道。這些特征包括非典型的門控(gating)、獨(dú)特的藥理學(xué)、和無比的選擇性特性。罕見的特征是，盡管所述通道對(duì)陰離子和體積大的營(yíng)養(yǎng)物的寬泛滲透性，但是PSAC具有相對(duì)于Cl—大于100，000-倍排出Na+的能力。在其它寬泛選擇性通道中尚未報(bào)道這種單一小溶質(zhì)的外排水平；這對(duì)于寄生蟲存活是重要的，因?yàn)楦叩腘a+滲透性將在高Na+血清中產(chǎn)生感染的RBCs的滲透性溶解。
[0018]PSAC在寄生蟲營(yíng)養(yǎng)物獲取中起重要作用。通過PSAC，糖、氨基酸、嘌呤、維生素、和磷脂生物合成的前體顯著增加地被攝入到感染的RBCs中。這些溶質(zhì)中的多種在未感染的RBCs中具有可以忽略的滲透性，并且必須由外界提供以在體外維持寄生蟲生長(zhǎng)。如通過感染了嚙齒動(dòng)物、鳥類、和靈長(zhǎng)動(dòng)物瘧疾寄生蟲的紅細(xì)胞研究所確定的那樣，PSAC在不同瘧原蟲物種中是保守的。通道的門控、電壓依賴性、選擇性、和藥理學(xué)均是保守的，這表明PSAC是高度約束的(constrained)完整膜蛋白。其在紅細(xì)胞膜上的表面位置賦予相對(duì)于埋藏在被感染的RBC內(nèi)的寄生蟲靶標(biāo)的概念上的優(yōu)點(diǎn)。PSAC在被感染的RBCs上的暴露位置迫使直接接近血清中的拮抗劑，并且通過藥物排出排斥抗性。相反，在寄生蟲區(qū)室內(nèi)起作用的藥物必須穿過至少三層膜障礙才能到達(dá)其祀標(biāo)；針對(duì)氯喹和甲氟喹(mefloquine)的臨床耐藥性似乎與由其作用位點(diǎn)的外排相關(guān)。幾乎所有可用的PSAC拮抗劑在體外以適當(dāng)高于通道抑制所需要的那些濃度的濃度抑制寄生蟲生長(zhǎng)。
[0019]通過clag3瘧原蟲基因家族的成員，可以確定PSAC-抑制劑相互作用。Clag3.1(也被稱作 RhopHl (3.1)和 PFCO120w)和 clag3.2(也被稱作 RhopHl (3.2)和 PFCO11Ow)是惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲中的clag多基因家族保守成員。Clag3.1和clag3.2位于惡性瘧原蟲染色體 3 上。clag3.1 基因序列由 Genbank 登記號(hào) 124504714 和 XM_001351064 (SEQ IDNO:1)表示。SEQ ID勵(lì):1闡述了不含非翻譯區(qū)的(:1&83.I基因的mRNA序列。clag3.1基因的蛋白產(chǎn)物(被稱作細(xì)胞粘連相關(guān)的無性蛋白3.1)的序列由Genbank登記號(hào)XP_001351100和 CAB10572.2(SEQ ID N0:2)表示。clag3.2 基因序列由 Genbank 登記號(hào) 124504712 和XM_001351063(SEQ ID N0:3)表示。SEQ ID NO:3 闡述了不含非翻譯區(qū)的 clag3.2 基因的mRNA序列。clag3.2基因的蛋白廣物(被稱作細(xì)胞粘連相關(guān)的無性蛋白3.2)的序列由Genbank登記號(hào)XP_001351099和124504713 (SEQ ID NO: 4)表示?；诳傻玫降淖C據(jù)，clag3.1 和 clag3.2 編碼寄生蟲 PSAC0
[0020]本發(fā)明也提供了一種嵌合的clag3.l/clag3.2基因。SEQ ID N0:79闡述了不含非翻譯區(qū)的嵌合的clag3.l/clag3.2基因的mRNA序列，SEQ ID NO: 78闡述了嵌合的clag3.1/clag3.2基因的蛋白產(chǎn)物。SEQ ID N0:78的氨基酸殘基1-1011對(duì)應(yīng)于clag3.1蛋白SEQID NO:2的氨基酸殘基1-1011。SEQID NO:78的氨基酸殘基1012-1417對(duì)應(yīng)于clag3.2蛋白SEQ ID N0:4的氨基酸殘基1014-1416。基于可得到的證據(jù)，嵌合的clag3.l/clag3.2基因編碼寄生蟲PSAC。
[0021]因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防動(dòng)物中的瘧疾的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物、優(yōu)選人施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: [0022]Q-Y-R1-R2 (I)，
[0023]其中:
[0024]Q選自:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自:鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、1?代烷基、氛基烷基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基；
[0025]Y是鍵、S、SO2或酰氨基；
[0026]R1是選自下述的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌唳基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶(pyrimidino)基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基,它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、
氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基；
[0027]R2選自:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氣喧琳基烯基、四氣異喧啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自:鹵素、羥基、巰基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基烷基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基。
[0028]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種抑制動(dòng)物中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物、優(yōu)選人施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0029]Q-Y-R1-R2 (I)，
[0030]其中Q、Y、R1和R2如上面所定義。
[0031]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療或預(yù)防動(dòng)物、優(yōu)選人的瘧疾的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0032]Q-Y-R1-R2 (I)，
[0033]其中Q、Y、R1和R2如上面所定義。
[0034]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了用于抑制動(dòng)物、優(yōu)選人中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0035]Q-Y-R1-R2 (I)，
[0036]其中Q、Y、R1和R2如上面所定義。
[0037]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)物、優(yōu)選人的瘧疾:`[0038]Q-Y-R1-R2 (I)，
[0039]其中Q、Y、R1和R2如上面所定義。
[0040]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制動(dòng)物、優(yōu)選人中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道:
[0041]Q-Y-R1-R2 (I)，
[0042]其中Q、Y、R1和R2如上面所定義。
[0043]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，式I中的Q選自:二氧代四氫喹喔啉基、咕嗪基雜環(huán)基、烷基、雜環(huán)基噠嗪基和芳氨基羰基烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲?；?。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，式I中的R1選自:哌啶基、哌嗪基、哌啶基烷基氨基、苯并噻唑基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的噻唑基和與噠酮稠合的噻唑基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自:鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、硝
基、氰基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基。
[0045]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，式I中的R2選自:烷基芳基烯基、噻吩基羰基氨基、四氫喹啉基烯基、四氫異喹啉基烷基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基烷基和芳基烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自:鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、1?代烷基、氛基烷基、氣基烷基、烷基氣基、~ 烷基氣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基。[0046]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，式I中的Y是S02。例如，式I中的Q選自(在這里和在本申請(qǐng)的別處用波浪線表示連接點(diǎn)):
[0047]
【權(quán)利要求】
1.一種治療或預(yù)防動(dòng)物的瘧疾的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
Q-Y-R1-R2 (I)， 其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酰基； Y是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基； R2選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲酰基。
2.一種抑制動(dòng)物中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
Q-Y-R1-R2 (I)， 其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲?；? Y是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基； R2選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中Q選自由以下組成的組:二氧代四氫喹喔啉基、噠嗪基雜環(huán)基、烷基、雜環(huán)基噠嗪基和芳氨基羰基烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的方法，其中R1是哌啶基、哌嗪基、哌啶基烷基氨基、苯并噻唑基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的噻唑基、與噠酮稠合的噻唑基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、巰基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基烷基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的方法，其中R2選自由以下組成的組:烷基芳基烯基、噻吩基羰基氨基、四氫喹啉基烯基、四氫異喹啉基烷基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氛基烷基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲?；?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中Y是S02。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中Q選自由以下組成的組:

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中R1選自由以下組成的組:
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中的任一項(xiàng)所述的方法，其中R2選自由以下組成的組:
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是:
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中Y是S。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中Q選自由以下組成的組:
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中R1選自由以下組成的組:
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中的任一項(xiàng)所述的方法，其中R2選自由以下組成的組:
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是:
16.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中Y是鍵。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物是
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y是酰氨基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中Q是雜環(huán)酰氨基，R1是具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)，且R2是二唑基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是

21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中的任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括:給所述動(dòng)物施用至少一種其它抗瘧疾化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述至少一種其它抗瘧疾化合物選自由以下組成的組: a)式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物是人。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物抑制惡性瘧原蟲(P.falciparum)Dd2 的生長(zhǎng)。
25.用于治療或預(yù)防動(dòng)物的瘧疾的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
Q-Y-R1-R2 (I)， 其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酰基； Y是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基；R2選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲?；?。
26.用于抑制動(dòng)物中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
Q-Y-R1-R2 (I)， 其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、~二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲?；?； Y是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基； 硭選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲?；?br> 27.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)物的痕疾:
Q-Y-R1-R2 (I)， 其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、~二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲?；籝是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基； 硭選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲?；?br> 28.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制動(dòng)物中的寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道:
Q-Y-R1-R2 (I)， 其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲?；? Y是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基； R2選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲酰基。
29.—種藥物組合物，其包含: i)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
Q-Y-R1-R2 (I)，其中: Q選自由以下組成的組:與芳基稠合的二氧代雜環(huán)、與雜環(huán)基團(tuán)連接的雜環(huán)酰氨基、烷基、與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基團(tuán)、芳氨基羰基、氨基、雜環(huán)酰氨基和雜環(huán)氨基，除了氨基以外，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氰1基、氣基、烷基、芳基、羥基烷基、鹵代烷基、氰1基燒基、氣基烷基、烷基氣基、二烷基氣基、竣基、竣基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲?；?； Y是鍵、S、SO2或酰氨基； R1是選自由以下組成的組的二價(jià)基團(tuán):具有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一個(gè)與烷基氨基連接的氮原子的雜環(huán)、苯并稠合雜環(huán)基、與亞氨基四氫嘧啶基團(tuán)稠合的雜環(huán)基、和與雜環(huán)酰氨基稠合的雜環(huán)基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氨基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、服基和甲酸基； R2選自由以下組成的組:芳基烯基、雜環(huán)基擬基氣基、雜環(huán)基烷基氣基、四氧喧琳基稀基、四氫異喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氫吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組:鹵素、羥基、疏基、烷氧基、燒硫基、硝基、氛基、氣基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲?；?； 和 ?)至少一種其它抗瘧疾化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述至少一種其它抗瘧疾化合物選自由以下組成的組: a)式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含式I的化合物和以下中的一種或多種:
32.一種分離或純化的clag3氨基酸序列，所述氨基酸序列包含SEQ ID N0:62、64、66、72、74或76、由其組成或基本上由其組成，前提條件是所述氨基酸序列不是SEQ ID N0:2、4或78。
33.一種包含核酸的重組表達(dá)載體，所述核酸包含分離或純化的編碼權(quán)利要求32的氨基酸序列的核苷酸序列、由其組成或基本上由其組成，前提條件是所述核苷酸序列不是SEQID N0:l、3 或 79。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的重組表達(dá)載體，其中所述分離或純化的核苷酸序列包含SEQ ID N0:63、65、67、73、75或77、由其組成或基本上由其組成。
35.一種分離或純化的宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求34所述的重組表達(dá)載體。
36.包含至少一個(gè)權(quán)利要求35所述的宿主細(xì)胞的細(xì)胞群體。
37.一種抗體或其抗原結(jié)合部分，其特異性地結(jié)合權(quán)利要求32所述的氨基酸序列。
38.一種藥物組合物，其包含:權(quán)利要求32所述的氨基酸序列、權(quán)利要求33或34所述的重組表達(dá)載體、權(quán)利要求35所述的宿主細(xì)胞、權(quán)利要求36所述的細(xì)胞群體、或權(quán)利要求37所述的抗體或其抗原結(jié)合部分；和藥學(xué)上可接受的載體。
39.一種治療或預(yù)防動(dòng)物的瘧疾的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求32所述的氨基酸序列、權(quán)利要求33或34所述的重組表達(dá)載體、權(quán)利要求35所述的宿主細(xì)胞、權(quán)利要求36所述的細(xì)胞群體、或權(quán)利要求37所述的抗體或其抗原結(jié)合部分、或權(quán)利要求38所述的藥物組合物。
40.一種在動(dòng)物中刺激針對(duì)寄生蟲的瘧原蟲表面陰離子通道的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括:給所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求32所述的氨基酸序列、權(quán)利要求33或34所述的重組表達(dá)載體、權(quán)利要求35所述的宿主細(xì)胞、權(quán)利要求36所述的細(xì)胞群體、或權(quán)利要求37所述的抗體或其抗原結(jié)合部分、或權(quán)利要求38所述的藥物組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中刺激免疫應(yīng)答包括:刺激特異性地結(jié)合瘧原蟲表面陰離子通道的抗體的產(chǎn)生。
【文檔編號(hào)】A01N43/40GK103608017SQ201280028801
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月12日
【發(fā)明者】桑賈伊·A·德塞 申請(qǐng)人:美國(guó)衛(wèi)生和人力服務(wù)部