專利名稱：Iap抑制劑的制作方法
IAP抑制劑
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明描述了作為IAP抑制劑(細胞凋亡蛋白的抑制劑)的化合物，其制備方法， 含有它們的藥物組合物，及其在治療中的用途。本發(fā)明的化合物用于治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病。相關領域細胞凋亡(程序性細胞死亡)在所有的多細胞有機體中的發(fā)育和動態(tài)平衡中起著重要作用。細胞凋亡可以因為外界因素例如趨化因子(外部途徑)或通過胞內(nèi)事件例如 DNA損傷(內(nèi)部途徑)而在細胞內(nèi)開始。在許多類型的人類病變中涉及凋亡通路的變化，此類病變包括發(fā)育障礙、癌癥、自身免疫性疾病以及神經(jīng)變性病癥?；熕幬锏囊环N作用方式是通過細胞凋亡而造成細胞死亡。細胞凋亡在不同物種之間是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)執(zhí)行，胱天蛋白酶是在其基質(zhì)中具有天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶家族。這些包含半胱氨酸的天冬氨酸特異蛋白酶類(“胱天蛋白酶”)是以催化非活化的酶原的形式在細胞中產(chǎn)生的，并且在細胞凋亡期間經(jīng)過酶解作用變成活化的蛋白酶類。一旦活化，效應因子胱天蛋白酶導致廣譜細胞靶點的蛋白水解裂解，其最終導致細胞死亡。在沒有接受凋亡刺激的正常成活細胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是異?；罨?，它們的蛋白水解活性可以由稱為IAP(細胞凋亡蛋白的抑制劑)的進化保守蛋白家族來抑制。通過防止前體胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白抑制細胞凋亡。已經(jīng)鑒別了一些獨特的哺乳動物IAP包括XIAP、C-IAPU c_IAP2、ML-IAP, NAIP (神經(jīng)元的細胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin)，并且它們在細胞培養(yǎng)中都顯示出抗凋亡活性。最初在桿狀病毒中通過IAP的功能性能力替代P35蛋白(一種抗凋亡基因)發(fā)現(xiàn)了 IAP。在有機體(從果蠅至人)中已經(jīng)描述了 IAP，并且已經(jīng)知道它們在許多人類癌癥中有過表達。一般而言，IAP包括一種至三種桿狀病毒IAP重復(BIR)區(qū)域， 并且它們中的大多數(shù)還具有羧基-末端的環(huán)指結(jié)構基元。B^區(qū)域本身是大約70個殘基 (包含4個α螺旋和3個β折疊)的鋅結(jié)合域，其中半胱氨酸和組氨酸殘基與鋅離子配位。認為通過抑制胱天蛋白酶，B^域?qū)е驴沟蛲鲂Ч?，由此抑制細胞凋亡。在大部分成年人和胎兒組織中，XIAP的表達普遍存在。XIAP在腫瘤細胞中的過表達已經(jīng)說明，其針對各種前凋亡刺激提供了保護，并且提高對于化療的耐受性。與這種觀點一致的是，對于患有急性髓性白血病的患者，已經(jīng)證明了在XIAP蛋白水平和存活之間存在強相關。已經(jīng)證明XIAP 表達的下調(diào)(通過反義寡核苷酸)可以使腫瘤細胞對通過許多前凋亡試劑的體外和體內(nèi)誘導的死亡敏感。然而，在正常細胞發(fā)出進行細胞凋亡信號過程中，必須取消IAP介導的抑制效果， 這是至少部分地由被稱為Smac (胱天蛋白酶的第二線粒體活化劑)的線粒體蛋白所進行的過程。Smac (或DIABLO)是以239個氨基酸的前體分子合成的；N-末端55個殘基充當線粒體靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184個氨基酸，并且在溶液中作為低聚物的形式。已經(jīng)提出Smac和其多種片段可用作鑒別治療劑的靶點。Smac是在細胞質(zhì)中合成的，具有N-末端線粒體的靶向序列，其在向成熟多肽的成熟化過程中被酶解作用除去，然后靶向線粒體的內(nèi)膜空間。在凋亡誘導的時候，Smac與細胞色素C 一起從線粒體中釋放進入胞液之內(nèi)，在其中，它與IAP結(jié)合，并且能夠使胱天蛋白酶活化，在其中消除IAP對細胞凋亡的抑制效果。而細胞色素C誘導Apaf-I的多聚化，以活化前體胱天蛋白酶-9和_3，Smac可消除多重IAP的抑制效果。Smac基本上與迄今為止已經(jīng)檢驗的所有IAP相互作用，包括XIAP，c-IAPl, C-IAP2, ML-IAP和存活蛋白。由此，在哺乳動物中，Smac似乎是細胞凋亡的主要調(diào)節(jié)劑。已經(jīng)表明，Smac不但可以提高前體胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性，其中兩者都取決于其與IAP的物理相互作用的能力。X-射線晶體衍射表明，成熟Smac的頭四個氨基酸(AVPI)與一部分IAP結(jié)合。這種N-末端序列對結(jié)合 IAP和阻滯其抗凋亡效果是必不可少的。目前，需要開發(fā)藥物，目的在于鑒定干擾IAP在疾病狀態(tài)中所起作用的化合物，所述疾病狀態(tài)中涉及細胞凋亡缺陷，例如在癌癥和自身免疫性疾病中。事實上，現(xiàn)在已知許多模擬Smac四肽的相互作用的IAP抑制劑，而且其在體外和體內(nèi)具有促細胞凋亡活性。本領域中仍在繼續(xù)尋找可作為IAP抑制劑的其它化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供IAP抑制劑(Smac模擬物)，以及使用所述抑制劑調(diào)節(jié)細胞凋亡的治療方法。在一個實施方式中，其元素可單獨地或與下文所公開的其它實施方式組合實施， 本發(fā)明提供式(I)化合物
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基；其中所述烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；Rla和Rlb各自獨立地選自H ；烷基；或取代的烷基；其中所述烷基的取代基選自鹵素、 羥基、氧代、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R2選自烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、 羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、 芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R4和R5各自獨立地選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；烷基磺?；环蓟酋；?；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；浑s環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
3.權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 X1、X2 禾口 X3 為 0 ；R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rla和Rlb各自獨立地選自H ；烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、 氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；R2為烷基；環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；R4和R5各自獨立地選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜芳基或取代的雜芳基， 其中所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；烷基磺酰基；芳基磺?；?；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
4.權利要求1、2或3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R選自H或低級烷基；Rla和Rlb各自獨立地選自H或低級烷基；R2選自H ；低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；R4為H或甲基，且R5選自取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、 羧基、環(huán)己基和苯基，其任選被氟取代；環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基，各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；低級烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自羥基、氧代、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；或雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代。
5.權利要求1、2、3或4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為甲基；Rla為H且Rlb為甲基；R2為低級烷基或環(huán)烷基；R4為H且R5選自取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、羧基、環(huán)己基和苯基，其任選被氟取代；環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基， 各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表二氫吲哚基或異二氫吲哚基；R6選自H;甲基磺?；?；取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、-NH2,單-低級烷基氨基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代。
6.權利要求1、2、3、4或5的化合物，其中R為甲基；R2選自叔丁基或環(huán)己基；R4為H且R5選自環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基，各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表二氫吲哚基或異二氫吲哚基； R12 為-H。
7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(I-S)的結(jié)構
8.權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基；其中所述烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；Rl為烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R2為烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、 羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺?；浑s環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R4和R5各自獨立地選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；雜芳基或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；烷基磺?；环蓟酋；煌榛?；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
9.權利要求7或8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rl選自H ；烷基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；R2選自烷基；環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；R4和R5各自獨立地選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜芳基或取代的雜芳基， 其中所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；烷基磺?；?；芳基磺?；煌榛?；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、商素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、 雜芳基和硝基；雜芳基；或取代的雜芳基，其中所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
10.權利要求7、8或9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R選自H或低級烷基；Rl為低級烷基；R2選自低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；R4為H或甲基且R5選自取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、羧基、環(huán)己基和苯基，其任選被氟取代；環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基，各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；R6選自H ；低級烷基磺?；?；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自羥基、氧代、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；環(huán)烷基；或雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代。
11.權利要求7、8、9或10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R為低級烷基；Rl為低級烷基；R2選自低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；R4為H且R5選自取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、羧基、環(huán)己基和苯基，其任選被氟取代；環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基， 各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表二氫吲哚基或異二氫吲哚基。
12.權利要求7、8、9、10或11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R為甲基；Rl為甲基;R2選自環(huán)己基、叔丁基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基；R4為H且R5選自環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基，各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表二氫吲哚基或異二氫吲哚基；R6選自H、甲基磺酰基、環(huán)丙基羰基、甲基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基或嘧啶-2-基，和 R12 為 H。
13.權利要求1至12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述結(jié)構
14.權利要求1至12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4和R5與它們連接的氮一起形成
15. 權利要求1的化合物，其選自
16.權利要求1的化合物，其選自
17.化合物，其為兩個式(I)單體的二聚體或兩個式(1- 單體的二聚體或一個式 (I-S)單體和一個式(I-R)單體的二聚體或所述任一二聚體的藥學上可接受的鹽，其中 Xl為O或S X2為O或S X3為O或S R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；芳基；取代的芳基；雜芳基；或取代的雜芳基； Rla為H;烷基；或取代的烷基； Rlb為H;烷基；或取代的烷基； Rl為H;烷基；或取代的烷基；兩個R2基團或兩個R6基團一起形成-L-，連接所述兩個單體； 當兩個R6基團一起形成-L-時，則各個R2獨立地選自H ；烷基；取代的烷基；環(huán)烷基； 取代的環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基；芳基；取代的芳基；雜芳基；或取代的雜芳基； R4為H ；烷基；取代的烷基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；芳基；取代的芳基；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基，且R5為H ；烷基；取代的烷基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；芳基；取代的芳基；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的雜芳基，或R4和R5 與它們各自連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基；當R2基團一起代表-L-時，則各個R6獨立地選自H ；烷基；取代的烷基；烷氧基；取代的烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺酰基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基； 芳基；取代的芳基；雜芳基；或取代的雜芳基；和 R12為H或羥基；L為單鍵共價鍵或雙鍵共價鍵，或為支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的、具有1至大約100個原子的連續(xù)鏈。
18.權利要求17的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在R中，所述烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、 羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；在Rla、Rlb和Rl中，所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；在R2中，所述烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；環(huán)烷基；所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；在R4中，所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；在R5中，所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；所述環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；在R6中，所述烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、芳基磺?；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；所述烷氧基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；?、 芳基磺?；碗s芳基，其任選被低級烷基或商素取代；所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、 烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基。
19.權利要求17或18的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 X1、X2 禾口 X3 為 0 ；R選自H ；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rla選自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rlb選自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；Rl選自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)丙基、烷氧基、氨基和硝基；R2為烷基；環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)烷基；雜芳基；或取代的烷基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；R4和R5各自獨立地選自H ；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基選自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基和取代的芳基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、氧代、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基選自烷基、鹵素、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基、硝基、烷基磺?；头蓟酋；?；雜芳基或取代的雜芳基， 其中所述雜芳基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自商素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基；兩個R6基團一起形成-L-；L為單鍵共價鍵或雙鍵共價鍵或為支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的、具有1至100 個原子的連續(xù)鏈。
20.權利要求17、18或19的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R選自H或低級烷基；Rla為H或低級烷基； Rlb為H或低級烷基； Rl為H或低級烷基；R2選自H ；低級烷基；環(huán)烷基；或取代的低級烷基，其中所述取代基選自羥基、環(huán)烷基和烷氧基；R4為H或甲基且R5選自取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、羧基、環(huán)己基和苯基，其任選被氟取代；環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基，各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表雜環(huán)烷基；或取代的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的取代基選自鹵素、羥基、巰基、羧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、氨基、雜芳基和硝基； 兩個R6基團一起形成-L-；L為單鍵共價鍵或雙鍵共價鍵或為支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的、具有1至300 個原子的連續(xù)鏈。
21.權利要求17、18、19或20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R為甲基；Rla為 H; Rlb為甲基； Rl為甲基;R2為低級烷基或環(huán)烷基；R4為H且R5選自取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、羧基、環(huán)己基和苯基，其任選被氟取代；環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基， 各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表二氫吲哚基或異二氫吲哚基；R6選自H ；甲基磺酰基；取代的低級烷基，其中所述取代基選自氧代、低級烷氧基、-NH2,單-低級烷基氨基和雜芳基，其任選被低級烷基或商素取代；L為2至20個原子的任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基芳烷基鏈， 且其含有1-3個選自-0-、-NH-和-S-的雜原子。
22.權利要求17、18、19、20或21的化合物，其中 Rla 為-H ；Rlb為甲基； Rl為甲基;R2選自叔丁基或環(huán)己基；R4為H且R5選自環(huán)己基；茚滿基；四氫-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自低級烷基和氟；雜芳基，其選自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或異喹啉基，各自任選被一個或多個選自低級烷基、鹵素和苯基的取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起代表二氫吲哚基或異二氫吲哚基； R12 為-H ；L 為-C (0) CH2NHC (0) C (0) NHCH2C (0)-。
23.權利要求17的化合物，其選自
24.藥物組合物，其包括權利要求1至23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
25.一種誘導細胞凋亡的方法，包括以足以誘導細胞凋亡的量將所述細胞與權利要求 1至23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
26.權利要求25的方法，其中所述細胞為癌細胞。
27.一種治療選自以下的癌癥的方法肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、血癌、皮膚癌、肺癌和骨癌，所述方法包括向需要的患者給予治療有效量的權利要求1 至23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
28.權利要求27的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、 乳腺癌、黑素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、急性髓性白血病(AML)、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、橫紋肌肉瘤和基底細胞癌。
29.權利要求27的方法，還包括給予第二種治療，其選自放射、化療、免疫治療、光動力學治療或其組合。
30.一種治療選自以下的自身免疫性疾病的方法系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬和特發(fā)性血小板減少性紫癜(Werlhof病)；所述方法包括向需要的患者給予治療有效量的權利要求 1至23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
文檔編號A01N43/36GK102458115SQ201080028971
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權日2009年5月28日
發(fā)明者M.G.拉波特, S.M.康頓, 鄧一軍 申請人:泰特拉洛吉克藥業(yè)公司