含有他噴他多的半固體含水藥用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有他噴他多或其生理學上可接受的鹽的半固體含水藥用組合物。
【專利說明】含有他噴他多的半固體含水藥用組合物
[0001]本發(fā)明涉及含有他噴他多或其生理學上可接受的鹽的半固體含水藥用組合物。
[0002]他噴他多是具有作為對阿片類受體的激動劑和作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑的兩種作用模式的中樞作用性止痛藥(參見T.M.Tzschentke等，未來的藥物(Drugs of the future), 2006，12，1053-1061)。從現(xiàn)有技術，例如 WO 02/67651、WO 03/035053、WO 2006/002886, WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO 2009/092601、WO 2009/067703 和 US2010-272815 知道他噴他多的固體口服劑型。WO2008/110323公開胃腸外給予已經(jīng)通過加入NaCl等滲化的(isotonize) I L注射用水中的
20g (IR, 2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酌.鹽酸鹽的組合物。
[0003]然而，含有他噴他多的固體口服劑型并非在一切方面都令人滿意，需要與已知的固體口服劑型相比有優(yōu)勢的藥用制劑。
[0004]例如，疼痛可因不需要全身治療的局部作用引起。在這種情況下，當局部和/或部分采用他噴他多時，可避免全身性的副作用。典型地，藥物可以高劑量直接應用于疼痛源，從而使整個有機體的負擔保持最小。因此，存在針對局部和/或區(qū)域性給藥的含有他噴他多的藥用制劑的需求。
[0005]最終產(chǎn)物中活性成分的穩(wěn)定性是配制者主要關注的。通常，藥物在含水介質中比在固體劑型中穩(wěn)定性更差，適當?shù)胤€(wěn)定和保存液體含水制劑諸如溶液劑、混懸劑和乳劑是重要的。在這些產(chǎn)物中可能發(fā)生酸-堿反應、酸可堿催化作用、氧化和還原。這些反應可源自藥物-成分相互作用、成分-成分相互作用或容器-產(chǎn)物相互作用。對于PH敏感的化合物，這些相互作用中的任一種可改變pH并可能產(chǎn)生沉淀。
[0006]氧化不穩(wěn)定藥物或維生素、香料油和幾乎所有脂肪和油類都可被自氧化而氧化。這類反應可被熱、光、過氧化物或 其它不穩(wěn)定化合物或重金屬諸如銅或鐵介導。
[0007]可采用螯合劑諸如EDTA使微量金屬的作用降至最小?？寡趸瘎┛赏ㄟ^在游離基形成時快速與它們反應(猝滅)而延緩和延遲氧化。普通的抗氧化劑包括沒食子酸的丙基酯、辛基酯和十二烷基酯，丁羥茴醚(BHA)，丁羥甲苯(BHT)，維生素C，抗壞血酸鈉，一硫代甘油(monothioglycerol),焦亞硫酸鉀或焦亞硫酸鈉,丙酸,沒食子酸丙酯,亞硫酸氫鈉,亞硫酸鈉和生育酚或維生素E。
[0008]除藥用制劑抗化學和物理降解的穩(wěn)定之外，液體和半固體制劑，尤其是多劑量制劑通常必須防止微生物污染。與固體制劑相比，含水溶液劑、糖漿劑、乳劑和混懸劑經(jīng)常為微生物諸如霉菌、酵母菌和細菌(諸如綠膿桿菌iPseudomorms Jerwgifliosa)、大腸桿菌{E.Cb7i)、沙門氏菌{Salmonella 577/7.)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus atfreiAs)、白色念珠菌{Candida、黑曲霉{Aspergillus niger))提供優(yōu)異的生長介質。被這些微生物污染可發(fā)生在制備期間或者當從多劑量制劑中取出時。當足量水存在于制劑中時微生物出現(xiàn)生長。水包油型(Ο/W-type)的二相系統(tǒng)特別易于成為微生物的優(yōu)良繁殖場所。
[0009]眼科制劑和注射劑典型地經(jīng)高壓滅菌或過濾滅菌。然而，它們中的許多需要抗微生物防腐劑的存在，以保持它們的整個規(guī)定保質期的無菌條件，特別是對于多劑量制劑。
[0010]當需要防腐劑時，基于幾個考慮，具體為使用部位是否體內(nèi)、體外或眼(進一步的詳情可查閱諸如Remington,制藥科學與實踐，21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005)予以選擇。
[0011]許多液體和半固體制劑，尤其是多劑量制劑和/或水包油制劑，含有作為防腐劑的對羥基苯甲酸酯類，諸如尼泊金甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯)和尼泊金丙酯(4-羥基苯甲酸丙酯)。例如，在德意志聯(lián)邦共和國，含有止痛劑諸如布洛芬和對羥基苯甲酸酯的半固體制劑以商標:Dolgit?、Ibutop?和Elacur?上市銷售。
[0012]由于藥用制劑中的賦形劑和添加劑的量，推薦將全部成分列于容器上，以降低給予這些產(chǎn)品時遇到過敏患者的風險。
[0013]其它商業(yè)化藥用制劑含有作為防腐劑的山梨酸或其鉀鹽(諸如Mobilat?)或苯扎氯銨。近來，報道了因苯扎氯銨和山梨酸鉀引起的粘膜損傷產(chǎn)生的副作用(參見C.Y.Ho等，AmJRhinol.2008, 22(2)，125-9)。就關注的局部眼藥中的防腐劑的過敏反應而言，季銨(苯扎氯銨)通常涉及刺激性毒性反應，而有機汞(硫柳汞)和醇(氯丁醇)分別與過敏響應高度相關(參見J.Hong等，Curr Opin Allergy Clin Immunol.2009, 9(5)，447-53)。對羥基苯甲酸酯類已經(jīng)牽涉許多與皮膚暴露有關的接觸敏感的情況(參見M.G.Soni等，F(xiàn)ood Chem Toxicol.2001，39(6)，513-32)，并據(jù)報道發(fā)揮弱的雌激素活性(參MS.0ishi, Food Chem Toxicol.2002，40(12)，1807-13 和 M.G.Soni 等，F(xiàn)oodChemToxicol.2005，43(7)，985-015)。
[0014]由于已知防腐劑的這些不想要的副作用，需要為局部和/或區(qū)域性給藥提供在無防腐劑或至少在其相對少量的存在下呈現(xiàn)出充分的保質期的藥用組合物。
`[0015]本發(fā)明的目的是提供他噴他多的藥用制劑，其具有超過現(xiàn)有技術的藥用制劑的優(yōu)點。藥用制劑應不具有以上因防腐劑引起的副作用，可典型地觀察到含有防腐劑的藥用制劑的這些副作用，諸如過敏反應，并應適于局部和/或區(qū)域性給予他噴他多。
[0016]通過專利權利要求書的主題已經(jīng)實現(xiàn)該目的。
[0017]已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，他噴他多本身表現(xiàn)出防腐劑性質，因此，當配制相對不穩(wěn)定的組合物，特別是含水液體或半固體組合物時，防腐劑可完全省略，或者至少只需要以相對低的量存在，以實現(xiàn)規(guī)定的保質期。
[0018]圖1描繪25°C下借助于旋轉粘度計測定的本發(fā)明組合物1-1和1-2的粘度曲線。
[0019]本發(fā)明的第一個方面涉及含有他噴他多的半固體含水藥用組合物。
[0020]術語〃藥用組合物〃包括為向人類或動物給藥而定制的任何藥用制劑或配方。
[0021]為說明起見，術語〃他噴他多〃包括游尚喊((IR, 2R)_3_(3_ 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚)及其任何生理學上可接受的鹽，具體為鹽酸鹽((IR，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚鹽酸鹽)。因此，除非另有明確規(guī)定，術語〃他噴他多〃不僅指游離堿，而且指任何生理學上可接受的鹽。進一步地，除非另有明確規(guī)定，涉及他噴他多游離堿的所有的量、含量和濃度都是等同的。
[0022]在優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的0.01-50%重量，更優(yōu)選0.05-45%重量，仍更優(yōu)選0.1-40%重量，還更優(yōu)選0.5-35%重量，最優(yōu)選1.0-30%重量和特別是在5.0-25%重量范圍內(nèi)。
[0023]在另一個優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的
0.0001-5.0%重量，更優(yōu)選0.0005-4.5%重量，仍更優(yōu)選0.001-4.0%重量，還更優(yōu)選0.005-3.5%重量，最優(yōu)選0.01-3.0%重量和特別是在0.05-2.5%重量范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的0.01-3.0%重量，更優(yōu)選0.05-2.8%重量，仍更優(yōu)選0.1-2.6%重量，還更優(yōu)選0.2-2.4%重量，最優(yōu)選0.3-2.2%重量和特別是在0.4-2.0%重量范圍內(nèi)。
[0024]優(yōu)選地，基于組合物的總重量計，他噴他多含量等于或少于5.0%重量。
[0025]在優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的0.4±0.35%重量，更優(yōu)選0.4±0.3%重量，仍更優(yōu)選0.4±0.2%重量，還更優(yōu)選0.4±0.15%重量，最優(yōu)選0.4±0.1%重量和特別是在0.4±0.05%重量范圍內(nèi)。
[0026]在另一個優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的0.6±0.5%重量，更優(yōu)選0.6±0.4%重量，仍更優(yōu)選0.6±0.3%重量，還更優(yōu)選0.6±0.2%重量，最優(yōu)選0.6±0.1%重量和特別是在0.6±0.05%重量范圍內(nèi)。
[0027]在另一個優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的
0.8±0.6%重量，更優(yōu)選0.8±0.5%重量，仍更優(yōu)選0.8±0.4%重量，還更優(yōu)選0.8±0.3%重量，最優(yōu)選0.8±0.2%重量，和特別是在0.8±0.1%重量范圍內(nèi)。
[0028]在又一個優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的
1.0±0.9%重量，更優(yōu)選1.0±0.7%重量，仍更優(yōu)選1.0±0.5%重量，還更優(yōu)選1.0±0.3%重量，最優(yōu)選1.0±0.2%重量，和特別是在1.0±0.1%重量范圍內(nèi)。
[0029]在另一個優(yōu)選的實施方案中，他噴他多含量在基于組合物的總重量計的
1.2±1.0%重量，更優(yōu)選1.2±0.8%重量，仍更優(yōu)選1.2±0.6%重量，還更優(yōu)選1.2±0.4%重量，最優(yōu)選1.2±0.2%重量，和特別是在1.2±0.1%重量范圍內(nèi)。
[0030]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，他噴他多含量共計為至少0.05、至少0.10或至少0.15%重量，更優(yōu)選地至少0.20、至少0.25或至少0.30%重量，仍更優(yōu)選地至少0.35、至少0.40或至少0.45%重量，還更優(yōu)選地至少0.50、至少0.55或至少0.60%重量，最優(yōu)選地至少0.65、至少0.70或至少0.75%重量和特別是至少0.80、至少0.85或至少0.90%重量。
[0031]優(yōu)選地，他噴他多均勻地分布于根據(jù)本發(fā)明的組合物中。分別具有0.1 mL體積的兩部分(two segments)組合物的他噴他多含量相互偏差優(yōu)選不超過± 10%,更優(yōu)選不超過±7.5%，仍更優(yōu)選不超過±5.0%，最優(yōu)選不超過±2.5%和特別是不超過±1.0%。
[0032]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物的特征在于相對均勻的密度分布。優(yōu)選地，分別具有
0.1 mL體積的兩部分組合物的密度相互偏差不超過±10%，更優(yōu)選不超過±7.5%，仍更優(yōu)選不超過±5.0%，最優(yōu)選不超過±2.5%和特別是不超過±1.0%。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的組合物是含水的。為說明起見，術語〃含水〃指其水含量優(yōu)選在由于其組成的或多或少明顯的吸濕性而被大氣濕潤的固體藥用組合物的典型水含量之上。
[0034]優(yōu)選地，基于組合物的總重量計，組合物的水含量為至少0.5%重量，更優(yōu)選地至少1.0%重量,仍更優(yōu)選地至少2.0%重量,還更優(yōu)選地至少3.0%重量,最優(yōu)選地至少4.0%
重量和特別是至少5.0%重量。
[0035]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，組合物的水含量在35±30%重量，更優(yōu)選35 土 25%重量，仍更優(yōu)選35 土 20%重量，還更優(yōu)選35 土 15%重量，最優(yōu)選35 ± 10%重量和特別是在35 ±5%重量范圍內(nèi)。[0036]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，組合物的水含量在45±30%重量，更優(yōu)選45±25%重量，仍更優(yōu)選45±20%重量，還更優(yōu)選45± 15%重量，最優(yōu)選45 土 10%重量和特別是在45 土 5%重量范圍內(nèi)。
[0037]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，組合物的水含量在55±30%重量，更優(yōu)選55±25%重量，仍更優(yōu)選55±20%重量，還更優(yōu)選55±15%重量，最優(yōu)選55 土 10%重量和特別是在55 土 5%重量范圍內(nèi)。
[0038]在又一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，組合物的水含量在65 ±30%重量，更優(yōu)選65±25%重量，仍更優(yōu)選65±20%重量，還更優(yōu)選65± 15%重量，最優(yōu)選65 土 10%重量和特別是在65 土 5%重量范圍內(nèi)。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物在室溫下為半固體。技術人員知道如何區(qū)別半固體藥用組合物、固體藥用組合物和液體藥用組合物。術語〃半固體〃為本領域完全接受的。為說明起見，術語"半固體"優(yōu)選具有如歐洲藥典中使用的意義。
[0040]優(yōu)選地，半固體制劑在至多100°C，更優(yōu)選至多95°C，仍更優(yōu)選至多90°C，還更優(yōu)選至多85°C，最優(yōu)選至多80°C和特別是至多75°C下變成液體。
[0041]根據(jù)歐洲藥典，半固體制劑可系統(tǒng)地劃分為軟膏劑(疏水的、親水的和吸收軟膏劑)、霜劑(疏水的和親水的)、凝膠劑(疏水的和親水的)、糊劑、泥敷劑和硬膏劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選自軟膏劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、泥敷劑和硬膏劑。
[0042]軟膏劑是不必含有水相并顯現(xiàn)均勻性的脂質基的半固體制劑。簡言之，它們具有作為單相制劑的特征，盡管液體和/或固體顆粒可能分散于其中。疏水的軟膏劑的代表性基質配方含有硬石蠟、軟石蠟、植物油、動物脂肪、氫化油、合成油材料、部分合成甘油酯和/或蠟。疏水的軟膏劑只可吸收少量水。親水的軟膏劑和吸收軟膏劑進一步含有增加其吸水能力的乳化劑。親水的軟膏劑基于可溶解于水的制劑。它們常常含有聚乙二醇。
`[0043]霜劑是含有含水相和脂質相的兩相或多相系統(tǒng)。與半透明軟膏劑相比，它們往往具有不透明的外觀。霜劑含有至少一種表面活性劑(乳化劑)，其親水性決定霜劑是否是疏水(例如，油包水型)、親水(例如，水包油型)或兩親的(ambiphilic)。霜劑的相的特征往往是復雜的。例如,霜劑可含有僅比含水相和脂質相更多的相,例如含水相和兩個脂質相?；蛘咚蛇M一步含有固體顆粒，或者脂質相可為固體自身。因此，通常不將霜劑歸類為乳劑。然而，可將它們稱為乳膠體。
[0044]凝膠劑是半固體系統(tǒng)，其中液體經(jīng)在液體內(nèi)形成三維交聯(lián)網(wǎng)的膠凝劑而固化。液體可為含水的(疏水凝膠、油凝膠)或脂質基(親水凝膠、水凝膠)。當呈穩(wěn)定狀態(tài)時，凝膠劑典型地表現(xiàn)出完全不流動。
[0045]霜劑和軟膏劑也可含有增稠劑，分類并非在任何情況下都是明確的。例如，存在可劃分為水包水型霜劑或水凝膠劑的半固體系統(tǒng)，并因此也稱為乳濁型凝膠劑。
[0046]糊劑是脂質基制劑，其含有分散于其中的大量固體顆粒。它們通常只含有少量水。含有大量水的這種類型的制劑通常被稱為泥敷劑。
[0047]照一般說法，作為在親水溶劑或乳劑中的固體顆粒的混懸劑的自由流動的含水多相制劑也被稱為洗劑。
[0048]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物選自軟膏劑、霜劑、乳漿劑、凝膠劑、乳劑、混懸劑、洗劑、搽劑、糊劑、泥敷劑、混懸型凝膠劑和乳濁型凝膠劑。[0049]在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是乳膠體制劑諸如霜劑或洗劑。
[0050]乳膠體制劑可為親水的、疏水的或兩親的。
[0051]為說明的目的，術語"親水的乳膠體制劑"應指任何乳膠體制劑，其中含水相代表外相，包括油包水型的兩相制劑和水包油包水型(w/o/w-type)的多相制劑。
[0052]為說明起見，術語"疏水的乳膠體制劑"應指任何兩相乳膠體制劑，其中的脂質相代表外相，包括油包水型的兩相制劑。
[0053]優(yōu)選地，乳膠體制劑是親水的。具體說來，乳膠體制劑是水包油型(油在水中)或水包油包水型(水中的油包水乳膠體制劑)。
[0054]在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是懸膠體制劑，優(yōu)選自持續(xù)釋放的混懸劑、凝膠劑和乳漿劑，以及洗劑。
[0055]在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的含水組合物是單相制劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是兩相或多相制劑。
[0056]優(yōu)選地，組合物含有至少一個含水相和至少一個脂質相。
[0057]在優(yōu)選的實施方案中,含水相和脂質相形成雙相干系統(tǒng)(bicoherent system)。
[0058]在另一個優(yōu)選的實施方案中，含水相和脂質相形成乳膠體或懸膠體系統(tǒng)，其中它們可相互獨立地作為分散相和/或相干相存在。
[0059]在乳膠體系統(tǒng)含有固體相的情況下，可存在兩個或三個相干相。例如，脂質相可分散于含水相并含有分散于其中的第二個含水相(水包油包水型)。
`[0060]優(yōu)選地，乳膠體系統(tǒng)含有至少一個含水相干相。
[0061 ] 根據(jù)本發(fā)明的半固體含水藥用組合物含有他噴他多。
[0062]優(yōu)選地，他噴他多分散于組合物中。特別是，他噴他多溶解于含水相，其可或者代表組合物的單一相或者作為部分多相系統(tǒng)。
[0063]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的含水相的pH值為至少5.50，更優(yōu)選地至少5.75，仍更優(yōu)選地至少6.00，還更優(yōu)選地至少6.25，甚至更優(yōu)選地至少6.50，最優(yōu)選地至少6.75和特別是至少7.00。
[0064]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的含水相的pH值為至少5.4，更優(yōu)選地至少5.5，仍更優(yōu)選地至少5.6，還更優(yōu)選地至少5.7，最優(yōu)選地至少5.8和特別是至少5.9。
[0065]優(yōu)選地，pH值在5.4-6.5，更優(yōu)選在5.5-6.3，仍更優(yōu)選在5.4-6.0范圍內(nèi)。
[0066]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在5.7±0.3，更優(yōu)選5.7±0.25，仍更優(yōu)選5.7±0.2，最優(yōu)選5.7±0.15和特別是在5.7±0.1范圍內(nèi)。
[0067]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在6.0±0.6,更優(yōu)選6.0±0.5,仍更優(yōu)選6.0±0.4,甚至更優(yōu)選6.0±0.3，最優(yōu)選6.0±0.2，和特別是在6.0±0.1范圍內(nèi)。
[0068]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在6.5±1.0,更優(yōu)選6.5±0.9,仍更優(yōu)選6.5±0.8,還更優(yōu)選6.5±0.7，甚至更優(yōu)選6.5±0.6或6.5±0.5，最優(yōu)選6.5±0.4或6.5±0.3，和特別是在6.5±0.2或6.5±0.1范圍內(nèi)。
[0069]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在7.0± 1.4或7.0± 1.3，更優(yōu)選7.0± 1.2或
7.0±1.1，仍更優(yōu)選7.0±1.0或7.0±0.9，還更優(yōu)選7.0±0.8或7.0±0.7，甚至更優(yōu)選
7.0±0.6 或 7.0±0.5，最優(yōu)選 7.0±0.4 或 7.0±0.3 和特別是在 7.0±0.2 或 7.0±0.1 范圍內(nèi)。[0070]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在7.5± 1.4或7.5± 1.3，更優(yōu)選7.5± 1.2或7.5±1.1，仍更優(yōu)選7.5±1.0或7.5±0.9，還更優(yōu)選7.5±0.8或7.5±0.7，甚至更優(yōu)選
7.5±0.6 或 7.5±0.5，最優(yōu)選 7.5±0.4 或 7.5±0.3 和特別是在 7.5±0.2 或 7.5±0.1 范圍內(nèi)。
[0071]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在8.0± 1.4或8.0± 1.3，更優(yōu)選8.0± 1.2或
8.0±1.1，仍更優(yōu)選8.0±1.0或8.0±0.9，還更優(yōu)選8.0±0.8或8.0±0.7，甚至更優(yōu)選
8.0±0.6 或 8.0±0.5，最優(yōu)選 8.0±0.4 或 8.0±0.3 和特別是在 8.0±0.2 或 8.0±0.1 范圍內(nèi)。
[0072]在優(yōu)選的實施方案中，pH值在8.5± 1.4或8.5± 1.3，更優(yōu)選8.5± 1.2或
8.5±1.1，仍更優(yōu)選8.5±1.0或8.5±0.9，還更優(yōu)選8.5±0.8或8.5±0.7，甚至更優(yōu)選
8.5±0.6 或 8.5±0.5，最優(yōu)選 8.5±0.4 或 8.5±0.3 和特別是在 8.5±0.2 或 8.5±0.1 范圍內(nèi)。
[0073]已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，他噴他多呈現(xiàn)出pH依賴的抗微生物作用。因此，優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的組合物的含水相的PH值調(diào)節(jié)到在他噴他多的抗微生物作用最大的、生理學可接受的范圍內(nèi)的值。
[0074]在優(yōu)選的實施方案中 ，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度等于或少于20 mg/mL。
[0075]在優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在 17.5±6 mg/mL,更優(yōu)選 17.5±5 mg/mL,仍更優(yōu)選 17.5±4 mg/mL,還更優(yōu)選 17.5±3 mg/mL，最優(yōu)選17.5±2 mg/mL，和特別是在17.5± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0076]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在15±6 mg/mL,更優(yōu)選15±5 mg/mL,仍更優(yōu)選15±4 mg/mL,還更優(yōu)選15±3 mg/mL,最優(yōu)選15±2 mg/mL,和特別是在15± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0077]在還一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在12.5±6 mg/mL,更優(yōu)選12.5±5 mg/mL,仍更優(yōu)選12.5±4 mg/mL,還更優(yōu)選12.5±3 mg/mL，最優(yōu)選 12.5±2 mg/mL，和特別是在 12.5± I mg/mL 范圍內(nèi)。
[0078]在還一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在10±6 mg/mL,更優(yōu)選10±5 mg/mL,仍更優(yōu)選10±4 mg/mL,還更優(yōu)選10±3 mg/mL,最優(yōu)選10±2 mg/mL,和特別是在10±1 mg/mL范圍內(nèi)。
[0079]在又一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在7.5±6 mg/mL,更優(yōu)選7.5±5 mg/mL,仍更優(yōu)選7.5±4 mg/mL,還更優(yōu)選7.5±3mg/mL,最優(yōu)選7.5±2 mg/mL,和特別是在7.5± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0080]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在4±3 mg/mL,更優(yōu)選4±2.5 mg/mL,仍更優(yōu)選4±2 mg/mL,還更優(yōu)選4± 1.5 mg/mL,最優(yōu)選0.6±1 mg/mL,和特別是在0.6±0.05 mg/mL范圍內(nèi)。
[0081]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度等于或超過20 mg/mL。
[0082]在優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在22.5±6 mg/mL,更優(yōu)選22.5±5 mg/mL,仍更優(yōu)選22.5±4 mg/mL,還更優(yōu)選22.5±3 mg/mL，最優(yōu)選22.5±2 mg/mL，和特別是在22.5± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0083]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在25 ±6 mg/mL,更優(yōu)選25 ±5 mg/mL,仍更優(yōu)選25 ±4 mg/mL,還更優(yōu)選25 ±3 mg/mL，最優(yōu)選25 ±2 mg/mL，和特別是在25 ± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0084]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在27.5±6 mg/mL,更優(yōu)選27.5±5 mg/mL,仍更優(yōu)選27.5±4 mg/mL,還更優(yōu)選27.5±3 mg/mL，最優(yōu)選 27.5±2 mg/mL，和特別是在 27.5± I mg/mL 范圍內(nèi)。
[0085]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在30±6 mg/mL,更優(yōu)選30±5 mg/mL,仍更優(yōu)選30±4 mg/mL,還更優(yōu)選30±3 mg/mL,最優(yōu)選30 ±2 mg/mL,和特別是在30 ± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0086]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在32.5±6 mg/mL,更優(yōu)選32.5±5 mg/mL,仍更優(yōu)選32.5±4 mg/mL,還更優(yōu)選32.5±3 mg/mL，最優(yōu)選 32.5±2 mg/mL，和特別是在 32.5± I mg/mL 范圍內(nèi)。
[0087]在又一個優(yōu)選的實施方案中，基于在組合物內(nèi)的全部含水相的總體積，他噴他多的濃度在35 ±6 mg/mL,更優(yōu)選35 ±5 mg/mL,仍更優(yōu)選35 ±4 mg/mL,還更優(yōu)選35 ±3 mg/mL，最優(yōu)選35 ±2 mg/mL和特別是在35 ± I mg/mL范圍內(nèi)。
[0088]在優(yōu)選的實施方案中，組合物不含有任何防腐劑。為說明起見，"防腐劑〃優(yōu)選指通常加至藥用組合物以保護其免于微生物降解或微生物生長的任何物質。在這點上，微生物生長通常起基本作用，即，防腐劑提供避免微生物污染的主要用途。作為一個側面，它也可有望避免微生物分別對活性成分和賦形劑的任何作用，即，避免微生物降解。
[0089]防腐劑的代表性實例包括苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲銨、西吡氯銨、氯`己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵?、咪脲(imidurea)、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙醇鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、山梨酸和山梨酸鉀。
[0090]當他噴他多含量足夠高，以致由于其防腐劑性質，想要的保質期或在使用穩(wěn)定性可經(jīng)由藥物本身的存在而實現(xiàn)時，優(yōu)選在組合物中完全沒有防腐劑。優(yōu)選地，在這些情況下，基于含水相的總體計，他噴他多的濃度為至少10 mg/mL、至少12.5 mg/mL、至少15 mg/mL 或至少 17.5 mg/mL。
[0091]為說明起見，優(yōu)選區(qū)分保質期和使用穩(wěn)定性。保質期優(yōu)選指裝在密閉容器的藥用組合物的貯存穩(wěn)定性。使用穩(wěn)定性優(yōu)選指裝有已經(jīng)被首次使用過的多劑量制劑的貯存容器。通常，多劑量制劑的保質期較其使用穩(wěn)定性更長。
[0092]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物另外含有防腐劑，其優(yōu)選自苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵?、咪脲、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙醇鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、山梨酸和山梨酸鉀。
[0093]己經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與含有對羥基苯甲酸酯的含水他噴他多組合物相比，含有苯甲酸鈉的含水他噴他多組合物顯示出更少的總降解產(chǎn)物。[0094]因此，根據(jù)本發(fā)明，苯甲酸鈉是特別優(yōu)選的防腐劑。
[0095]優(yōu)選地，以根據(jù)歐洲藥典在不存在他噴他多的情況下不足以保護藥用組合物的量含有防腐劑。
[0096]優(yōu)選地，基于含水相的總重量，防腐劑的含量為至多5.0%重量，更優(yōu)選地至多
4.0%重量，仍更優(yōu)選地至多3.0%重量，還更優(yōu)選地至多2.0%重量，最優(yōu)選地至多1.0%重量和特別是至多0.5%重量或至多0.2%重量。
[0097]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，他噴他多的抗微生物作用、其防腐作用是pH值的函數(shù)。因此，在給定pH值下，為實現(xiàn)想要的防腐作用，他噴他多的某一最低濃度已經(jīng)足夠，而在另一 PH值下，為實現(xiàn)相同的防腐作用，他噴他多的另一最低濃度是必須的。可由常規(guī)實驗確定給定pH值下的該最低濃度。
[0098]在優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，防腐劑，優(yōu)選苯甲酸或其鈉鹽的濃度在 1.0±0.6 mg/mL,更優(yōu)選 1.0±0.5 mg/mL,仍更優(yōu)選 1.0±0.4 mg/mL,還更優(yōu)選 1.0±0.3mg/mL,最優(yōu)選1.0±0.2 mg/mL和特別是在1.0±0.1 mg/mL范圍內(nèi)。
[0099]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，防腐劑，優(yōu)選苯甲酸或其鈉鹽的濃度在1.5±0.6 mg/mL,更優(yōu)選1.5±0.5 mg/mL,仍更優(yōu)選1.5±0.4 mg/mL,還更優(yōu)選
1.5±0.3 mg/mL，最優(yōu)選 1.5±0.2 mg/mL，和特別是在 1.5±0.I mg/mL 范圍內(nèi)。
[0100]在還一個優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，防腐劑，優(yōu)選苯甲酸或其鈉鹽的濃度在2.0±0.6 mg/mL,更優(yōu)選2.0±0.5 mg/mL,仍更優(yōu)選2.0±0.4 mg/mL,還更優(yōu)選
2.0 ±0.3 mg/mL，最優(yōu)選 2.0 ±0.2 mg/mL，和特別是在 2.0 ± 0.1 mg/mL 范圍內(nèi)。
[0101]在又一個優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，防腐劑，優(yōu)選苯甲酸或其鈉鹽的濃度在2.5±0.6 mg/mL,更優(yōu)選2.5±0.5 mg/mL,仍更優(yōu)選2.5±0.4 mg/mL,還更優(yōu)選
2.5±0.3 mg/mL，最優(yōu)選 2.5±0.2 mg/mL 和特別是在 2.5±0.I mg/mL 范圍。
[0102]當他噴他多含量過低以致由于其防腐性導致想要的保質期或使用穩(wěn)定性不能經(jīng)由藥物本身的存在而實現(xiàn)時，優(yōu)選在組合物中存在另外的防腐劑。如上已經(jīng)介紹的，他噴他多的防腐性是pH值的函數(shù)，因此，在一個pH值下，加入另一防腐劑也許是必須的，而在另一PH值下，其完全可以省去。優(yōu)選地，在這些情況下，基于含水相的總體計，他噴他多的濃度為至多 12.5 mg/mL,至多 10 mg/mL,至多 8.0 mg/mL,至多 7.5 mg/mL,至多 5.0 mg/mL,至多
4.0 mg/mL,至多 3.0 mg/mL 或至多 2.5 mg/mL。
[0103]在優(yōu)選的實施方案中，他噴他多對防腐劑的相對重量比在10:1-0.25:1，更優(yōu)選9:1-0.33:1，仍更優(yōu)選8:1-0.5:1，還更優(yōu)選7:1-0.66:1，最優(yōu)選6:1-0.75:1和特別是在5:1-1:1范圍內(nèi)。優(yōu)選地，他噴他多對防腐劑的相對重量比在更優(yōu)選4.5:1-1:1,仍更優(yōu)選4:1-1:1，還更優(yōu)選3.5:1-1:1，最優(yōu)選3:1-1:1和特別是在2.5:1-1:1范圍內(nèi)。
[0104]優(yōu)選地，基于含水相的總體計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和低于30 mg/mL。
[0105]在優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和在 20 ±15 mg/mL,更優(yōu)選 20 ± 17.5 mg/mL,仍更優(yōu)選 20 ± 15 mg/mL,還更優(yōu)選 20 ± 10 mg/mL，最優(yōu)選20 ±7.5 mg/mL，和特別是在20 ±5 mg/mL范圍內(nèi)。
[0106]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，他噴他多的濃度和防腐劑的濃度的總和在15± 12.5 mg/mL,更優(yōu)選15± 10 mg/mL,仍更優(yōu)選15±7.5 mg/mL,還更優(yōu)選15±5 mg/mL,和最優(yōu)選15±3 mg/mL,和特別是在10± I mg/mL范圍內(nèi)。[0107]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于含水相的總體計，他噴他多的濃度和防腐劑的濃度的總和在10±8 mg/mL,更優(yōu)選10±6 mg/mL,仍更優(yōu)選10±4 mg/mL,還更優(yōu)選10±3mg/mL,最優(yōu)選10±2 mg/mL,和特別是在10±1 mg/mL范圍內(nèi)。
[0108]在優(yōu)選的實施方案中，防腐劑的含量為至多90%，更優(yōu)選地至多80%，仍更優(yōu)選地至多70%，還更優(yōu)選地至多60%，最優(yōu)選地至多50%和特別是至多40%的根據(jù)歐洲藥典所需要的含量，以在無他噴他多時充分保護藥用組合物，或者涉及其保質期或者在多劑量制劑情況下，任選涉及其使用穩(wěn)定性。如果(a)至第十四天存活細菌的濃度被減少至不超過
0.1%的最初濃度；和(b)在28天測試期間的剩余時間內(nèi)各測試微生物的濃度保持在這些指定水平或以下，則滿足根據(jù)歐洲藥典的充分保護的標準。在實驗章節(jié)中更明確定義這些標準。優(yōu)選地，2天后，得到2個對數(shù)減少值，7天后，得到3個對數(shù)減少值，之后未能觀察到增加。
[0109]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)出遵從歐洲藥典優(yōu)選在其2010版本中的要求的抗微生物魯棒性。優(yōu)選地，實現(xiàn)對大腸桿菌依CbhV、金黃色葡萄球菌aureus)、銅綠假單孢菌(Ps.Aeruginosa)、S.spp.、白色念珠菌(C.albicans)和/或黑曲霉(A.niger)的抗微生物魯棒性，優(yōu)選滿足14天后I個、優(yōu)選3個對數(shù)減少值的需要并在28天后沒有增加。在特別優(yōu)選的實施方案中，實現(xiàn)的抗微生物魯棒性，對細菌滿足14天后3個對數(shù)減少值，及對霉菌和酵母菌滿足14天后I個對數(shù)減少值的要求。
[0110]優(yōu)選地，在加速貯存條件下根據(jù)本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)出至少I個月，更優(yōu)選地至少2個月，仍更優(yōu)選地至少3個月，還更優(yōu)選地至少4個月，最優(yōu)選地至少5個月和特別是至少6個月的保質期。優(yōu)選地，根據(jù)歐洲藥典，特別是如在實驗章節(jié)中描述的確定保質期。加速貯存條件優(yōu)選平均40 ±2°C /75% RH。
[0111]優(yōu)選地，在環(huán)境條件下，根據(jù)本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)出至少6個月，更優(yōu)選地至少12個月，仍更優(yōu)選地至少15個月，還更優(yōu)選地至少18個月，最優(yōu)選地至少21個月和特別是至少24個月的保質期。
[0112]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物是多劑量制劑，其在環(huán)境條件下呈現(xiàn)出至少I周，更優(yōu)選地至少2周，仍更優(yōu)選地至少3周，還更優(yōu)選地至少4周，最優(yōu)選地至少5周和特別是至少6周的使用穩(wěn)定性。
[0113]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物進一步含有至少一種脂質。
[0114]在優(yōu)選的實施方案中，組合物含有一種脂質。
[0115]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物含有至少兩種脂質的混合物。
[0116]在優(yōu)選的實施方案中，脂質選自
-飽和C8-C18脂肪酸，諸如肉豆蘧酸和硬脂酸；
-不飽和C8-C18脂肪酸及其酯，諸如油酸和油酸乙酯；
-飽和與不飽和的C8-C18脂肪酸，包括植物油諸如大豆油和花生油；氫化油諸如氫化蓖麻油；和動物脂肪的混合物；和
-脂肪酸的甘油酯，包括甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及其混合物；優(yōu)選C6-C12脂肪酸，更優(yōu)選C6-Cltl脂肪酸,諸如辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)混合物，最優(yōu)選中鏈甘油三酸酯，根據(jù)歐洲藥典或USP，諸如已知和可通過商業(yè)途徑得到的商品名 “Captex?” 和 Miglyol?” ；-丙二醇脂肪酸脂諸如丙二醇單辛酸酯(已知并可以商品名“Capryol?”通過商業(yè)途徑得到)；
-蠟，包括羊毛脂、巴西棕櫚蠟、蜂蠟和飽和C18-C32烴諸如硬石蠟和軟石蠟的混合物(例如白凡士林)。
[0117]優(yōu)選地，脂質是一元醇(諸如C1-C12-烷醇)的C8-C18-脂肪酸酯、二元醇(dialcohol)(諸如乙二醇或丙二醇)的二-C8-C18-脂肪酸酯或三元醇(trialcohol)(諸如丙三醇)的三-C8-C18-脂肪酸酯。
[0118]根據(jù)歐洲藥典或USP，特別優(yōu)選中鏈甘油三酸酯諸如所述的辛酸/癸酸三酸甘油酯混合物。
[0119]優(yōu)選地，基于包含在組合物中的全部脂質的含量，組合物中脂質的含量在0.1%重量-90%重量，優(yōu)選1%重量-80%重量，更優(yōu)選5%重量-70%重量，仍更優(yōu)選10%重量-50%重量，還更優(yōu)選15%重量-45%重量,和最優(yōu)選20%重量-40%重量范圍內(nèi)。
[0120]在優(yōu)選的實施方案中，在室溫下，脂質是半固體或固體；即，脂質是蠟或硬脂肪。
[0121]優(yōu)選地，半固體或固體脂質的熔點為至多100°C，更優(yōu)選至多95°C，仍更優(yōu)選至多900C，和最優(yōu)選至多85°C，甚至更優(yōu)選至多80°C，和最優(yōu)選至多75°C。
[0122]在另一個優(yōu)選的實施方案中，在室溫下，脂質是流體；即脂質是油。
[0123]優(yōu)選地，油的密度在0.94±0.07 g/cm3,更優(yōu)選0.94±0.06 g/cm3,仍更優(yōu)選
0.94±0.05 g/cm3,還更優(yōu)選 0.94±0.04 g/cm3,甚至更優(yōu)選 0.94±0.03 g/cm3,最優(yōu)選
`0.94±0.02 g/cm3，和特別是 0.94±0.01 g/cm3 范圍。
[0124]優(yōu)選地，20°C下根據(jù)歐洲藥典2.2.8測得的純油的粘度在30±9 mPas,更優(yōu)選30±8 mPas,仍更優(yōu)選30±7 mPas,還更優(yōu)選30±6 mPas,甚至更優(yōu)選30±5 mPas,最優(yōu)選30 ±4 mPas，和特別是30±3 mPas范圍內(nèi)。
[0125]在特別優(yōu)選的實施方案中，組合物含有油和蠟二者。例如，組合物可含有液體甘油三酸酯混合物和軟石蠟。
[0126]優(yōu)選地，油對蠟的相對重量比在30:1-1:30，更優(yōu)選20:1_1:20，仍更優(yōu)選10:1-1:15，還更優(yōu)選5:1-1:10，最優(yōu)選1:1-1:7.5和特別是1:2-1:5范圍內(nèi)。
[0127]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物進一步含有表面活性劑。
[0128]表面活性劑可起乳化劑、濕潤劑、增溶劑和/或洗滌劑的作用。
[0129]在優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑起水包油乳化劑的作用。在另一個優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑起油包水乳化劑的作用。
[0130]在優(yōu)選的實施方案中，組合物含有單一表面活性劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物含有兩種或更多種表面活性劑的混合物。
[0131 ] 優(yōu)選地，包含在組合物中的表面活性劑的加權平均值HLB值為至少10，特別是HLB值在11-14之間。
[0132]表面活性劑可為離子表面活性劑、兩性表面活性劑或非離子表面活性劑。
[0133]在優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑離子型的，具體為陰離子型的。適用的陰離子型的離子表面活性劑包括但不限于月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)、十六十八基硫酸鈉(sodium cetyl stearyl sulfate)、磺基琥拍酸二辛酯鈉鹽(多庫酯鈉)；和它們的相應的鉀或鈣鹽。[0134]在另一個優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑是陽離子型的。適用的陽離子型離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物，諸如苯扎氯銨、芐索氯銨、西吡氯銨、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基三甲銨、5-溴-5-硝基-1，3- 二氧雜環(huán)己烷，雙十八烷基二甲基氯化銨和雙十八烷基二甲基溴化銨；和胺的氫鹵酸鹽，諸如奧替尼啶二鹽酸鹽。
[0135]在另一個優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑是兩性的。適用的兩性型的表面活性劑包括磷脂類，例如卵磷脂。
[0136]在又一個優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑是非離子型的。適用的非離子型表面活性劑包括但不限于
-聚氧乙烯-山梨坦-脂肪酸酯，諸如單-和三-月桂基，棕櫚基，硬脂基和油烯基酯，諸如名為“聚山梨酯(polysorbat) ”的已知類型和可通過商業(yè)途徑以商品名“Tween?(吐溫)”得到的類型包括表面活性劑吐溫(tween) 20 [聚氧乙烯(20)山梨坦單月桂酸酯]、吐溫(tween) 40 [聚氧乙烯(20)山梨坦單棕櫚酸酯]、吐溫(tween) 60 [聚氧乙烯(20)山梨坦單硬脂酸酯]、吐溫(tween) 65 [聚氧乙烯(20)山梨坦三硬脂酸酯]、吐溫(tween)80 [聚氧乙烯(20)山梨坦單油酸酯]、吐溫(tween) 85 [聚氧乙烯(20)山梨坦三油酸酯]、吐溫(tween) 21 [聚氧乙烯(4)山梨坦單月桂酸酯]和吐溫(tween) 81 [聚氧乙烯
(5)山梨坦單油酸酯];
-聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，諸如單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油烯基酯，諸如已知并可以商品名“Tagat?”通過商業(yè)途徑得到類型；
-聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪酸優(yōu)選具有約8至約18個碳原子，諸如硬脂酸二甘醇酯、硬脂酸乙二醇酯、乙二 醇二硬脂酸酯和12-羥基硬脂酸的聚氧乙烯酯的混合物，諸如已知并可以商品名“Solutol?”通過商業(yè)途徑得到的類型；
-α -生育酹琥拍酸酯(tocopheryl succinate)例如D- α -生育酌.-PEG-1000-琥拍酸酯(TPGS)的聚氧乙烯酯；
-聚乙二醇化甘油酯，諸如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Gelucire?”和“Labrasol?”得到的類型；
-天然或氫化蓖麻油和氧化乙烯的反應產(chǎn)物諸如已知并可以商品名“聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore) ”通過商業(yè)途徑得到的各種液體表面活性劑；
-甘油脂肪酸酯，諸如單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油烯基酯，包括硬脂酸二甘醇酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油三油酸酯；
-脂肪醇或固醇，包括十六烷基醇、硬脂基醇、十六烷基硬脂基醇和膽固醇。
[0137]-在特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物包括表面活性劑或可通過用甘油和任選的聚乙二醇化飽和或不飽和的任選帶羥基的C12-C18-脂肪酸得到的不同的表面活性劑的混合物；其中的聚乙二醇優(yōu)選包含10-40氧化乙烯單位(-CH2CH2O-)。
[0138]包含在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的特別優(yōu)選的表面活性劑是親水的-親脂平衡(HLB)值為至少10的非離子型表面活性劑，特別是HLB值為至少12的非離子型表面活性劑，更特別是非離子型表面活性劑的HLB值在14-16之間。該類型的表面活性劑的實例有表面活性劑〃吐溫(Tween?) 80"、"Solutol? HS 15〃 和〃Tagat? S2"。
[0139]在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物含有至少一種HLB值為至少10 (親水的表面活性劑)的表面活性劑和至少一種HLB值低于10 (親脂表面活性劑)的表面活性劑。例如，組合物可含有作為親水的表面活性劑組分的聚乙二醇-20-甘油羥基硬脂酸酯40 (glycerolhydroxystearat)(例如，Tagat? S2)和/或十六烷基醇和作為親脂表面活性劑組分的甘油單硬脂酸酯。
[0140]優(yōu)選地，親水的表面活性劑選自
-聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油基羥基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基月桂酸酯，其中的聚乙二醇部分優(yōu)選包括15-45個氧化乙烯單位組成的一組；和/或-十六烷基醇、硬脂基醇和十六烷基硬脂基醇組成的一組。
[0141]優(yōu)選地，親脂表面活性劑選自甘油單硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油三油酸酯。
[0142]優(yōu)選地，HLB值為至少10的表面活性劑(親水的表面活性劑)和HLB值低于10的表面活性劑(親脂表面活性劑)的相對重量比大于或等于I。
[0143]優(yōu)選地，HLB值為至少10的表面活性劑(親水的表面活性劑)和HLB值低于10的表面活性劑(親脂表面活性劑)的相對重量比在20:1-1:15，更優(yōu)選15:1-1:10，仍更優(yōu)選12:1-1:8，還更優(yōu)選10:1-1:6，甚至更優(yōu)選7:1-1:5，最優(yōu)選5:1-1:2和特別是4:1-1:1范圍內(nèi)。
[0144]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，表面活性劑的含量為至少0.1%重量，更優(yōu)選地至少1%重量，仍更優(yōu)選地至少2%重量,或至少3%重量,還更優(yōu)選地至少5%重量，或至少7%重量,最優(yōu)選地至少10%重量，或至少12%重量和特別是至少14%重量,或至
少15%重量。
`[0145]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總重量計，表面活性劑含量優(yōu)選介于0.1%重量-95%重量，更優(yōu)選1%重量-80%重量，仍更優(yōu)選2.5%重量-70%重量，還更優(yōu)選5%重量-50%重量，最優(yōu)選7.5%重量-30%重量，和特別是10%重量-25%重量的范圍。
[0146]在優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑對脂質的相對重量比在20:1-1:20，更優(yōu)選10:1-1:10，仍更優(yōu)選7.5:1-1:5，還更優(yōu)選6:1-1:2，最優(yōu)選5:1-1:1 和特別是3.5:1-1.5:1范圍內(nèi)。
[0147]根據(jù)本發(fā)明的組合物可進一步含有親水溶劑。
[0148]親水溶劑可選自丙二醇、乙醇、聚(乙二醇)或PEG、碳酸丙烯、二乙二醇單乙醚、泊洛沙姆、糖原質(glycofurol)、甘油,及它們的混合物。
[0149]根據(jù)本發(fā)明的組合物可被緩沖，即，分別含有一種或多種緩沖液和緩沖系統(tǒng)(即共軛酸-堿-對)。優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)衍生自以下酸:有機酸諸如乙酸、丙酸、順丁烯二酸，反丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、扁桃酸、檸檬酸、酒石酸；或無機酸諸如磷酸，或有機堿諸如氨基丁三醇。特別優(yōu)選衍生自檸檬酸、磷酸或氨基丁三醇的緩沖系統(tǒng)。當緩沖系統(tǒng)衍生自以上酸的任一種時，緩沖系統(tǒng)由所述酸及其共軛堿組成。
[0150]技術人員完全懂得，多質子酸可形成不止一種緩沖系統(tǒng)。例如，檸檬酸是三質子酸，以致其形成共軛酸-堿對檸檬酸-檸檬酸二氫鹽、檸檬酸二氫鹽-檸檬酸氫鹽和檸檬酸氫鹽-檸檬酸鹽。換言之，任何檸檬酸、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸氫鹽可為帶共軛堿的緩沖系統(tǒng)的酸。為說明起見，表達"緩沖和緩沖系統(tǒng)分別"優(yōu)選指酸及其共軛堿二者的量。進一步地，技術人員完全懂得，可通過加入檸檬酸和適當量的氫氧化鈉或檸檬酸和檸檬酸二氫鈉本身建立緩沖系統(tǒng)，諸如共軛系統(tǒng)檸檬酸/檸檬酸二氫鈉。[0151]液體和半固體組合物可通過它們的粘度和流動性進行特征鑒定并如下進行分類。
[0152]牛頓流體表現(xiàn)出理想的液體特征；即，剪應力和剪切速率之間的關系是線性的，因此其粘度不依賴于剪切速率。純液體通常表現(xiàn)出牛頓流體的特征。
[0153]然而，大部分半固體組合物，在剪應力和剪切速率之間表現(xiàn)出非線性關系。它們被稱為非牛頓流體或在結構上粘性的流體。根據(jù)其剪應力和剪切速率間的不同的相互關系，將它們分類為假塑性流體、脹流型流體、厄姆塑性流體(Bingham plastic fluid)或Casson塑性流體。
[0154]隨著施加的剪切速率增加，假塑性流體呈現(xiàn)出下降的粘度。實例有含有不等軸固體顆粒的霜劑。
[0155]隨著施加的剪切速率增加，膨脹性流體呈現(xiàn)出增加的粘度。這種類型的實例有具有高含量的固體材料的糊劑。
[0156]塑性流體不能以低剪應力流動。然而，在某一剪應力值之后，已經(jīng)達到所謂的剪應力屈服，其可呈現(xiàn)出理想的塑性流體行為(Bingham塑性流體)或非理想的流體行為(Casson塑性流體)。實例有其中在k發(fā)生流動前經(jīng)凝膠劑形成的聚合物結構不得不被一定量的剪應力破壞的凝膠。結構一旦被破壞，剪應力就會進一步增加，例如流體行為可如液體，并呈現(xiàn)出牛頓特征。一旦除去剪應力，流體通?；謴推渌苄粤黧w特征，然而，更往往是，伴有時滯(觸變流體)。
[0157]流體也可呈現(xiàn)出上述流體特征的組合。例如，流體可在低剪應力下呈現(xiàn)出牛頓流體的行為，在高剪應力下呈現(xiàn)出假塑性流體行為。
[0158]可借助旋轉粘度計通過實驗確定液體或半固體組合物的粘度和流體行為。
[0159]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)至多IO12 mPa S，更優(yōu)選至多101° mPa S，仍更優(yōu)選至多IO9 mPa S,還更優(yōu)選至多IO8,最優(yōu)選至多IO7 mPa ' s,和特別是IO6 mPa ' s的粘度。在優(yōu)選的實施方案中，當根據(jù)歐洲藥典測定時，粘度在1-100 Pa*s，更優(yōu)選5-20 Pa-s范圍內(nèi)。
[0160]在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)出牛頓流體特征。
[0161]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物呈現(xiàn)非牛頓流體特征。
[0162]優(yōu)選地，半固體組合物選自假塑性流體、膨脹性流體和塑性流體。
[0163]在優(yōu)選的實施方案中，半固體組合物呈現(xiàn)出膨脹性流體的流體特征。
[0164]在另一個優(yōu)選的實施方案中，半固體組合物呈現(xiàn)出塑性流體的流體特征。塑性流體可為厄姆塑性流體(Bingham plastic fluid)或Casson塑性流體。
[0165]優(yōu)選地，塑性流體還呈現(xiàn)出粘彈性質。
[0166]在另一個優(yōu)選的實施方案中，半固體組合物呈現(xiàn)出假塑性流體的流體特征。
[0167]優(yōu)選地，假塑性流體的粘度曲線類似于低剪應力和/或高剪應力下的牛頓流體的粘度曲線。
[0168]優(yōu)選地，在至多50 Pa的低剪應力和25°C下，粘度不會變化到至多40%，更優(yōu)選地至多30%，仍更優(yōu)選地至多20%，最優(yōu)選地至多10%。
[0169]優(yōu)選地，在至多100 Pa的低剪應力和25°C下，粘度不會變化到至多40%，更優(yōu)選地至多30%，仍更優(yōu)選地至多20%，最優(yōu)選地至多10%。
[0170]優(yōu)選地，在剪切速率40 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度在I mPa s_l _ IO12 mPa·s范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2 mPa ' s_l ' IO11 mPa _s范圍內(nèi)，仍更優(yōu)選在5 mPa ' s_l ' IO10 mPa ' s范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在10 mPa ' s -1 ' IO9 mPa _s范圍內(nèi)，最優(yōu)選在50 mPa ' s_l ' IO6 mPa.s范圍內(nèi)，和特別是在IO2 mPa · s-1 _ IO4 mPa _8范圍內(nèi)。
[0171]優(yōu)選地，在剪切速率80 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度在I mPa · s-1 _ IO12 mPa
·s范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2 mPa ' s-1 ' IO11 mPa _s范圍內(nèi)，仍更優(yōu)選在5 mPa ' s-1 ' IO10 mPa.s范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在10 mPa ' s-1 ' IO9 mPa _s范圍內(nèi)，最優(yōu)選在50 mPa ' s-1 ' IO6 mPa.s范圍內(nèi)，和特別是在IO2 mPa · s-1 _ IO4 mPa _8范圍內(nèi)。
[0172]優(yōu)選地，在剪切速率120 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度在I mPa · s-1 IO12mPa _ s范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2 mPa ' s-1 ' IO11 mPa _s范圍內(nèi)，仍更優(yōu)選在5 mPa ' s-1 ' IO10 mPa_ s范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在10 mPa ' s-1 ' IO9 mPa _s范圍內(nèi)，最優(yōu)選在50 mPa ' s-1 ' IO6 mPa.s范圍內(nèi)，和特別是在IO2 mPa · s-1 _ IO4 mPa _8范圍內(nèi)。
[0173]優(yōu)選地，在剪切速率160 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度在I mPa · s-1 IO12mPa _ s范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2 mPa ' s-1 ' IO11 mPa _s范圍內(nèi)，仍更優(yōu)選在5 mPa ' s-1 ' IO10 mPa_ s范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在10 mPa ' s-1 ' IO9 mPa _s范圍內(nèi)，最優(yōu)選在50 mPa ' s-1 ' IO6 mPa.s范圍內(nèi)，和特別是在IO2 mPa · s-1 _ IO4 mPa _8范圍內(nèi)。
[0174]在優(yōu)選的實施方案中，在剪切速率40 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度優(yōu)選至少4，850 mPa ' s,更優(yōu)選至少4，900 mPa ' s,仍更優(yōu)選至少4，950 mPa ' s,還更優(yōu)選至少5，000 mPa · S，最優(yōu)選至少5，100 mPa · S，和特別是至少5，200 mPa · S。
[0175]在優(yōu)選的實施方案中，在剪切速率80 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出粘度優(yōu)選至少2，250 mPa ' s,更優(yōu)選至少2，300 mPa ' s,仍更優(yōu)選至少2，350 mPa ' s,還更優(yōu)選至少2,400 mPa · S，最優(yōu)選至少2，450 mPa · S，和特別是至少2，500 mPa · S。
[0176]在優(yōu)選的實施方案中，在剪切速率120 s—1和25 °C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度優(yōu)選至少1,600 mPa ' s,更優(yōu)選至少1,650 mPa ' s,仍更優(yōu)選至少1,700 mPa ' s,還更優(yōu)選至少1,750 mPa · S，最優(yōu)選至少I, 800 mPa · S，和特別是至少I, 850 mPa · S。
[0177]在優(yōu)選的實施方案中，在剪切速率160 s—1和25°C下，組合物呈現(xiàn)出的粘度優(yōu)選至少1,300 mPa ' s,更優(yōu)選至少1,350 mPa ' s,仍更優(yōu)選至少1,400 mPa ' s,還更優(yōu)選至少
I,450 mPa ' s,和最優(yōu)選至少 I, 500 mPa ' S。
[0178]根據(jù)本發(fā)明的組合物可為透明、半透明或不透明的。
[0179]在優(yōu)選的實施方案中，組合物為半透明的，具有至少10%，更優(yōu)選至少20%，甚至更優(yōu)選至少30%，還更優(yōu)選至少50%，仍更優(yōu)選至少70%，最優(yōu)選至少80%，和特別是至少90%的可見光透射。
[0180]在優(yōu)選的實施方案中，組合物為半透明的，具有至多90%，更優(yōu)選至多80%，甚至更優(yōu)選至多70%，還更優(yōu)選至多50%，仍更優(yōu)選至多30，最優(yōu)選至多20%，和特別是至多10%的可見光透射。
[0181]組合物可包含選自增稠劑、膠凝劑、抗氧化劑、芳香劑、螯合劑和滲透促進劑的一種或多種其它的賦形劑。
[0182]可包含增稠劑、粘度提高劑或膠凝劑以通常使液體組合物增稠。盡管任何適用的增稠劑可包含在本發(fā)明d組合物中，但當使用時，優(yōu)選的增稠劑包括阿拉伯膠、藻酸膨潤土、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、刺槐豆膠、麥芽糊精、果膠、聚丙烯酸及其衍生物(卡波姆)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烯吡酮、碳酸丙烯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、羧基乙酸淀粉鈉、淀粉、高分散性二氧化硅、西黃蓍膠、黃蓍膠(tragant)和黃原膠和它們的任何組合中的一種或多種。更優(yōu)選的增稠劑有卡波姆、纖維素衍生物諸如羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素、半乳甘露聚糖諸如瓜爾膠和刺槐豆膠、海藻酸鈉和它們的任何組合。如存在，這樣的增稠劑將典型地組成組合物總重量的約0.1%重量-20%重量，優(yōu)選約0.3%重量-約15%重量和更優(yōu)選約0.5%重量-4%重量。
[0183]如果使用，合適的抗氧化組分的實例包括以下的一種或多種:亞硫酸鹽；維生素C ;抗壞血酸鹽，諸如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣或抗壞血酸鉀；抗壞血酸棕櫚酸酯；反丁烯二酸；乙二胺四乙酸(EDTA)或其鈉鹽或鈣鹽；生育酚；沒食子酸酯，諸如沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯或沒食子酸十二烷基酯；維生素E ;丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)，及它們的混合物。加入抗氧化組分可幫助增強和確保組合物的穩(wěn)定性和使組合物甚至在40 1:下6個月后仍然穩(wěn)定。如果存在，抗氧化劑組分的適用量為組合物總重量的約0.01%重量-約3%重量，優(yōu)選約0.05%重量-約2%重量。
[0184]根據(jù)本發(fā)明的組合物可進一步含有香料。適用的香料包括熏衣草油、玫瑰油、檸檬油和杏仁油。
[0185]如果使用，合適的螯合劑的實例包括檸檬酸、順丁烯二酸和乙二胺四乙酸(EDTA)及其鈉鹽或鈣鹽。
[0186]根據(jù)本發(fā)明的組合物可含有促進經(jīng)皮藥物傳遞的滲透促進劑。適用的滲透促進劑包括環(huán)糊精、乙醇、油酸、卵磷脂、丙二醇、丙二醇的脂肪酸脂(例如二壬酸丙二醇酯(propylene glycol dipelargon`ate))、聚乙二醇(polyethylene glycole)和職烯諸如澄花叔醇、香葉醇、香芹酚、桉油精、薄荷醇、檸檬油精、里哪醇和桉樹腦。
[0187]優(yōu)選地，藥用組合物用于急性或慢性疼痛的治療。
[0188]在優(yōu)選的實施方案中，疼痛與創(chuàng)傷、灼傷、潰瘍或皮膚和/或粘膜膿腫有關。
[0189]在另一個優(yōu)選的實施方案中，疼痛與骨障礙、關節(jié)障礙和/或肌肉障礙有關。
[0190]優(yōu)選地，疼痛與風濕病、關節(jié)障礙、關節(jié)痛、術后不適、牙科手術、皮膚炎癥(皮炎)、皮損、皮膚癌、口腔潰瘍和/或運動損傷有關。
[0191]在優(yōu)選的實施方案中，局部和/或區(qū)域性給予組合物。在這點上，局部和/或區(qū)域性給藥包括每次給予組合物至與疼痛部位相同的部位和/或至少附近的部位。具體說來，局部和/或區(qū)域性給藥旨在直接將他噴他多遞送至想要的作用部位，從而避免全身性副作用。
[0192]優(yōu)選地，當僅全身使用藥物時，將他噴他多的全身濃度保持在亞治療濃度；即，在治療期間，他噴他多的全身濃度從未達到表現(xiàn)出治療效果所需要的水平。
[0193]可將組合物局部地應用于皮膚、眼角膜、直腸組織、鼻粘膜、陰道、頰組織、尿道膜和 / 或外耳郭(external ear lining)。
[0194]在另一個優(yōu)選的實施方案中，給予組合物旨在介導全身性作用方式。
[0195]優(yōu)選地，將根據(jù)本發(fā)明的組合物調(diào)整為每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次或甚至更多次數(shù)地給藥。
[0196]在優(yōu)選的實施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的組合物調(diào)整為對小兒、老年人和/或懷孕患者給藥。
[0197]為說明起見，小兒患者優(yōu)選涵蓋嬰兒、兒童和少年。這類患者的年齡上限優(yōu)選12、
13、14、15、16、17、18、19、20 或 21。
[0198]為說明起見，老年患者優(yōu)選涵蓋60，優(yōu)選62，更優(yōu)選64，甚至更優(yōu)選66，還更優(yōu)選68，和特別是70歲年齡下限的患者。
[0199]在這點上，他噴他多的令人驚奇的防腐性質甚至更加有益，因為藥物批準機構已經(jīng)就懷孕患者的用藥中存在的防腐劑推薦更加嚴格的標準。此外，由于他噴他多適用于治療患有嚴重疾病的患者的疼痛，諸如適用于治療癌癥疼痛，包括通常同時用其它藥物，諸如具有嚴重副作用的化學療法治療兒科患者的這類患者。在這些情況下，甚至更不想將這類兒科患者暴露于防腐劑，如果可以避免的話。
[0200]在這點上，既然可將他噴他多的全身濃度保持在亞治療水平，并可避免負載在整個有機體上的全身性副作用，局部和/或部分治療也是有益的。在特別是兒科、老年和/或孕婦患者的治療中，保持藥物的全身濃度處于低水平是特別關鍵的。
[0201]優(yōu)選地，組合物是多劑量形式，即為不止單次給藥而定制的。
[0202]為說明起見，〃多劑量的〃優(yōu)選意指組合物涵蓋多于單一劑量單位。
[0203]例如，當組合物是多劑量霜劑時，其總體積大于通常要立即給藥的體積。代之以針對分成要經(jīng)通常涵蓋數(shù)天的治療時間間隔給予的多個劑量單位而定制多劑量霜劑。例如，當裝在貯存容器中的多劑量組合物的總體積為20 mL和開出處方的劑量單位約每日2 mL時，則在治療時間間隔的第一天，給患者使用2 mL，以致在貯存容器中剩余18 mL ;在時間時間間隔的第二天，患者使用另`外2 mL，以致在貯存容器中剩余16 mL ;依此類推，直到患者在10天時取用了總量。
[0204]在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的半固體含水組合物易于使用，即不需要特別的處理步驟例如在可將其給予患者之前分散在液體介質中。
[0205]技術人員認識到，作為選擇，可將根據(jù)本發(fā)明的含水半固體組合物商品化為呈干粉末形式的前體，在第一次使用前要將其分散在適當量的水中。
[0206]本發(fā)明的另一方面涉及含有根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的藥用劑型。與根據(jù)本發(fā)明的組合物有關的上述全部優(yōu)選的實施方案也適用于根據(jù)本發(fā)明的劑型。
[0207]本發(fā)明的又一方面涉及他噴他多在制備用于治療疼痛的如上所述的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物或制備如上所述的根據(jù)本發(fā)明的藥用劑型中的用途。
[0208]在優(yōu)選的實施方案中，通過熔化其半固體和/或固體成分，任選在其它成分的存在下，再將其與剩余成分混合，形成均勻混合物，制備組合物。
[0209]在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過單獨制備:
-含有他噴他多、水和優(yōu)選的表面活性劑的含水相；和 -含有脂質，和任選的其它成分諸如表面活性劑、蠟和/或潤滑劑的脂質相；
之后優(yōu)選在增加的溫度下，在兩相都是液體下混合這兩相。
[0210]在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過研磨兩種或更多種成分制備組合物。
[0211]在又一個優(yōu)選的實施方案中，借助軟膏磨制備組合物，制備組合物。
[0212]本發(fā)明的又一方面涉及治療疼痛的方法，包括局部和/或區(qū)域性給予有需要的受治者如上所述的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物或給予如上所述的根據(jù)本發(fā)明的藥用劑型。[0213]在特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物，
-其中他噴他多的含量在0.01-50%重量范圍內(nèi)；和/或 -其中的水含量為至少0.5%重量；和/或 -其含有HLB值為至少10的表面活性劑；和/或 -其含有脂質，優(yōu)選甘油三酯；和/或
-其含有選自羊毛脂、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、硬石蠟、軟石蠟和白凡士林的蠟；
-其不含任何防腐劑；和/或
-其為含有至少一個含水相和至少一個脂質相的雙相或多相系統(tǒng)，而含水相優(yōu)選相干相；和/或
-其為非牛頓流體；和/或 -其呈現(xiàn)出假塑性流體的流體特征；和/或 -其適于局部和/或區(qū)域性給藥；和/或 -其適于對兒科、老年和/或孕婦患者給藥。
[0214]-其制備包括熔化半固體和/或固體成分。
實施例
[0215]以下各實施例進一步說明本發(fā)明，但不應被理解為對其范圍的限制。
[0216]實施例1:
根據(jù)以下組成配制霜劑` 表1:
【權利要求】
1.一種含有他噴他多或其生理學上可接受的鹽的半固體含水藥用組合物。
2.根據(jù)權利要求1的藥用組合物，其適于局部和/或區(qū)域性給藥。
3.根據(jù)權利要求1或2的藥用組合物，其中組合物的含水相的pH值為至少5.5。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其用于治療慢性或急性疼痛。
5.根據(jù)權利要求4的藥用組合物，其中的疼痛涉及風濕病、關節(jié)障礙、關節(jié)痛、術后不適、牙科手術、皮膚炎癥(皮炎)、皮損、皮膚癌、口腔潰瘍和/或運動損傷。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其選自軟膏劑、霜劑、乳漿劑、凝膠劑、乳劑、混懸劑、洗劑、搽劑、糊劑、泥敷劑、混懸型凝膠劑和乳濁型凝膠劑。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其為兩相制劑或多相制劑。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其中他噴他多的含量等于基于組合物的總重量計的至少0.55%重量。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其 (i)不含有任何防腐劑；或 (?)另外含有一定量的防腐劑，其根據(jù)歐洲藥典在不存在他噴他多的情況下應不足以保護藥用組合物。
10.根據(jù)權利要求9的藥用組合物，其中的防腐劑含量為基于組合物的總重量的至多5.0%重量。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其進一步含有脂質和/或表面活性劑。
12.根據(jù)權利要求11的藥用組合物，其中的脂質選自甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯；及其混合物。
13.根據(jù)權利要求11或12的藥用組合物，其中的表面活性劑的HLB值為至少12。
14.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其表現(xiàn)出假塑性流體的流體特性。
15.根據(jù)前述權利要求中任一項的藥用組合物，其在加速貯存條件下表現(xiàn)出至少3個月的保質期。
【文檔編號】A61K9/00GK103501774SQ201280011678
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月2日 優(yōu)先權日:2011年3月4日
【發(fā)明者】U.萊茵霍爾德, M.席勒, E.武爾斯滕, S.K.K.英赫爾布雷希特, R.C.A.恩布雷希茨, U.法伊爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司