專利名稱：N-乙酰半胱氨酸組合物以及改善對(duì)乙酰氨基酚的治療效能的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善對(duì)乙酰氨基酚制劑的效能的組合物，其包含治療效能改善量的N-乙酰半胱氨酸和單位劑量的對(duì)乙酰氨基酚，以及涉及此類組合物關(guān)于鎮(zhèn)痛和解熱應(yīng)用的用途，由此所述組合物的制劑能夠提高以標(biāo)準(zhǔn)劑量施用時(shí)對(duì)乙酰氨基酚的治療效能， 并且能夠使低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的對(duì)乙酰氨基酚的施用達(dá)到與在標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乙酰氨基酚劑量下獲得的效能等同的效能。
背景技術(shù)：
在過去的30年中，呈現(xiàn)為各種制劑的對(duì)乙酰氨基酚成為了全球銷量最大的非處方藥(0TC)。除了含對(duì)乙酰氨基酚的其他制劑之外，它目前在北美構(gòu)成35%的鎮(zhèn)痛藥市場。 在同一時(shí)期，對(duì)乙酰氨基酚過量也已經(jīng)成為最常見的藥物中毒，并導(dǎo)致比任何其他藥物更多的急診就醫(yī)。它也是美國肝衰竭的首要原因，在對(duì)三級(jí)護(hù)理中心的普查中占所有病例的 39%。這給提供專門的醫(yī)療服務(wù)的醫(yī)療系統(tǒng)帶來了壓力，并且產(chǎn)生了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)后果。最初并不認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚在以推薦劑量使用時(shí)會(huì)存在毒性風(fēng)險(xiǎn)。然而，更多的最新研究證明了推薦劑量在健康個(gè)體或患有疾病或具有其他導(dǎo)致谷胱甘肽(GSH)耗竭的狀況的人體中的顯著毒性。已經(jīng)在眾多疾病史中記錄了這種GSH缺乏?；加蠫SH缺乏的人潛在地處于在推薦劑量水平內(nèi)的對(duì)乙酰氨基酚劑量下的更大的對(duì)乙酰氨基酚毒性風(fēng)險(xiǎn)之下。對(duì)乙酰氨基酚毒性和谷胱甘肽缺乏N-乙酰-對(duì)-氨基苯酚(“APAP”，“對(duì)乙酰氨基酚”或“撲熱息痛”)在胃和十二指腸中被迅速吸收，并在攝取后的大約1至2小時(shí)達(dá)到峰值水平。它具有0. 9-1. OL/kg的分布容積，并結(jié)合到紅細(xì)胞上，但僅輕微地結(jié)合到蛋白質(zhì)上。APAP降解在肝臟中通過幾種機(jī)制發(fā)生。APAP可以經(jīng)歷葡糖苷酸化或硫化以形成無毒的親水代謝物，這些代謝物經(jīng)腎排出，而細(xì)胞色素P-450途徑的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4亞科將APAP的殘余物代謝成N-乙酰對(duì)苯醌亞胺(“NAPQI”)。NAPQI隨后與還原型GSH結(jié)合，以形成同樣也經(jīng)腎排出的無毒硫醚氨酸(


圖1)。每種途徑的利用程度取決于幾個(gè)因素，包括個(gè)體的年齡以及肝功能不良的存在和程度。一旦這三種解毒途徑變得超負(fù)荷且存在的NAPQI超過還原GSH儲(chǔ)備，對(duì)乙酰氨基酚毒性就會(huì)形成。在對(duì)乙酰氨基酚過量的狀況下，GSH儲(chǔ)備變得被完全消耗，從而超出肝臟解毒NAPQI的能力。剩余的未結(jié)合的NAPQI隨后結(jié)合到肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)上，這導(dǎo)致小葉中心性肝壞死。另外，GSH耗竭使得肝細(xì)胞(和其他細(xì)胞)對(duì)細(xì)胞因子的攻擊表現(xiàn)得更加敏感，所述細(xì)胞因子依照因超出解毒NAPQI的能力而隨之引發(fā)的情況可以在肝臟和其他地方產(chǎn)生。肝臟需要還原形態(tài)的GSH，以實(shí)現(xiàn)徹底、無毒地清除對(duì)乙酰氨基酚。還原型GSH構(gòu)成位于體內(nèi)的胞內(nèi)谷胱甘肽的大半。氧化型GSH(GSSG)是在正常的氧化代謝期間形成的。 它也在細(xì)胞經(jīng)受氧化應(yīng)激或通過結(jié)合到GSH上而解毒的外毒素時(shí)形成。GSSG和GSH結(jié)合物被迅速地從細(xì)胞釋放并從身體排出；相對(duì)較少的GSSG再生成為GSH。通常通過HPLC或質(zhì)譜分析法將GSH水平測定為從循環(huán)的紅細(xì)胞還原并提取的總GSH(或分別為紅細(xì)胞GSH和 GSSG)。還原GSH的補(bǔ)給需要外源性巰基供給，這通常通過攝取蛋白質(zhì)或其他形式中的半胱氨酸、胱氨酸或者甲硫氨酸來獲得。它也可以通過攝取用于治療由對(duì)乙酰氨基酚過量弓I 起的GSH缺乏的NAC來獲取，因?yàn)镹AC在肝臟的首過代謝期間被迅速轉(zhuǎn)化為半胱氨酸。還原GSH的儲(chǔ)備極大地受營養(yǎng)狀況、某些疾病狀態(tài)的存在以及暴露于氧化應(yīng)激源和通過與GSH結(jié)合而解毒的分子的影響。已經(jīng)表明，病毒感染、細(xì)菌感染和真菌感染、營養(yǎng)不良、長期酒精攝入和急性酒精攝入、糖尿病、某些代謝病以及服用氧化性藥物均會(huì)使GSH 減少。表1是已經(jīng)證明了其中存在GSH缺乏的非全面的疾病列表。表1.已經(jīng)證明存在GSH缺乏的疾病
權(quán)利要求
1.一種用于改善對(duì)乙酰氨基酚治療效能的組合物，其包含(a)單位劑量的對(duì)乙酰氨基酚，以及(b)治療效能增強(qiáng)量的N-乙酰半胱氨酸，對(duì)乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述組合物中以對(duì)乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于大約1 15至大約1 0.000977的范圍內(nèi)的條件存在，其中，所述組合物的治療效力大于在僅有對(duì)乙酰氨基酚的情況下以對(duì)乙酰氨基酚的單位劑量施用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)的治療效力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述對(duì)乙酰氨基酚的單位劑量是小于對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量的劑量，其中，所述對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/ 日、1600mg/ 日、1625mg/ 日、2000mg/ 日、2400mg/ 日、3200mg/ 日或 4000mg/ 日，以及所述組合物的治療效力等同于在僅有對(duì)乙酰氨基酚的情況下以對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量施用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)的治療效力。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，在長期使用所述組合物期間將保持所述組合物的治療效能。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物是經(jīng)口制劑或非經(jīng)口制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述非經(jīng)口制劑選自局部用制劑、胃腸道外制劑、頰含制劑、吹入制劑或直腸制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述經(jīng)口制劑選自液體溶液劑、糖漿劑、酏劑、 混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、持續(xù)釋放制劑或散劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述片劑是壓縮片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述片劑是包衣片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述片劑是泡騰片。
10.一種用于改善對(duì)乙酰氨基酚的治療效能的方法，該方法包括如下步驟 (a)提供一種藥物組合物，其包含(i)單位劑量的對(duì)乙酰氨基酚，以及 ( )治療效能增強(qiáng)量的N-乙酰半胱氨酸，使得對(duì)乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述組合物中以對(duì)乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于大約1 15至大約1 0.000977的范圍內(nèi)的條件存在；其中，所述組合物的治療效力大于在僅有對(duì)乙酰氨基酚的情況下以對(duì)乙酰氨基酚的單位劑量施用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)的治療效力。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述對(duì)乙酰氨基酚的單位劑量是小于對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量的劑量，其中，所述對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/ 日、1600mg/ 日、1625mg/ 日、2000mg/ 日、2400mg/ 日、3200mg/ 日或 4000mg/ 日，以及所述組合物的治療效力等同于在僅有對(duì)乙酰氨基酚的情況下以對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量施用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)的治療效力。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，在長期使用所述組合物期間將保持所述組合物的治療效能。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述組合物是經(jīng)口制劑或非經(jīng)口制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述非經(jīng)口制劑選自局部用制劑、胃腸道外制劑、頰含制劑、吹入制劑或直腸制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述經(jīng)口制劑選自液體溶液劑、糖漿劑、酏劑、 混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、持續(xù)釋放制劑或散劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述片劑是壓縮片劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述片劑是包衣片劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述片劑是泡騰片。
19.一種用于治療疼痛或發(fā)熱的方法，該方法包括如下步驟(a)提供一種組合物，其包含(i)單位劑量的對(duì)乙酰氨基酚，以及( )治療效能增強(qiáng)量的N-乙酰半胱氨酸；使得對(duì)乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述組合物中以對(duì)乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于大約1 15至大約1 0.000977的范圍內(nèi)的條件存在；其中，所述組合物的治療效力大于在僅有對(duì)乙酰氨基酚的情況下以對(duì)乙酰氨基酚的單位劑量施用時(shí)的治療效力。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述對(duì)乙酰氨基酚的單位劑量是小于對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量的劑量，其中，所述對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/ 日、1600mg/ 日、1625mg/ 日、2000mg/ 日、2400mg/ 日、3200mg/ 日或 4000mg/ 日，以及所述組合物的治療效力等同于在僅有對(duì)乙酰氨基酚的情況下以對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量施用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)的治療效力。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，在長期使用所述組合物期間將保持所述組合物的治療效能。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述組合物是經(jīng)口制劑或非經(jīng)口制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述非經(jīng)口制劑選自局部用制劑、胃腸道外制劑、頰含制劑、吹入制劑或直腸制劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述經(jīng)口制劑選自液體溶液劑、糖漿劑、酏劑、 混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、持續(xù)釋放制劑或散劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，所述片劑是壓縮片劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，所述片劑是包衣片劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，所述片劑是泡騰片。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于改善對(duì)乙酰氨基酚效能的組合物，其包含單位劑量的對(duì)乙酰氨基酚和治療效能增強(qiáng)量的N-乙酰半胱氨酸，使得對(duì)乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述組合物中以對(duì)乙酰氨基酚與N-乙酰半胱氨酸的摩爾比處于大約1∶15至大約1∶0.000977的范圍內(nèi)的條件存在。本發(fā)明還涉及此類組合物關(guān)于鎮(zhèn)痛和解熱應(yīng)用的用途。
文檔編號(hào)A01N37/12GK102573463SQ201080036810
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者莉奧諾·A··赫岑伯格, 詹姆斯·安德勒斯 申請(qǐng)人:小利蘭·斯坦福大學(xué)托管委員會(huì)