固體藥用組合物的制作方法
【專利摘要】本文描述的發(fā)明涉及包含EC145的固體藥用組合物，其用于重新構(gòu)成以提供靜脈內(nèi)注射的溶液，具體涉及包含EC145的凍干固體藥用組合物，其在環(huán)境溫度下具有足夠的貯藏穩(wěn)定性，且其能夠在給藥前再溶解于含水稀釋劑，及其制備方法、含有該組合物的藥物制品和使用該組合物治療癌癥的方法。
【專利說明】固體藥用組合物
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
本申請依據(jù)35 U.S.C.§ 119(e)，要求在2011年4月12日提交的美國臨時(shí)申請序號(hào)61/474，428的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請通過引用明確地結(jié)合于本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文描述的發(fā)明涉及含有EC145的固體藥用組合物，其用于重新構(gòu)成以提供用于靜脈內(nèi)注射的溶液，尤其是涉及含有EC145的凍干固體藥用組合物，其在環(huán)境溫度下具有足夠的貯存穩(wěn)定性，且其能在給藥前再溶解于含水稀釋劑中，以及涉及其制備方法，含有該組合物的藥物制品和采用該組合物治療癌癥的方法。
[0003]發(fā)明背景和概述
已經(jīng)開發(fā)出葉酸靶向藥物，并正在作為癌癥治療藥在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。EC145，也稱為vintafolide，包括軛合到葉酸鹽(酯)的高效的長春花生物堿細(xì)胞毒性化合物-去乙酰長春堿酰肼(DAVLBH)。EC145分子靶向上皮腫瘤和其它腫瘤的表面上以高水平發(fā)現(xiàn)的葉酸受體，所述上皮腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和腎癌，所述其它腫瘤包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。認(rèn)為EC145結(jié)合至表達(dá)葉酸受體的腫瘤，該葉酸受體向癌細(xì)胞直接遞送長春花部分而避開正常組織。因此，一經(jīng)結(jié)合，EC145就經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞，釋放DAVLBH并導(dǎo)致細(xì)胞死 亡或抑制細(xì)胞功能。EC145具有下式
【權(quán)利要求】
1.一種固體藥用組合物,所述組合物包含EC145和填充劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中: (a)所述填充劑包括單獨(dú)或合并的范圍為約3%-約20%的右旋糖、葡萄糖、甘氨酸、肌醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷(PVP)，或它們的組合，和/或單獨(dú)或合并的范圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (b)所述填充劑包括單獨(dú)或合并的范圍為約3%-約6%的右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨醇或蔗糖，或它們的組合，和/或單獨(dú)或合并的范圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (c)填充劑包括約3%-約10%甘氨酸或甘露醇；或者 (d)填充劑包括約3%-約4%甘露醇和0%-約1%蔗糖；或者 (e)填充劑包括約3%甘露醇。
3.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物包含另外的賦形劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述賦形劑包括緩沖劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述緩沖劑是不會(huì)還原二硫鍵的抗氧化劑。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中: (a)緩沖劑的pH為約5.0`-約8.0 ;或者 (b)緩沖劑的pH為約5.7-約6.6 ;或者 (c)緩沖劑的pH為約6.0-約6.6 ;或者 (d)緩沖劑的pH為約6.2 ±0.2。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中: (a)所述緩沖劑包括抗壞血酸鹽、山梨酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、谷氨酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、組氨酸、蘋果酸鹽、磷酸鹽或琥珀酸鹽緩沖劑；或者 (b)所述緩沖劑包括抗壞血酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、蘋果酸鹽、異檸檬酸鹽或2-羥基丁酸鹽緩沖劑；或者 (c)所述緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖劑。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中: (a)所述緩沖劑的濃度為約20mM-150 mM ;或者 (b)所述緩沖劑的濃度為約100mM或?yàn)?00 mM ;或者 (c)所述緩沖劑的濃度為約50mM或?yàn)?0 mM。
9.權(quán)利要求4的組合物，其中所述緩沖劑是pH6.2檸檬酸鹽緩沖劑。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中: (a)按重量計(jì)，固體相當(dāng)于約27份檸檬酸三鈉二水合物、約1.5份檸檬酸和約40-80份甘露醇對(duì)2.8份EC145 ;或者 (b)按重量計(jì)，固體相當(dāng)于約27份檸檬酸三鈉二水合物、約1.5份檸檬酸和約60份甘露醇對(duì)2.8份EC145。
11.權(quán)利要求ι-?ο中任一項(xiàng)的組合物，其中所述固體是凍干固體藥用組合物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述EC145是X射線無定形的。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述固體的拉曼光譜包括基本如在圖3中所示的相同光譜，包括在約1606 CnT1處的峰。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述固體的X射線粉末衍射圖包括基本如在圖2中所示的相同圖譜。
15.權(quán)利要求4的組合物，所述組合物為固體分散體，其中在動(dòng)態(tài)蒸氣吸附/解吸中，在65%相對(duì)濕度下的重量百分比增加不超過:(a)約20%或20%，或(b)約10%或10%，或(c)約5%或5% ο
16.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物為固體分散體，其中，基于干燥重量與重量之比計(jì)，不包括殘余的水，固體組分對(duì)應(yīng)于: (a)約5-10份EC145、約75-90份的緩沖劑和約150-750份的填充劑；或者 (b)約8.6份EC145、約81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約180份甘氨酸；或者 (c)約8.6份EC145、約81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約600份甘氨酸；或者 (d)約8.6份EC145、約81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約180份甘露醇；或者 (e)約8.6份EC145、約 81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約600份甘露醇。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述殘余的水含量為約1.5-約5%重量。
18.—種制備凍干固體藥用組合物的方法，該組合物含有如權(quán)利要求1中所述的EC145和填充劑，并且任選還含有緩沖劑，所述方法包括凍干EC145和填充劑的水溶液，其中所述溶液任選還包含緩沖劑。
19.權(quán)利要求18的方法，所述方法包括步驟(i)和(ii)中的一個(gè)或多個(gè): (i)在初始干燥步驟前，于-20°C或以下，完全冷凍液體組合物，該液體組合物含有如本文任一實(shí)施方案中描述的EC145、填充劑；并且任選含有如本文任一實(shí)施方案中描述的緩沖劑；以及含水溶劑；和 (?)初始干燥階段的開始步驟包括施用真空來減少壓力，以從液體組合物的冷凍混合物中有效除去含水溶劑，所述液體組合物含有如本文任一實(shí)施方案中描述的EC145、填充劑；并且任選含有如本文任一實(shí)施方案中描述的緩沖劑；以及含水溶劑，其中溫度保持在約-50°C或以下。
20.一種含有EC145的凍干固體藥用組合物，所述組合物通過以下的方法制備:該方法包括凍干含有EC145、填充劑、含水溶劑和任選的緩沖劑的液體組合物。
21.權(quán)利要求20的組合物，所述組合物通過以下的方法制備:該方法包括步驟(i)和(?)中的一個(gè)或多個(gè): (i)在初始干燥步驟前，于_20°C或以下，完全冷凍含有EC145、填充劑、含水溶劑并任選含有緩沖劑的液體組合物；和 (?)初始干燥階段的開始步驟包括施用真空來減少壓力，以自液體組合物的冷凍混合物有效除去含水溶劑，該液體組合物含有EC145、填充劑、含水溶劑并任選含有緩沖劑，其中初始干燥第一步的溫度保持在約_50°C。
22.權(quán)利要求20的組合物，其中: (a)所述填充劑包括單獨(dú)或合并的范圍為約3%-約20%的右旋糖、葡萄糖、甘氨酸、肌醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷(PVP)或它們的組合，和/或單獨(dú)或合并的范圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (b)所述填充劑包括單獨(dú)或合并的范圍為約3%-約6%的右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨醇或蔗糖或它們的組合，和/或單獨(dú)或合并的范圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (c)所述填充劑包括約3%-約10%甘氨酸或甘露醇；或者 (d)所述填充劑包括約3%-約4%甘露醇和0%-約1%蔗糖；或者 (e)所述填充劑包括約3%甘露醇。
23.權(quán)利要求20的組合物，所述組合物包含緩沖劑，其中: (a)緩沖劑的pH為約5.0-約8.0 ;或者 (b)緩沖劑的pH為約5.7-約6.6 ;或者 (c)緩沖劑的pH為約6.0-約6.6 ;或者 (d)緩沖劑的pH為約6.2 ±0.2。
24.利要求20的組合物，其中所述EC145是X射線無定形的。
25.權(quán)利要求20的組合物，其中所述固體的拉曼光譜包括基本如在圖3中所示的相同光譜，包括在約1606 CnT1處的峰。`
26.權(quán)利要求20的組合物，其中固體的X射線粉末衍射圖包括基本如在圖2中所示的相同圖譜。
27.一種藥物制品，所述藥物制品包含權(quán)利要求1或20中所述的EC145的固體藥用組合物。
28.權(quán)利要求27的藥物制品，所述藥物制品進(jìn)一步包括安瓿或密封的小瓶。
29.權(quán)利要求28的藥物制品，所述藥物制品進(jìn)一步包括密封的小瓶。
30.權(quán)利要求27的藥物制品，其中所述藥用組合物包括檸檬酸鹽緩沖劑。
31.權(quán)利要求27的藥物制品，其中所述藥物制品為多劑量形式。
32.權(quán)利要求27的藥物制品，其中所述藥物制品為單劑量形式。
33.權(quán)利要求32的劑量單位，所述劑量單位經(jīng)含水稀釋劑稀釋或重新構(gòu)成后提供含有EC145的溶液，其作為2.0 mL含水無菌液體制劑用于靜脈內(nèi)給藥，該劑量單位含有1.4 mg/mL 的 EC145。
34.權(quán)利要求27的藥物制品，其中經(jīng)環(huán)境溫度(25°C±2°C )下一年的過程，EC145能保持大于或等于94%的EC145純度規(guī)格。
35.一種藥用組合物，所述組合物通過將包含權(quán)利要求1或20中所述的EC145和填充劑的固體重新構(gòu)成而得到。
36.權(quán)利要求35的組合物，所述組合物以含水無菌液體制劑包含濃度為1.4 mg/mL的EC145，其組分包括pH 6.2檸檬酸鹽緩沖劑、甘露醇和注射用水。
37.一種治療帶有功能性活性葉酸受體的腫瘤患者的方法，所述方法包括以下步驟中的至少一個(gè): (a)使權(quán)利要求1或20中所述的固體藥用組合物溶解于藥學(xué)上可接受的溶劑，生成藥學(xué)上可接受的溶液，和 (b)將該溶液給予有需要的患者。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述腫瘤是卵巢腫瘤或肺腫瘤。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述腫瘤是卵巢腫瘤。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述腫瘤是耐鉬卵巢腫瘤。
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述患者用聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星或用不具有聚乙二醇化脂質(zhì)體形式的多柔 比星進(jìn)一步治療。
【文檔編號(hào)】A01N43/64GK103607891SQ201280028728
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月12日
【發(fā)明者】A.里特, A.C.威廉斯, L.瓦爾德曼, 張華敏 申請人:恩多塞特公司