專利名稱：Iap抑制劑的制作方法
IAP抑制劑
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明描述了作為IAP抑制劑(細(xì)胞凋亡蛋白的抑制劑)的化合物，其制備方法， 含有它們的藥物組合物，及其在治療中的用途。本發(fā)明的化合物用于治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病。相關(guān)領(lǐng)域細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在所有的多細(xì)胞有機(jī)體中的發(fā)育和動態(tài)平衡中起著重要作用。細(xì)胞凋亡可以因?yàn)橥饨缫蛩乩缵吇蜃?外部途徑)或通過胞內(nèi)事件例如 DNA損傷(內(nèi)部途徑)而在細(xì)胞內(nèi)開始。在許多類型的人類病變中涉及凋亡通路的變化，此類病變包括發(fā)育障礙、癌癥、自身免疫性疾病以及神經(jīng)變性病癥。化療藥物的一種作用方式是通過細(xì)胞凋亡而造成細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡在不同物種之間是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)執(zhí)行，胱天蛋白酶是在其基質(zhì)中具有天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶家族。這些包含半胱氨酸的天冬氨酸特異蛋白酶類(“胱天蛋白酶”)是以催化非活化的酶原的形式在細(xì)胞中產(chǎn)生的，并且在細(xì)胞凋亡期間經(jīng)過酶解作用變成活化的蛋白酶類。一旦活化，效應(yīng)因子胱天蛋白酶導(dǎo)致廣譜細(xì)胞靶點(diǎn)的蛋白水解裂解，其最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在沒有接受凋亡刺激的正常成活細(xì)胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是異?；罨模鼈兊牡鞍姿饣钚钥梢杂煞Q為IAP(細(xì)胞凋亡蛋白的抑制劑)的進(jìn)化保守蛋白家族來抑制。通過防止前體胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白抑制細(xì)胞凋亡。已經(jīng)鑒別了一些獨(dú)特的哺乳動物IAP包括XIAP、C-IAPU c_IAP2、ML-IAP, NAIP (神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin)，并且它們在細(xì)胞培養(yǎng)中都顯示出抗凋亡活性。最初在桿狀病毒中通過IAP的功能性能力替代P35蛋白(一種抗凋亡基因)發(fā)現(xiàn)了 IAP。在有機(jī)體(從果蠅至人)中已經(jīng)描述了 IAP，并且已經(jīng)知道它們在許多人類癌癥中有過表達(dá)。一般而言，IAP包括一種至三種桿狀病毒IAP重復(fù)(BIR)區(qū)域， 并且它們中的大多數(shù)還具有羧基-末端的環(huán)指結(jié)構(gòu)基元。B^區(qū)域本身是大約70個(gè)殘基 (包含4個(gè)α螺旋和3個(gè)β折疊)的鋅結(jié)合域，其中半胱氨酸和組氨酸殘基與鋅離子配位。認(rèn)為通過抑制胱天蛋白酶，B^域?qū)е驴沟蛲鲂Ч?，由此抑制?xì)胞凋亡。在大部分成年人和胎兒組織中，XIAP的表達(dá)普遍存在。XIAP在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)已經(jīng)說明，其針對各種前凋亡刺激提供了保護(hù)，并且提高對于化療的耐受性。與這種觀點(diǎn)一致的是，對于患有急性髓性白血病的患者，已經(jīng)證明了在XIAP蛋白水平和存活之間存在強(qiáng)相關(guān)。已經(jīng)證明XIAP 表達(dá)的下調(diào)(通過反義寡核苷酸)可以使腫瘤細(xì)胞對通過許多前凋亡試劑的體外和體內(nèi)誘導(dǎo)的死亡敏感。然而，在正常細(xì)胞發(fā)出進(jìn)行細(xì)胞凋亡信號過程中，必須取消IAP介導(dǎo)的抑制效果， 這是至少部分地由被稱為Smac (胱天蛋白酶的第二線粒體活化劑)的線粒體蛋白所進(jìn)行的過程。Smac (或DIABLO)是以239個(gè)氨基酸的前體分子合成的；N-末端55個(gè)殘基充當(dāng)線粒體靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184個(gè)氨基酸，并且在溶液中作為低聚物的形式。已經(jīng)提出Smac和其多種片段可用作鑒別治療劑的靶點(diǎn)。Smac是在細(xì)胞質(zhì)中合成的，具有N-末端線粒體的靶向序列，其在向成熟多肽的成熟化過程中被酶解作用除去，然后靶向線粒體的內(nèi)膜空間。在凋亡誘導(dǎo)的時(shí)候，Smac與細(xì)胞色素C 一起從線粒體中釋放進(jìn)入胞液之內(nèi)，在其中，它與IAP結(jié)合，并且能夠使胱天蛋白酶活化，在其中消除IAP對細(xì)胞凋亡的抑制效果。而細(xì)胞色素C誘導(dǎo)Apaf-I的多聚化，以活化前體胱天蛋白酶-9和_3，Smac可消除多重IAP的抑制效果。Smac基本上與迄今為止已經(jīng)檢驗(yàn)的所有IAP相互作用，包括XIAP，c-IAPl, C-IAP2, ML-IAP和存活蛋白。由此，在哺乳動物中，Smac似乎是細(xì)胞凋亡的主要調(diào)節(jié)劑。已經(jīng)表明，Smac不但可以提高前體胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性，其中兩者都取決于其與IAP的物理相互作用的能力。X-射線晶體衍射表明，成熟Smac的頭四個(gè)氨基酸(AVPI)與一部分IAP結(jié)合。這種N-末端序列對結(jié)合 IAP和阻滯其抗凋亡效果是必不可少的。目前，需要開發(fā)藥物，目的在于鑒定干擾IAP在疾病狀態(tài)中所起作用的化合物，所述疾病狀態(tài)中涉及細(xì)胞凋亡缺陷，例如在癌癥和自身免疫性疾病中。事實(shí)上，現(xiàn)在已知許多模擬Smac四肽的相互作用的IAP抑制劑，而且其在體外和體內(nèi)具有促細(xì)胞凋亡活性。本領(lǐng)域中仍在繼續(xù)尋找可作為IAP抑制劑的其它化合物。發(fā)明概述 本發(fā)明提供IAP抑制劑(Smac模擬物)，以及使用所述抑制劑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的治療方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，其可單獨(dú)地或與下文所公開的其它實(shí)施方式組合實(shí)施，本發(fā)明提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基；其中取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基、取代的環(huán)烷基以及取代的雜芳基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、 氨基、雜芳基和硝基；Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自H ；烷基；或取代的烷基；其中所述取代基選自鹵素、羥基、 氧代、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R2為烷基；取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、 雜環(huán)烷基和雜芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、 烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基，或取代的雜芳基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R5選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、 羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、 羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；浑s環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；烷基磺?；?；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；?， 和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基； 芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；浑s環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Xl 禾口 Xl 為 0 ；R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自H ；烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、 氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；R2選自烷基；環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；R5選自H;烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；环蓟?；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；或雜環(huán)烷基；和R6選自H ；烷基磺酰基；芳基磺?；?；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R選自H;或低級烷基；Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自H ；或任選被鹵素取代的低級烷基； R2選自H ；低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；和R6選自H ；低級烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自羥基、氧代、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；或雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R為甲基；Rla為H且Rlb選自甲基或氟甲基；R2選自異-丙基、叔-丁基、2-甲氧基乙基或環(huán)己基；R5選自H;烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、雜環(huán)烷基和芳基，其任選被鹵素取代；環(huán)烷基；芳基；或取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自鹵素和苯基；R6選自H ；低級烷基磺?；坏图壨榛?；取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、氨基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；或雜芳基，和 R12 為 H。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述氨基包括具有式-NHR3或-NR3R4的基團(tuán)，其中所述R3和R4基團(tuán)可相同或不同，并選自烷基、取代的烷基、 芳基、取代的芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R5選自H、苯基、聯(lián)苯基、氟苯基、萘基、四氫萘基、芐基、氟芐基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、芐基氨基甲酰基、苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?、乙基氨基甲?；⒄』被柞；惐被柞；⑹宥』被柞；?、環(huán)丙基氨基甲?；h(huán)己基氨基甲?；⒍交被驶蚣谆交被驶?。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中R6選自H、乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、乙酰基、叔-丁氧基羰基、3-甲基丁?；?、2-氧代-丙?；?、甲基磺?；?、2-甲基-丙基磺?；?、 甲基氨基甲?；?、異丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、芐基氨基甲?；?、四氫吡喃基或嘧啶基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rla為H并具有式(I-S)的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基；其中所述烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；Rlb選自烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R2為烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、 羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；浑s環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R5選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、 羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、 羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；和R6選自H ；烷基磺?；环蓟酋；?；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺?；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；浑s環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
11.權(quán)利要求9或10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基，其中所述烷基和烯基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rlb選自烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；R2選自烷基；環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；R5選自H;烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；?；或雜環(huán)烷基；和R6選自H ；烷基磺?；环蓟酋；?；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺?；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺?；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
12.權(quán)利要求9、10或11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選自H或低級烷基；Rlb為任選被鹵素取代的低級烷基；R2選自H ；低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；和R6選自H ；低級烷基磺?；煌榛?；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自羥基、氧代、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；或雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代。
13.權(quán)利要求9、10、11或12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為甲基；Rlb選自甲基或氟甲基；R2選自異-丙基、叔-丁基、2-甲氧基乙基或環(huán)己基；R5選自H;烷基；取代的烷基；其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、雜環(huán)烷基和芳基，其任選被鹵素取代；環(huán)烷基；芳基；或取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自鹵素和苯基；R6選自H ；低級烷基磺?；坏图壨榛?；取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、氨基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；或雜芳基，和 R12 為 H。
14.權(quán)利要求9、10、11、12或13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中氨基包括具有式-NHR3或-NR3R4的基團(tuán)，其中所述R3和R4基團(tuán)可相同或不同，并選自烷基、取代的烷基、 芳基、取代的芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
15.權(quán)利要求9、10、11、12、3或14的化合物，其中R5選自H；苯基、聯(lián)苯基、氟苯基、萘基、四氫萘基、芐基、氟芐基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、芐基氨基甲?；?、苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?、乙基氨基甲?；?、正丁基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；?、 叔丁基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲?；⒍交被驶蚣谆交被鶐谆?。
16.權(quán)利要求9、10、11、12、13、14或15的化合物，其中R6選自H、乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、乙?；?、叔-丁氧基羰基、3-甲基丁?；?、2-氧代-丙?；?、甲基磺?；?、2-甲基-丙基磺酰基、甲基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、芐基氨基甲酰基、四氫吡喃基或嘧啶基。
17.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
18.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
19.化合物，其為兩個(gè)式(I)單體的二聚體或兩個(gè)式(1- 單體的二聚體或一個(gè)式 (I-S)單體和一個(gè)式(I-R)單體的二聚體，
20.權(quán)利要求19的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基；其中取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基、取代的環(huán)烷基以及取代的雜芳基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、 氨基、雜芳基和硝基；Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自H ；烷基；或取代的烷基；其中所述取代基選自鹵素、羥基、 氧代、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；當(dāng)兩個(gè)R6 —起形成-L-時(shí)，則R2為烷基；取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、 氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基或取代的雜芳基，其中所述取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R5選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、 羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、 羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；當(dāng)兩個(gè)R2 —起形成-L-時(shí)，則R6選自H ；烷基磺?；?；芳基磺酰基；燒基；取代的烷基， 其中所述烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、 羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基，和L為具有2至20個(gè)原子的任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基芳烷基鏈，其含有1-3個(gè)選自-0-、-NH-和-S-的雜原子。
21.權(quán)利要求19或20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Xl 禾口 Xl 為 0 ；R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自H ；烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、 氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；當(dāng)兩個(gè)R6 —起形成-L-時(shí)，則R2選自烷基；環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；R5選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；?；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；换螂s環(huán)烷基；和當(dāng)兩個(gè)R2 —起形成-L-時(shí)，則R6選自H ；烷基磺?；环蓟酋；?；燒基；取代的烷基， 其中所述烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺?；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、 羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基，和L為具有2至20個(gè)原子的任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基芳烷基，其含有1-3個(gè)選自-0-、-NH-和-S-的雜原子。
22.權(quán)利要求19、20或21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R選自H;或低級烷基；Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自H ；或任選被鹵素取代的低級烷基； 當(dāng)兩個(gè)R6 —起形成-L-時(shí)，則R2選自H ；低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；和當(dāng)兩個(gè)R2 —起形成-L-時(shí)，則R6選自H ；低級烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自羥基、氧代、商素、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其任選被低級烷基或鹵素取代；環(huán)烷基；或雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代，和 L 為-C (0) CH2NHC (0) C (0) NHCH2C (0)-。
23.權(quán)利要求19、20、21或22的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R為甲基；Rla為H和Rlb選自甲基或氟甲基；當(dāng)兩個(gè)R6 —起形成-L-時(shí)，則R2選自異-丙基、叔-丁基、2-甲氧基乙基或環(huán)己基； R5選自H;烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、氨基、雜環(huán)烷基和芳基，其任選被鹵素取代；環(huán)烷基；芳基；或取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自鹵素和苯基；當(dāng)兩個(gè)R2 —起形成-L-時(shí)，則R6選自H ；低級烷基磺?；?；低級烷基；取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、氨基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代； 環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；或雜芳基，L 為-C (0) CH2NHC (0) C (0) NHCH2C (0)-， 且R12 為 H。
24.權(quán)利要求19、20、21、22或23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中氨基包括具有式-NHR3或-NR3R4的基團(tuán)，其中所述R3和R4基團(tuán)可相同或不同，并選自烷基、取代的烷基、 芳基、取代的芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
25.權(quán)利要求19、20、21、22、23或?qū)Φ幕衔?，其? 5選自!1、苯基、聯(lián)苯基、氟苯基、萘基、四氫萘基、芐基、氟芐基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、芐基氨基甲?；?、苯基氨基甲?；⑤粱被柞；⒁一被柞；⒄』被柞；惐被柞；?、 叔丁基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲酰基、二苯基氨基羰基或甲基苯基氨基幾基。
26.權(quán)利要求19、20、21、22、23、對或25的化合物，其中兩個(gè)R2基團(tuán)一起形成-L-，且 R6選自H、乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、乙?；?、叔-丁氧基羰基、3-甲基丁?；?、2-氧代-丙?；?、甲基磺?；?、2-甲基-丙基磺?；?、甲基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、芐基氨基甲?；⑺臍溥拎蜞奏せ?。
27.藥物組合物，其包括選自權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28.一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方法，其包括以足以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的量將所述細(xì)胞與選自權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述細(xì)胞為癌細(xì)胞。
30.一種治療選自以下癌癥的方法肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、血癌、皮膚癌、肺癌和骨癌，所述方法包括向需要的患者給予治療有效量的選自權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸直腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、急性髓性白血病(AML)、小細(xì)胞肺癌、非-小細(xì)胞肺癌、 橫紋肌肉瘤和基底細(xì)胞癌。
32.權(quán)利要求31的方法，其還包括給予第二種選自以下的治療放射、化療、免疫治療、 光動力學(xué)治療或其組合。
33.治療選自以下的自身免疫性疾病的方法系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬和特發(fā)性血小板減少性紫癜(Werlhof病)；所述方法包括向需要的患者給予治療有效量的選自權(quán)利要求 1至沈中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
文檔編號A01N43/36GK102458116SQ201080028975
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月28日
發(fā)明者M.D.亞歷山大, M.G.拉波特, S.M.康登, 鄧一軍 申請人:泰特拉洛吉克藥業(yè)公司