專利名稱：與含氧雜環(huán)稠合的嘧啶化合物、組合物和使用方法
與含氧雜環(huán)稠合的嘧啶化合物、組合物和使用方法對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2009年10月16日提交的美國臨時申請61/252，284和2009年6月 24日提交的美國臨時申請61/220，011的優(yōu)先權(quán)，出于所有目的將上述美國臨時申請各自通過引用而并入本申請。
背景技術(shù)：
雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)(mammalian target of rapamycin,mTOR)是 289kDa 絲氨酸/蘇氨酸激酶，其被認(rèn)為是磷酸肌醇-3_激酶樣激酶(PIKK)家族的成員，這是因為其含有以下羧基末端激酶結(jié)構(gòu)域，所述羧基末端激酶結(jié)構(gòu)域與磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)脂質(zhì)激酶的催化結(jié)構(gòu)域具有顯著的序列同源性。除位于C末端的催化結(jié)構(gòu)域外，mTOR激酶還含有FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)結(jié)構(gòu)域、鄰近C末端的推定阻遏結(jié)構(gòu)域和在N末端連續(xù)重復(fù)多達(dá)20次的HEAT基序及FRAP-ATM-TRRAP (FAT)和FAT C末端結(jié)構(gòu)域。參見Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003，3，371—377。在該文獻(xiàn)中，mTOR 激酶也稱為FRAP (與FKBP12和雷帕霉素相關(guān)的蛋白質(zhì))、RAFT1 (雷帕霉素和FKBP12靶標(biāo)1)或 RAPTl (雷帕霉素靶標(biāo)1)。mTOR激酶可通過生長因子經(jīng)由PI3K_Akt途徑來活化或通過細(xì)胞應(yīng)激例如缺乏營養(yǎng)素或缺氧來活化。mTOR激酶的活化被認(rèn)為經(jīng)由很多種細(xì)胞功能(包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA 周轉(zhuǎn)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動蛋白細(xì)胞骨架重組和自噬)而在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和細(xì)胞存活中發(fā)揮核心作用。有關(guān)mTOR細(xì)胞信號傳導(dǎo)生物學(xué)和對mTOR信號傳導(dǎo)相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)的潛在治療效果的詳細(xì)綜述參見 Sabatini，D.M. and Guertin，D. Α. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361 ；Chiang,G. C. and Abraham, R. T. (2007)Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13,433-442 ； Jacinto and Hall(2005)Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology，4，117—126 ；及 Sabatini，D. M. and Guertin, D. A. (2007) Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell,12,9-22。研究mTOR激酶生物學(xué)的研究人員已發(fā)現(xiàn)mTOR細(xì)胞信號傳導(dǎo)的失調(diào)和多種疾病之間的病理學(xué)關(guān)聯(lián)，所述疾病包括免疫性障礙、癌癥、代謝性疾病、心血管疾病和神經(jīng)障礙。例如，有證據(jù)表明，位于mTOR激酶上游的PI3K-AKT信號傳導(dǎo)途徑在癌癥細(xì)胞內(nèi)常常被過度活化，這然后使下游靶標(biāo)例如mTOR激酶過度活化。更具體地，在不同的人類腫瘤中突變的PI3K-AKT途徑組成包括生長因子受體的活化突變及PI3K和AKT的擴(kuò)增和過度表達(dá)。另外，有證據(jù)表明，多種腫瘤類型(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌)包含PI3K-AKT途徑負(fù)調(diào)節(jié)劑的功能喪失突變[例如在染色體10上除去的磷酯酶和張力蛋白同系物(PTEN)及結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(TSC1/TSC2)]，這也導(dǎo)致mTOR激酶的過度活性信號傳導(dǎo)。上述內(nèi)容表明，mTOR激酶抑制劑可有效用于治療至少部分由mTOR 激酶信號傳導(dǎo)的過度活性所引起的疾病。mTOR激酶以兩種在物理和功能上不同的信號傳導(dǎo)復(fù)合物形式(即mTORCl和mT0RC2)存在。mTORCl也稱為“mTOR-Raptor復(fù)合物”或“對雷帕霉素敏感的復(fù)合物”，這是因為其與小分子抑制劑雷帕霉素結(jié)合且被小分子抑制劑雷帕霉素所抑制。mTORCl通過蛋白質(zhì)mT0R、RaptOr和mLST8的存在來定義。雷帕霉素本身是大環(huán)內(nèi)酯且是第一種被發(fā)現(xiàn)的 mTOR激酶小分子抑制劑。為了具有生物學(xué)活性，雷帕霉素與mTOR和FKBP12 (其是統(tǒng)稱為親免疫因子的胞質(zhì)結(jié)合蛋白)形成四元復(fù)合物。雷帕霉素用于誘導(dǎo)mTOR和FKBP12的二聚化。雷帕霉素-FKBP12復(fù)合物的形成導(dǎo)致功能的實現(xiàn)，這是因為該復(fù)合物與mTOR直接結(jié)合且抑制mTOR的功能。最近發(fā)現(xiàn)的另一種mTORC復(fù)合物即mT0RC2以蛋白質(zhì)mTOR、Rictor, Protor-U mLST8和mSmi的存在為特征。mT0RC2也稱為“mTOR-Rictor復(fù)合物”或“對雷帕霉素不敏感的復(fù)合物”，這是因為其不與雷帕霉素結(jié)合。這兩種mTOR復(fù)合物在影響細(xì)胞生長、增殖和存活的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。例如，mTORCl的下游靶標(biāo)蛋白包括核糖體S6激酶(例如S6K1和S6K2)和真核起始因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP1)，它們是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。另外，mT0RC2負(fù)責(zé)AKT(S473)的磷酸化；且研究已表明，由AKT的過度活化所引起的不受控制的細(xì)胞增殖是幾種癌癥類型的標(biāo)志。目前，幾種雷帕霉素類似物處于針對癌癥的臨床開發(fā)中(例如Wyeth的CCI-779、 Novartis的RADOOl和Ariad Pharmaceuticals的AP23573)。令人感興趣的是，臨床數(shù)據(jù)表明，雷帕霉素類似物似乎對一些癌癥類型(例如外套細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌和腎細(xì)胞癌) 是有效的。不被雷帕霉素或其類似物所抑制的另一種mTOR蛋白質(zhì)復(fù)合物(mT0RC2)的發(fā)現(xiàn)表明，雷帕霉素對mTOR的抑制是不完全的且可在催化性ATP結(jié)合位點(diǎn)對mTORCl和mT0RC2兩者進(jìn)行抑制的mTOR激酶直接抑制劑與雷帕霉素及其類似物相比應(yīng)該是更有效的且具有更寬的抗腫瘤活性。最近，小分子mTOR抑制劑已披露在以下專利文獻(xiàn)中0SIPharmaceuticals Inc.的美國專利申請 11/599，663 和 11/657，156 ；Kudos Pharmacuticals 的國際申請 W0/2008/023161 和 W0/2006/090169 ；及 AstraZeneca 的國際申請 W0/2008/032060、 W0/2008/032086, W0/2008032033, W0/2008/032028, W0/2008/032036, W0/2008/032089、 W0/2008/032072 和 W0/2008/031091。美國臨時申請61/085，309披露了一類具有mTOR活性的與含氮雜環(huán)稠合的嘧啶化合物。鑒于對mTOR信號傳導(dǎo)在疾病(例如癌癥)中的作用的不斷認(rèn)識，需要可用于治療其中觀察到異常mTOR活性的疾病(例如癌癥)的mTOR (包括mTORCl和mT0RC2)的小分子抑制劑。另外，需要作用于mTOR信號傳導(dǎo)途徑上游或下游的相關(guān)酶(例如PI3K或AKT)的小分子抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2—起形成5至8元雜環(huán)，所述5至8元雜環(huán)包含-0-作為所述5至8元雜環(huán)中的唯一雜原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中在式I中，所述A環(huán)包含0-1個雙鍵。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A為5至8元單環(huán)雜環(huán)或橋連二環(huán)雜環(huán)及還取代有0-3個選自以下的 RA 取代基-C (0) 0R\ -C (0) NRaRb、-NRaRb, -OC (0) R\ _0Ra、_SRa、-S (0) 2RC、-S (0) Rc> -Rc>- (CH2) H-NRaRb、- (CH2) ^4-ORa,鹵素、_N02、-CN 和-N3，其中 Ra 和 Rb 各自獨(dú)立選自氫、 CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV6雜烷基和C3_6環(huán)烷基及任選地，Ra和Rb與它們各自所連接的氮原子一起形成3至6元環(huán)；Re選自CV6烷基、CV6鹵代烷基、Cp6雜烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 C3_6環(huán)烷基、苯基和-(CH2) η (苯基)；及其中位于A環(huán)中同一原子上的任意兩個取代基任選一起形成3至5元環(huán)烷基環(huán)；B選自1，4-亞苯基、2，5-亞吡啶基和3，6-亞吡啶基及取代有0-2個選自以下的取代基鹵素、-CN、-N3> -NO2, -C (0) 0Rn、-C (0) NRnR0, -NRnC (0) R。、-NRnC (0) NRnR0, _0Rn、-NRnR0 禾口 Rp ；其中Rn和R°獨(dú)立選自氫、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、C1^6雜烷基、C3_7環(huán)烷基和C2_6雜環(huán)烷基，或當(dāng)與同一氮原子連接時，Rn和R°任選一起形成3至6元環(huán)；Rp為Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、C3_7環(huán)烷基或。2_6雜環(huán)烷基；D 選自-NR3C (0) NR4R5、-NR4R5、-C (0) NR4R5、-OC (0) NR4R5、-NR3C ( = N-CN) NR4R5、-NR3C (0) R4、-NR3C (0) OR4、-NR3S (0) 2NR4R5、-NR3S (0) 2R4、-NR3C ( = S) NR4R5 和-S (0) 2R4R5，其中 R3 選自氫、Cp6烷基、CV6鹵代烷基和C2_6烯基；R4和R5各自獨(dú)立選自氫、C1^6烷基、Cp6鹵代烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C2_6雜環(huán)烷基、C6_10芳基和CV9雜芳基及R4和R5當(dāng)與同一氮原子連接時任選一起形成5至7元雜環(huán)或5至6元雜芳基環(huán)；及其中R3、R4和R5還取代有 0-3 個獨(dú)立選自以下的 Rd 取代基鹵素、-NO2, -CN、-NRqRr, -ORq, -SRq, -C (0) 0R\ -C (0) NRqRr, -NRqC (0) Rr、-NRqC (0) 0RS、- (CH2) ^4-NRqRr, - (CH2) ^4-ORq, - (CH2) ^4-SRq, - (CH2) ^4-C (0) ORq, - (CH2) H-C (0) NRqRr,- (CH2) ^4-NRqC (0) Rr、- (CH2) ^4-NRqC (0) ORr, - (CH2) h—CN、- (CH2) ^4-NO2、-S (0) Rr、-S (O)2Rr、= 0和-Rs ；其中Rtl和Rr各自獨(dú)立選自氫、C1^6烷基、C1^6鹵代烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、CV6雜烷基、C3_7環(huán)烷基、C2_6雜環(huán)烷基、C6,芳基和C"雜芳基；及Rs在每次出現(xiàn)時獨(dú)立選自Cy烷基、CV4鹵代烷基、C3_7環(huán)烷基、C2_6雜環(huán)烷基、C6芳基和Cp5雜芳基；及其中所述D基團(tuán)和位于B環(huán)中相鄰原子上的取代基任選一起形成5至6元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II-A
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A為5至7元單環(huán)雜環(huán)或橋連二環(huán)雜環(huán)及還取代有0-3 個選自以下的 Ra 取代基-C (0) ORa、-C (0) NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S (0) 2RC、-S (0) Rc、-Rc、 鹵素、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自獨(dú)立選自氫、Ch烷基、C^4鹵代烷基、CH雜烷基和 C3_6環(huán)烷基及任選地，Ra和Rb與它們各自所連接的氮原子一起形成3至6元環(huán)；IT選自CV4 焼基、Ch 鹵代烷基、 雜烷基、 烯基、 炔基和環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述A環(huán)為選自以下的環(huán)嗎啉-4-基、3，4_二氫-2H-吡喃-4-基、3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、 2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基、哌嗪-1-基和哌啶-1-基及取代有0-2個選自以下的 Ra 取代基-C (0) ORa、-C (0) NRaRb、-NRaRb、-ORa、_SRa、-S (0) 2RC、-S (0) Rc、-Rc、鹵素、-NO2、-CN 和-N3，其中Ra和Rb各自獨(dú)立選自氫、CV4烷基、Cy鹵代烷基、C1^4雜烷基、C2_6烯基和C3_6 環(huán)烷基，其中任選地，Ra和Rb與它們各自所連接的氮原子一起形成3至6元雜環(huán)及IT選自 Ci-4 焼基、CH鹵代烷基、雜烷基、烯基和環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述A環(huán)選自嗎啉-4-基、3-甲基-嗎啉-4-基、3-乙基-嗎啉-4-基、3，4- 二氫-2H-吡喃-4-基、3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚_5_基和4-甲氧基哌啶-1-基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2—起形成5至7元單環(huán)雜環(huán)，其中所述5至7元環(huán)取代有0-5個選自以下的Rk取代基鹵素、-Rm, -C1^4亞烷基-Rm、-C2_4亞烯基-Rm和-C2_4 亞炔基_Rm，其中Rm選自Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、CV6雜烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C2_6雜環(huán)烷基和-(CH2) η-(苯基)及其中鹵素選自F、Cl和Br，其中與所述5至7元雜環(huán)中同一原子或相鄰原子連接的任意兩個取代基任選一起形成3至6元環(huán)烷基環(huán)或3至6 元雜環(huán)烷基環(huán)，所述3至6元雜環(huán)烷基環(huán)具有1-2個選自N、0和S的雜原子作為環(huán)頂點(diǎn)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Rm選自Cp6烷基和Cp6雜烷基及位于同一原子或相鄰原子上的任意兩個Rm基團(tuán)任選一起形成3至6元環(huán)烷基環(huán)或3至6元雜環(huán)烷基環(huán)，所述3至6元雜環(huán)烷基環(huán)具有1-2個選自N、0和S的雜原子作為環(huán)頂點(diǎn)。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中所述通過組合R1和R2而形成的5至7元雜環(huán)包含取代有兩個獨(dú)立選自F、Cl、Br和Rm的Rk取代基的碳原子作為環(huán)頂點(diǎn)。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中在式I或式II-A化合物中，所述通過組合R1和R2而形成的與式I中的嘧啶環(huán)稠合的環(huán)具有選自以下的結(jié)構(gòu)如下所示的ii-A、ii-B、ii-C、ii-D、 ii_E、ii_F、ii_G、ii_H、ii-J、ii_K、ii_L、ii_M、ii_N、ii_0、ii_P、ii_Q、ii_R、ii_S、ii_T、 ii-U、ii-V、ii-W、ii_X、ii_Y、ii_Z、ii_AA、ii-BB 和 ii_CC
13.權(quán)利要求1 的化合物，其中 D 選自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR3C(= N-CN) NR4R5、-NR3C (0) R4、-NR3C (0) OR4、-NR3S (0) R4、-NR3C ( = S) NR4R5 和-S (0) 2NR4R5。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中D選自-NR3C(O)NR4R5和-NR4R5,其中R3為氫；R4和R5各自獨(dú)立選自氫、C1^6烷基、Cp6鹵代烷基、C3_7環(huán)烷基、C2_6雜環(huán)烷基、C6,芳基和Ci_9雜芳基，其中R4和R5各自獨(dú)立任選被取代；及R4和R5當(dāng)與同一氮原子連接時任選一起形成5至 7元雜環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)，所述環(huán)包含1-3個選自N、0和S的雜原子作為環(huán)頂點(diǎn)。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中D為-NR4R5,其中R4為氫或。烷基及R5選自苯基、C^5 雜芳基和C2_6雜環(huán)烷基，其中R5取代有0-3個Rd取代基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R5選自
17.權(quán)利要求14的化合物，其中D為-NR3C(O)NR4R5,其中R3為氫；R4和R5各自獨(dú)立選自氫、CV6烷基、CV6雜烷基、C3_7環(huán)烷基和C2_6雜環(huán)烷基，其中R4和R5在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立任選被取代。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R3為氫，R4為氫或Cu烷基，R5選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、己基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡咯基、 呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、噁二唑基、苯基、吡啶基、環(huán)丁基、 環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中所述R5基團(tuán)取代有0-3個選自以下的Rd取代基鹵素、F、C1、 Br、Rm、-NO2, -CN、-NRqRr, -0R\ -C (0) 2NRqRr, -NRqC (0) Rr、-S (0) 2Rr、-SRq 和苯基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R5選自
20.權(quán)利要求1的化合物，其中D選自


圖1、圖2或圖3中示出的基團(tuán)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中D選自CN /
22.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自1-乙基-3-(4-(4-嗎啉代-6，7- 二氫-5Η-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-基) 苯基)脲；(S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基) 苯基)脲；1-乙基-3-(4-(4-嗎啉代-7，8-二氫-5H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶_2_基)苯基)脲； (S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-乙基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基) 苯基)脲；(S)-1-(異噁唑-3-基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d] 嘧啶-2-基)苯基)脲；(S) -1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)_7，8- 二氫-5H-吡喃并 [4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S) -1- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)_7，8- 二氫-5H-吡喃并 [4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-(4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲；(S)-1-(2-羥基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_7，8-二氫-5H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-ι-(4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；(S)-I-環(huán)丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)_7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-乙基嗎啉代)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-基) 苯基)脲；(S)-2-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)_酮；(S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)苯基氨基)吡啶_2 (IH)-酮；(S) -1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)_6，7- 二氫-5H-吡喃并 [2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S) -1- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)~6,7~ 二氫-5H-吡喃并 [2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-(4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；(S)-1-(2-羥基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_6，7-二氫-5H-吡喃并[2, 3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-(4-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基) 苯基)-3_乙基脲；1- (4- (4- ((1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并 [2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；(S)-2-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6，7_ 二氫-5H-吡喃并[2，3_d]嘧啶_2_基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)_酮；(S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6，7_ 二氫-5H-吡喃并[2，3_d]嘧啶_2_基)苯基氨基)吡啶_2 (IH)-酮；(S)-4-(3-甲基嗎啉代)-2-(4-(甲基磺?；?苯基)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4，3_d] 嘧啶；(S)-N-甲基-4-(4-(3-甲基嗎啉代)-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)苯磺酰胺；(S)-N-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)苯基) 甲磺酰胺；(S)-N-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)苯基) 環(huán)丙烷磺酰胺；(S)-6-(4-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基) 苯基氨基)吡啶_2 (IH)-酮；1-乙基-1-((乙基氨基)羰基)-3-(4-(4-嗎啉代-6，8-二氫-5H-吡喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-N-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)苯基) 乙磺酰胺；(S)-I-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6，8_ 二氫-5H-吡喃并[3，4_d]嘧啶_2_基) 苯基)脲；(S)-1-乙基-1-((乙基氨基)羰基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，8- 二氫-5H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(4-嗎啉代-7，8-二氫-6H-吡喃并[3，2_d]嘧啶_2_基)苯基)脲； (S)-2-(4-(4-(3-乙基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶_2_基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)_酮；(S)-6-(4-(4-(3-乙基嗎啉代)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶_2_基)苯基氨基)吡啶_2 (IH)-酮；(S)-1-(4- (4- (3-乙基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；1-乙基_3-(4-(4，-嗎啉代_5，，6，-二氫螺[環(huán)丙烷_1，7，-吡喃并[2, 3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲；2-(4-(4’-嗎啉代-5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基) 苯基氨基)嘧啶-4(3H)_酮；1-(4-(4’ -嗎啉代-5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基) 苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(4-(4’_嗎啉代-5’，6’- 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’_吡喃并[2，3-d]嘧啶]-2’ -基)苯基)脲；1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(4-(4，_嗎啉代-5，，6，_ 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’_吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)脲；1-(4-(4’ -(4-甲氧基哌啶-1-基)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3_d] 嘧啶]-2’ -基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；1-(4-(4’-(4-甲氧基哌啶-1-基)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3_d] 嘧啶]-2’ -基)苯基)-3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)脲；2-(4-(4’-(4-甲氧基哌啶-1-基)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3_d] 嘧啶]-2’ -基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)_酮；(S)-I-乙基-3-(4-(4，-(3-甲基嗎啉代)_5，，6，- 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7，-吡喃并 [2, 3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)脲；(S)-l-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(4-(4’ -(3-甲基嗎啉代)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷-1，7’-吡喃并[2，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(4’-(3-甲基嗎啉代)-5’，6’_ 二氫螺[環(huán)丙烷-1，7’_吡喃并[2，3_d]嘧啶]-2’ -基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；(S)-l-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(4-(4’ -(3-甲基嗎啉代)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]-2’ -基)苯基)脲；(S)-1-(4-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)-3- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)脲；(S)-I-(4-(4’-(3-甲基嗎啉代)-5’，6’_ 二氫螺[環(huán)丙烷-1，7’_吡喃并[2，3_d]嘧啶]-2’ -基)苯基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲；(S)-6-(4-(4’-(3-甲基嗎啉代)-5’，6’_ 二氫螺[環(huán)丙烷-1，7’_吡喃并[2，3_d]嘧啶]-2’ -基)苯基氨基)吡啶-2(1H)_酮；(S)-2-(4-(4’-(3-甲基嗎啉代)-5’，6’_ 二氫螺[環(huán)丙烷-1，7’_吡喃并[2，3_d]嘧啶]-2’ -基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)_酮；(S)-I-甲基-3-(4-(4’ -(3-甲基嗎啉代)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并 [2，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(4’-(3-甲基嗎啉代)-5’，6’_ 二氫螺[環(huán)丙烷-1，7’_吡喃并[2，3_d]嘧啶]-2’ -基)苯基)-3-(2-(甲基磺?；?乙基)脲；(S)-1-甲基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基) 苯基)脲；(S)-1-(4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-(甲基磺?；?乙基)脲；(S)-1-(4-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基) 苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；(S)-1-(4-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基) 苯基)-3-(2-羥基乙基)脲；(S)-1-(2-氰基乙基)-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-(4- (4- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并 [2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；1- ((R) -2，3- 二羥基丙基)-3- (4- (7，7- 二甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-(2-羥基乙基)-3- (4- (4，- (3-甲基嗎啉代)-5，，6，- 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7，-吡喃并[2，3-d]嘧啶]-2’ -基)苯基)脲；(S)-l-(2-氰基乙基)-3-(4-(4，-(3_甲基嗎啉代)-5，，6，_ 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7，_吡喃并[2，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲；1-(4-(7，7-二甲基-4-嗎啉代-5-氧代-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)-3_乙基脲；1-((S)-2，3-二羥基丙基)-3-(4-(4’ - ((S)-3-甲基嗎啉代)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)脲；(S)-I-甲氧基-3-(4-(4’ -(3-甲基嗎啉代)-5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并 [2, 3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)脲；1-((R)-2，3-二羥基丙基)-3-(4-(4’ - ((S)-3-甲基嗎啉代)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)脲；1-(4- (7-(芐基氧基甲基)-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d] 嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-乙基-3- {4- [ (1R，9S) -3- ((S) -3-甲基-嗎啉-4-基)-12-氧雜-4，6- 二氮雜-三環(huán)[7.2. 1.0-2,7]十二碳-2 (7)，3，5-三烯-5-基]-苯基}-脲；1-乙基-3- {4- [ (1S，9R) -3- ((S) -3-甲基-嗎啉-4-基)-12-氧雜-4，6- 二氮雜-三環(huán)[7. 2. 1.0-2,7]十二碳 _2 (7)，3，5-三烯-5-基]-苯基}-脲；1-(4- (4- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并 [2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；1-乙基-3-(4- (7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；2-(4-(7-(羥基甲基)-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-7，8_二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4 (3H)-酮；1-乙基-3- (4- ((R) -7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((S) -7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；l-{4-[(lR，9S)-3-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)_12_ 氧雜 _4，6_ 二氮雜-三環(huán) [7. 2. 1.0-2,7]十二碳 _2 (7)，3，5-三烯-5-基]-苯基}-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-脲；l-{4-[(lS，9R)-3-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)_12_ 氧雜 _4，6_ 二氮雜-三環(huán) [7. 2. 1.0-2,7]十二碳 _2 (7)，3，5-三烯-5-基]-苯基}-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-脲；l-(4-(4’-((lR，5S)-3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 _8_ 基)-5’，6’-二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；l-(4-(4’-((lR，5S)-3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 _8_ 基)-5’，6’-二氫螺[環(huán)丙烷_1，7，-吡喃并[2, 3-d]嘧啶]_2，-基)苯基)-3-(2-羥基乙基)脲；(S)-l-(l-(羥基甲基)環(huán)丙基)-3-(4-(4’ -(3-甲基嗎啉代)_5’，6’ - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，7’ -吡喃并[2，3-d]嘧啶]_2’ -基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(7-(羥基甲基)-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4， 3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-((R)-7-烯丙基-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-((S)-7-烯丙基-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-(7-(環(huán)丙基甲基)-7_甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3，4_d] 嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；3-乙基-1-(4- ((S) -7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-甲基脲；3-乙基-1- (4- ((R) -7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-甲基脲；1-乙基-3- (4- (4-嗎啉代-7-(吡啶-2-基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-7-丙基-5，7-二氫呋喃并[3，4_d] 嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((S) -7- (2-甲氧基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((R) -7- (2-甲氧基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((S) -7- (3-羥基丙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((R) -7- (3-羥基丙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((7S) -7- (2-羥基丙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((7R) -7- (2-羥基丙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((S) -7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-7- (2-嗎啉代乙基)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((R) -7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)~7~ (2-嗎啉代乙基)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((S) -7-甲基-7- (2- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)乙基)~4~ ((S) -3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((R) -7-甲基-7- (2- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)乙基)~4~ ((S) -3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-(4-((R)-7-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-7_甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-((S)-7-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-7_甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5， 7_ 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；5- (4- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2， 3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5- (4- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2， 3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；5- (4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2， 3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5- (4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2， 3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；(S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-7-氧代-5，7- 二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-((S)-7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-7-(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-((R)-7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-7-(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；5-((S)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-7-(2-苯氧基乙基)-5，7-二氫呋喃并 [3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-7-(2-苯氧基乙基)-5，7-二氫呋喃并 [3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(7-烯丙基-7-甲基-4-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)-3_乙基脲；(R)-I-(4-(7-烯丙基-7-甲基-4-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶_2_基)苯基)-3_乙基脲；5-(7，7- 二甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺； (R)-1-乙基-3- (4- (7-甲基-4-嗎啉代-7-丙基-5，7- 二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-I-乙基-3-(4-(7-甲基-4-嗎啉代-7-丙基-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲；5-((S)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；5-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；5-((S)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；5-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；6-((S)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；6-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；(S)-I-乙基-3- (4- (7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并[3，4_d] 嘧啶-2-基)苯基)脲；(R)-1-乙基-3- (4- (7- (2-羥基乙基)-7-甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并[3，4_d] 嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((R) -7- (2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4-(⑶-7- (2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1- (4- ((R) -7- (2-氰基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；1- (4- ((S) -7- (2-氰基乙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；(S)-5-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)嘧啶-2-胺；1-(4-((1 )-7-(2-(1!1-咪唑-1-基)乙基)-7_ 甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)_5，7_ 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-((5)-7-(2-(1!1-咪唑-1-基)乙基)_7_ 甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)_5，7_ 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；5-((S)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-7-(2-苯氧基乙基)-5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5-((R)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-7-(2-苯氧基乙基)-5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；6-((S)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]異噁唑-3-胺；6-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]異噁唑-3-胺；5-(7，7- 二甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；6-(7，7- 二甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；6- (4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7- 二氫-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；6-(7，7-二甲基-4-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶_2_基)苯并[d]異噁唑-3-胺；5-(7，7-二甲基-4-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶_2_基)苯并[d]異噁唑-3-胺；6-(7，7-二甲基-4-嗎啉代_5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；5-((S)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]異噁唑-3-胺；5-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯并[d]異噁唑-3-胺；1-乙基-3- (4-(⑶-7-(羥基甲基)-7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3- (4- ((R) -7-(羥基甲基)-7-甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-(4-((1 )-7-烯丙基-4-((11 ，55)-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)_7_ 甲基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-((5)-7-烯丙基-4-((11 ，55)-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)_7_ 甲基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4- ((S) -4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-7-甲基-7-丙基-5， 7_ 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1- (4- ((R) -4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-7-甲基-7-丙基-5， 7_ 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；(S)-6-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯并M異噁唑-3-胺；(S)-5-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯并M異噁唑-3-胺；(S)-6-(7，7- 二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7_ 二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；1-(4- ((S) -4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-7- (2-羥基乙基)-7-甲基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；1-(4-((R) -4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-7- (2-羥基乙基)-7-甲基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲；5- (4- ((1R，4R) -2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基)-7，7- 二甲基 _5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5- (4- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-7，7- 二甲基-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4- ((1R，5S) -8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-7，7- 二甲基-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-5-(7，7-二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯并[d]噁唑-2-胺；6-(7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3，4_d] 嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；6-((R)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；(S)-6-(4-(3-甲基嗎啉代)-6，7-二氫-5H-吡喃并[2，3_d]嘧啶-2-基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-胺；(S)-5-(4-(3-乙基嗎啉代)-6，7-二氫-5H-吡喃并[2, 3-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺； (S)-5-(4-(3-乙基嗎啉代)-6，7-二氫-5H-吡喃并[2, 3-d]嘧啶_2_基)吡啶_2_胺； (S)-5-(7，7- 二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)-5，7_ 二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)-N-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；2-((S)-2-(2-氨基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基)乙醇；1-乙基-3- (4- ((S) -7- (2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-((R)-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_5， 7_ 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；2-((R)-2-(2-氨基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-7-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基)乙醇；(S)-1-乙基-3- (4- (7- (2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(R)-1-乙基-3- (4- (7- (2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-4-嗎啉代-5，7- 二氫呋喃并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-I-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶_2_基)苯基)脲；(R)-I-乙基-3-(4-(7-(羥基甲基)-7-甲基-4-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；(S)-1-乙基-3-(4-(7-(羥基甲基)-7-甲基-4-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(4-嗎啉代_5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶_2_基)苯基)脲； l-(4-(4-((lR，5S)-3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 _8_ 基)-5，7-二氫呋喃并[3， 4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；和1-(4-(4-(8_ 氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 _3_ 基)-5，7-二氫呋喃并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)-3_乙基脲。
23.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
24.用于在哺乳動物中治療癌癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動物給藥治療可接受量的權(quán)利要求1的化合物，其中所述癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、 肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、 胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓性障礙、淋巴性障礙、毛細(xì)胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金病和白血病。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、NSCLC、小細(xì)胞癌、肝癌、淋巴性障礙、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、直腸癌和白血病。
26.權(quán)利要求24的方法，其中將權(quán)利要求1的化合物與其它化學(xué)治療劑組合給藥。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述哺乳動物為人類。
28.在哺乳動物中抑制mTOR激酶活性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療可接受量的權(quán)利要求1的化合物。
29.式I的化合物，其用于治療選自以下的癌癥乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、 膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓性障礙、淋巴性障礙、毛細(xì)胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金病和白血病。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中所述癌癥選自乳腺癌、NSCLC、小細(xì)胞癌、肝癌、淋巴性障礙、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、直腸癌和白血病。
31.式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自以下的癌癥乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化的癌、乳頭狀癌、 精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓性障礙、淋巴性障礙、毛細(xì)胞癌、口腔癌和咽(口 )癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金病和白血病。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物，包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物和可藥用鹽，所述化合物可用于調(diào)節(jié)與PIKK相關(guān)的激酶信號傳導(dǎo)例如mTOR及可用于治療至少部分由PIKK信號傳導(dǎo)途徑(例如mTOR)的失調(diào)所介導(dǎo)的疾病(例如癌癥)。
文檔編號A01N43/54GK102480961SQ201080037453
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者A.埃斯特拉達(dá), C.李, F.科恩, J.P.利西卡托斯, M.F.T.科勒, P.伯格龍, W.李, 斐中華, 趙憲瑞 申請人:健泰科生物技術(shù)公司