專利名稱：：透過抑制極光激酶而用于治療癌癥的吡咯并三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是有關(guān)新穎化合物與其制法；治療疾病(特別是癌癥)的方法，該方法包括投予前述該化合物；以及用于治療或預(yù)防疾患(disorder)(特別是癌癥)的醫(yī)藥組合物的制造方法。
背景技術(shù)：
：失調(diào)的細(xì)胞增生作用、基因體的不穩(wěn)定性與殘存為所有癌癥的特征。正常的細(xì)胞調(diào)節(jié)作用為控制細(xì)胞增生與計(jì)畫性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的訊號(hào)的平衡。此等復(fù)雜過程間的相互作用維持了組織穩(wěn)定性與功能。此等控制細(xì)胞周期進(jìn)程的細(xì)胞途徑的失調(diào)會(huì)造成失控的細(xì)胞生長(zhǎng)與組織恒定(tissuehomeostasis)。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)作用通過有序的蛋白質(zhì)磷酸化作用串級(jí)(cascade)所控制?，F(xiàn)已判別出數(shù)種在細(xì)胞周期進(jìn)程中扮演重要角色的蛋白質(zhì)激酶家族。值得注意的是，其中許多種激酶在人類腫瘤中的活性比在正常組織中的活性更高。不論其是因表現(xiàn)量或蛋白質(zhì)量提高或因共同活化子(coactivator)的表現(xiàn)改變，最終的結(jié)果仍為細(xì)胞周期失調(diào)。極光激酶(Aurora)家族(極光激酶_A、B、C或2、1、3)為有絲分裂與細(xì)胞質(zhì)分裂的調(diào)節(jié)與功能所必需的絲胺酸/蘇胺酸激酶(概述在Adams等人的2001，TrendsinCellBiology11(2):49_54)。極光激酶的活性與表現(xiàn)是受到細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，因此其在有絲分裂期間達(dá)到活性尖峰，但在靜止細(xì)胞(restingcell)中幾乎檢測(cè)不到其表現(xiàn)。該等極光激酶的催化功能區(qū)(catalyticdomain)為高度保留，同質(zhì)性超過90%，但在有絲分裂與細(xì)胞質(zhì)分裂期間該等激酶則具有不同的亞細(xì)胞位置與功能。有絲分裂時(shí)，極光激酶A是位在中心體與紡錘極(spindl印ole)，且為中心體分離與成熟時(shí)所必需。相反地，極光激酶-B則與另外三種蛋白質(zhì)(內(nèi)著絲點(diǎn)蛋白(INCENP)、玻瑞林(borealin)與存活素(survivin))形成復(fù)合物，且作為“有絲分裂過客蛋白質(zhì)(mitoticpassengerprotein)”(MeraldipP等人2004)。此染色體過客蛋白質(zhì)在伴護(hù)及調(diào)節(jié)有絲分裂與細(xì)胞質(zhì)分裂的復(fù)雜功能上扮演重要角色。在有絲分裂后期，復(fù)合物自著絲點(diǎn)向中心紡錘體移動(dòng)，移向中體(midbody)可能反映出需要極光激酶-B作用在不同受質(zhì)上。已判別出極光激酶A與B的一系列受質(zhì)，其中以組織蛋白3(其涉及染色質(zhì)縮合(chromatincondensation)與有絲分裂入口(mitoticentry)的蛋白質(zhì))為最具特征者。最后，已發(fā)現(xiàn)極光激酶C在有絲分裂后期位在紡錘極，然而，對(duì)其完整功能則了解不多(KimuramM等人1999)。已采用極光激酶的小分子抑制劑來全面探討極光激酶在調(diào)節(jié)有絲分裂上所扮演的角色(DitchfieldC等人2003、HanningEA等人2004與CarpinelliP等人2005)。結(jié)構(gòu)上不同的抑制劑可促進(jìn)相同的細(xì)胞表型及抑制組織蛋白3對(duì)絲胺酸10的磷酸化作用。此夕卜，已證實(shí)極光激酶的小分子抑制劑與反義寡核苷酸對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抗增生作用。此顯示抑制極光激酶將適用于治療癌癥。
發(fā)明內(nèi)容在一項(xiàng)具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其生理上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體，其中R1為-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-CF3,-(C3-C6)環(huán)烷基或-(C2_C_4)烷基-NR5R6；R2為氫或-(C1-C4)烷基；R3為鹵素；R4為-(C1-C4)烷基，其可視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、烷氧基或環(huán)烷基取代；以及R5與R6可相同或相異，且獨(dú)立為氫、甲基、乙基，或R5與R6可與其所連接的氮共同形成吡咯烷環(huán)。在較佳具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其中R1為甲基、乙基、正丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、2，2，2_三氟乙基或2-(二甲基氨基)-乙基。在另一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其中R2為氫。在又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其中R3為氟或氯。在又另一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其中R4為甲基或乙基。在再一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有式(I)的化合物，如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為氟或氯，且R4為甲基或乙基。在一項(xiàng)獨(dú)立的具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有式(I)的化合物，其為式(I)的鹽，更佳為乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、雙(苯磺酸鹽)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、雙(馬來酸鹽)、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、雙(甲磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、或十一烷酸鹽；最佳為雙(甲磺酸鹽)、鹽酸鹽、雙(馬來酸鹽)、半富馬酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、或雙(苯磺酸鹽)。在一項(xiàng)獨(dú)立的具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有下列IUPAC名稱的化合物4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-乙基-5-(3-氟_4_{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)_N_(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲酰基]氨基}苯基)-N-異丁基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)丙基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-乙基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-叔丁基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-叔丁基-5-(4-{[(6_乙基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}_3_氟苯基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[(6-乙基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}_3_氟苯基)_N_(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-環(huán)丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)_N_[2_(二甲基氨基)乙基]吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6-乙基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；或其生理上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體。在另一項(xiàng)獨(dú)立的具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種鹽，其具有IUPAC名稱為4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；?氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺二甲磺酸鹽；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺二[(2Z)-丁-2-烯二酸鹽]；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺(2E)-丁-2-烯二酸鹽(21)；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺氫溴酸鹽；4-氨基-5-(4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2_三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺草酸鹽；或4-氨基-5-(4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2_三氟乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺雙苯磺酸鹽。依其結(jié)構(gòu)而定，根據(jù)本發(fā)明的化合物可存在立體異構(gòu)型(鏡像異構(gòu)體或非鏡像異構(gòu)體)。因此本發(fā)明是有關(guān)該等鏡像異構(gòu)體或非鏡像異構(gòu)體以及其個(gè)別的混合物。此等鏡像異構(gòu)體或非鏡像異構(gòu)體的混合物可依已知方式分離成單一的立體異構(gòu)性成份。本發(fā)明亦有關(guān)所出示化合物的互變異構(gòu)體，端賴個(gè)別化合物的結(jié)構(gòu)而定。具體實(shí)施例方式^JL除非本文中另有說明，否則下列定義適用于本說明書及權(quán)利要求書全文中所采用的專有名詞。為達(dá)本發(fā)明的目的，該“鹽”較佳為根據(jù)本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。例如參見S.M.Berge等人的“醫(yī)藥用鹽類(PharmaceuticalSalts)，”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19?！搬t(yī)藥上可接受的鹽”包括礦物酸、羧酸與磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸與苯甲酸的鹽類?！搬t(yī)藥上可接受的鹽”亦包括一般堿的鹽類，如，例如且較佳為堿金屬鹽(例如鈉與鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣與鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個(gè)碳原子的有機(jī)胺(如，例如且較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺(dihydroabietylamine)、精胺酸、離胺酸、乙二胺與甲基哌啶)的銨鹽。術(shù)語“烷基”指直鏈或分支鏈的烴鏈基團(tuán)，其僅由碳與氫原子組成，僅包含碳與氫原子，不包含不飽和，具有1至8個(gè)碳原子，且其通過單鍵連接至其余分子，該烷基的實(shí)例如，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基與1，1_二甲基乙基(叔丁基)。術(shù)語“烷氧基”代表本文所定義的烷基通過氧鍵聯(lián)連接至其余分子。該等烷氧基的代表性實(shí)例為-OCH3、-OC2H6。術(shù)語“環(huán)烷基”代表具有約3至12個(gè)碳原子的非芳香族單環(huán)或多環(huán)系，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，且多環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括全氫萘基、金剛烷基與原冰片基橋連環(huán)狀基團(tuán)或螺狀雙環(huán)基團(tuán)，例如螺(4，4)壬-2-基。術(shù)語“鹵素”指基團(tuán)氟、氯、溴與碘。緊鄰鍵結(jié)的*符號(hào)代表分子中的連接點(diǎn)。本案全文中，為了簡(jiǎn)化，主要以單數(shù)語法代表復(fù)數(shù)語法，但通常均包括復(fù)數(shù)語法，除非另有說明。舉例而言，“一種治療患者疾病的方法，其包括對(duì)該患者投予有效量的式(I)化合物”的說法包括同時(shí)治療一種或多種疾病及投予一種或多種式(I)化合物。一般代表件方法用于制備本發(fā)明具體實(shí)施例中所使用的化合物的特定制法依所需的特定化合物而定。例如特定取代基的選擇等因素在本發(fā)明特定化合物的制法所采用的途徑中扮演重要角色。彼等因素為習(xí)此相關(guān)技藝的人士所能輕易了解者。本發(fā)明化合物可采用已知化學(xué)反應(yīng)及制程制備。盡管如此，仍出示下列一般制備性方法來協(xié)助讀者合成本發(fā)明化合物，并在下文說明操作實(shí)例的實(shí)驗(yàn)一節(jié)中出示更詳細(xì)的特定實(shí)例。本發(fā)明化合物可根據(jù)習(xí)知化學(xué)方法，及/或如下文所揭示，由商業(yè)上所購得或依據(jù)例行化學(xué)方法所制得的起始材料制備。下文中提供了制備化合物的一般方法，且代表性化合物的制法具體說明在實(shí)施例中。在本發(fā)明化合物的合成法中以及在涉及本發(fā)明化合物合成法的中間物的合成法中，可采用的合成轉(zhuǎn)化法(synthetictransformation)為習(xí)此相關(guān)技藝的人士所習(xí)知者或可由習(xí)此相關(guān)技藝的人士輕易取得使用者。合成轉(zhuǎn)化法收錄在文獻(xiàn)中，如J.March的“高級(jí)有機(jī)化學(xué)方法(AdvancedOrganicChemistry)”，第4版紐約JohnWiley出版社(1992)R.C.Larock的“有機(jī)轉(zhuǎn)化法精解(ComprehensiveOrganicTransformations)”，第2版；紐約Wiley-VCH出版社(1999)F.A.Carey;R.J.Sundberg的“高級(jí)有機(jī)化學(xué)方法(AdvancedOrganicChemistry)”，第2版紐約PlenumPress出版社(1984)Τ.W.Greene；P.G.Μ.Wuts的“有機(jī)合成法的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第3版紐約JohnWiley出版社(1999)L.S.Hegedus的“復(fù)合有機(jī)分子合成法中的過渡金屬(TransitionMetalsIntheSynthesisofComplexOrganicMolecules),第2版；UniversityScienceBooks:MillValley,CA(1994)LA.Paquette編輯的“有機(jī)合成法試劑百科(TheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis)；紐約JohnWiley出版社(1994)A.R.Katritzky；0.Meth-Cohn；C.W.Rees編輯的“有機(jī)官能基轉(zhuǎn)化法精解(ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations)，，；英國牛津Pergamon出版社(1995)G.Wilkinson;F.GA.Stone;E.W.Abel編輯的“有機(jī)金屬化學(xué)精解(ComprehensiveOrganometallicChemistry)；英國牛津Pergamon出片反社(1982)B.M.Trost；I.Fleming的“有機(jī)合成法精解(ComprehensiveOrganicSynthesis)”；英國牛津Pergamon出版社(1991)A.R.Katritzky；C.W.Rees編輯的“雜環(huán)化學(xué)精解(ComprehensiveHeterocyclicChemistry)，，；英國牛津Pergamon出版社(1984)A.R.Katritzky;C.W.Rees;Ε·F.V.Scriven編輯的“雜環(huán)化學(xué)精解II(ComprehensiveHeterocyclicChemistryII)，，；英國牛津Pergamon出版社(1996)C.Hansch；P.G.SammesJ.B.Taylor編輯的“醫(yī)藥化學(xué)精解(ComprehensiveMedicinalChemistry)”；英國牛津Pergamon出版社(1990)。此外，合成法及相關(guān)主題的重復(fù)說明包括紐約JohnWiley的“有機(jī)反應(yīng)(OrganicReactions)”；紐約JohnWiley的“有機(jī)合成法(OrganicSyntheses)”；紐約JohnWiley的“有機(jī)合成法的試劑(ReagentsforOrganicSynthesis)”；紐約JohnWiley的“天然產(chǎn)物的總合成法(TheTotalSynthesisofNaturalProducts)”；紐約JohnWiley的“藥物合成法的有機(jī)化學(xué)(TheOrganicChemistryofDrugSynthesis)”；力口州舊金山Academic出版社的“有機(jī)合成法年報(bào)(AnnualReportsinOrganicSynthesis)”；及德國StuttgartThieme出版社的“有機(jī)化學(xué)方法(MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl)。此外，合成轉(zhuǎn)化法的資料庫包括ChemicalAbstracts(其可采用CASOnLine或SciFinder搜尋)、HandbuchderOrganischenChemie(Beilstein)(其可米用SpotFire搜尋)與REACCS0制造式(I)化合物的一般方法說明在反應(yīng)圖1至4。該途徑使用經(jīng)適當(dāng)取代的式(II)的4-硝基苯甲酸作為起始物，如反應(yīng)圖1所示。該酸典型地使用亞硫酰氯或草酰氯轉(zhuǎn)化成酰基氯，然后再與丙二酸乙酯鉀(III)的鎂鹽偶合，產(chǎn)生式(IV)β-酮基酯。此化合物再與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進(jìn)行縮合，產(chǎn)生式(V)α，β-不飽和酮，其可再與2_氨基丙二酰胺(VI)在酸(例如乙酸與三氟乙酸)的存在下反應(yīng)，加熱環(huán)化后形成式(VII)吡咯。式(VII)吡咯的一級(jí)酰胺基可脫水(例如在磷酰氯的存在下進(jìn)行)，產(chǎn)生式(VIII)5-氰基吡咯。反應(yīng)圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式(VIII)5-氰基吡咯可依反應(yīng)圖2所示進(jìn)行反應(yīng)。在一種反應(yīng)途徑中，通常R3為氟時(shí)，化合物(VIII)的硝基可經(jīng)還原(例如使用鐵，在氯化銨的存在下進(jìn)行，并小心控制加熱)，產(chǎn)生式(IX)苯胺?；衔?IX)可再與胺化試劑⑴在堿(如氧化鈉)的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式(XI)胼。該胼(XI)可再與甲脒乙酸鹽反應(yīng)，加熱誘發(fā)環(huán)化，形成式XII的吡咯并三嗪。反應(yīng)圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在第二種反應(yīng)途徑中，通常R3為氯時(shí)，可先將式(VIII)吡咯與胺化試劑(X)在堿(如氫化鈉)的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式(XIII)胼。該胼(XIII)再與甲脒乙酸鹽在環(huán)化條件下反應(yīng)，產(chǎn)生式(XIV)吡咯并三嗪，其后續(xù)可再在雷氏鎳(Raneynickel)催化條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，產(chǎn)生式(XII)苯胺。式(XII)吡咯并三嗪可依反應(yīng)圖3所示進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生所需式(I)產(chǎn)物。在一種反應(yīng)途徑中，化合物(XII)中的苯胺可與式(XV)的胺甲酸酯試劑在弱堿(例如三乙基胺)的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式(XVI)脲。該式(XV)的胺甲酸酯試劑可由氯甲酸苯基酯與經(jīng)適當(dāng)取代的2-氨基吡啶反應(yīng)而制得。化合物(XVI)的酯基可在堿性條件下(例如使用IN氫氧化鈉水溶液，在甲醇與THF中)水解，產(chǎn)生式(XVII)羧酸。此酸可再與式(XVIII)胺在標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下反應(yīng)，產(chǎn)生所需式(I)酰胺。在第二種反應(yīng)途徑中，化合物(XII)的酯基可先在堿性條件下水解，產(chǎn)生式(XIX)羧酸，其可再與胺(XVIII)進(jìn)行肽偶合反應(yīng)，產(chǎn)生式(XX)酰胺。化合物(XX)的苯胺基可再經(jīng)式(XV)胺甲酸酯處理，同樣產(chǎn)生所需的化合物(I)。反應(yīng)圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>另一種不同在上述途徑的反應(yīng)涉及不同的反應(yīng)順序，如反應(yīng)圖4所示。在此反應(yīng)順序中，由式(XIV)酯(其中，通常R9為氯)在標(biāo)準(zhǔn)堿性條件下水解，產(chǎn)生式(XXI)羧酸。該酸(XXI)與胺(XVIII)在肽偶合條件下反應(yīng)，產(chǎn)生式(XXII)酰胺?；衔?XXII)的硝基可經(jīng)還原(例如以阮來鎳催化的氫化作用)，產(chǎn)生式(XX)苯胺。此化合物可依反應(yīng)圖3所述形成脲，以產(chǎn)生所需的式(I)化合物。反應(yīng)圖4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(I)游離堿亦可依反應(yīng)圖5所示轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的式(Ia)共軛鹽。由式(I)化合物與式(XXIII)酸在溶劑(如THF、乙腈或其與水的組合)中反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ia)共軛鹽。酸(XXIII)可為礦物酸，如鹽酸；或有機(jī)酸，如甲磺酸或草酸。酸(XXIII)的當(dāng)量數(shù)可以變化，且所得共軛鹽(Ia)的化學(xué)計(jì)量取決于所采用的特定酸(XXIII)。此等共軛鹽(Ia)可提供比式(I)游離堿更為改善的溶解動(dòng)力學(xué)與口中接觸性質(zhì)(oralexposure)。反應(yīng)圖5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物本發(fā)明亦有關(guān)一種包含一種或多種本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。此等組合物可通過投予至有需要的患者而達(dá)成所欲的醫(yī)藥效果。為達(dá)本發(fā)明的目的，該患者為需要治療特定病癥或疾病的哺乳動(dòng)物，包括人類。因此，本發(fā)明包括一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑與治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽。醫(yī)藥上可接受的載劑較佳為在符合活性成份的有效活性的濃度下對(duì)患者相當(dāng)無毒且無害的載劑，因此載劑的任何不良副作用不致于損及活性成份的有利作用?；衔锏闹委熡行Я枯^佳為可對(duì)所處理的特定病癥產(chǎn)生效果或發(fā)揮影響的用量。本發(fā)明化合物可使用相關(guān)技藝已知的醫(yī)藥上可接受的載劑，采用任何有效的習(xí)知?jiǎng)┝繂挝恍问酵端?，包括立即釋放、緩慢釋放與定時(shí)釋放的制劑、經(jīng)口、非經(jīng)腸式、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)眼部(ophthalmically、optically)、經(jīng)舌下、經(jīng)直腸或經(jīng)陰道。經(jīng)口投藥時(shí)，化合物可調(diào)配成固體或液體制劑，如膠囊、丸劑、錠劑、糖錠、菱形錠、口含錠、粉劑、溶液、懸浮液或乳液，且可依相關(guān)技藝已知用于制造醫(yī)藥組合物的方法制備。該固體單位劑型可為膠囊，該膠囊通?？蔀榘缃缑婊钚詣?、潤(rùn)滑劑與惰性填料(如乳糖、蔗糖、磷酸鈣與玉米淀粉)的硬殼或軟殼明膠形式。在另一項(xiàng)具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可使用習(xí)知壓錠基質(zhì)(如乳糖、蔗糖與玉米淀粉)，并組合使用黏結(jié)劑(如金合歡膠、玉米淀粉或明膠)、用于促進(jìn)投藥后的錠劑分解與溶解的崩解劑(如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉與關(guān)華豆膠(guargum)、黃蓍膠、金合歡膠)、改善錠劑顆?；牧鲃?dòng)性并防止錠劑材料黏著在壓錠模頭與打錠機(jī)表面的潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸、或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、以及意欲用于提升錠劑的美觀品質(zhì)并使患者更容易接受的染料、著色劑與調(diào)味劑(如薄荷、冬青油或櫻桃香料)壓制成錠劑。適用于口服液體劑型的賦形劑包括磷酸二鈣與稀釋劑諸如水與醇類(例如乙醇、苯甲醇與聚乙二醇)，該口服液體劑型可添加或不添加醫(yī)藥上可接受的界面活性劑、懸浮劑或乳化劑?？墒褂酶鞣N不同材料作為包衣(coating)或用于修飾劑量單位的物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可使用蟲膠、糖或兩者包覆。勻散性粉劑與粒劑適用于制備水性懸浮液。該勻散性粉劑與粒劑所提供的活性成份與勻散或濕化劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑形成混合物。合適的勻散或濕化劑與懸浮劑實(shí)例已在上文揭示。此外，亦可包含如上文所述的其他賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑與著色劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物亦可呈水包油型乳液。該油相可為植物油，如液態(tài)石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可為(1)天然膠類，如金合歡膠與黃蓍膠，(2)天然磷脂類，如大豆與卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐的酯或部份酯(partialester)類，例如山梨糖醇酐單油酸酯，(4)該部份酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液亦可包含甜味劑與調(diào)味劑。油性懸浮液可通過下述方式調(diào)配取活性成份懸浮在植物油中，舉例而言，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或懸浮在礦物油中，如液態(tài)石蠟。該油性懸浮液可包含增稠劑，舉例而言，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；與一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。糖漿與酏劑可采用甜味劑調(diào)配，舉例而言，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等調(diào)配物亦可包含緩和劑與防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯與對(duì)羥基苯甲酸丙酯)，以及調(diào)味與著色劑。本發(fā)明化合物亦可呈化合物的可注射劑型，進(jìn)行非經(jīng)腸式投藥，亦即經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)投藥，該化合物較佳是含在生理上可接受的稀釋劑中且使用醫(yī)藥用載劑，該醫(yī)藥用載劑可為無菌液體或下列液體的混合物，如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液與相關(guān)的糖溶液、醇類(例如乙醇、異丙醇或十六烷醇)、二醇類(例如丙二醇或聚乙二醇)，甘油縮酮類(例如2，2_二甲基-1，1-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇、醚類(例如聚(乙二醇)400)、油類、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯類、或乙酰基化脂肪酸甘油酯類，且可添加或不添加醫(yī)藥上可接受的界面活性劑(例如皂或清潔劑(detergent))、懸浮劑(例如果膠、交聯(lián)聚丙烯酸樹脂(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)、或乳化劑、以及其他醫(yī)藥用輔劑?？捎糜谥苽浔景l(fā)明非經(jīng)腸式調(diào)配物的油實(shí)例為石油、動(dòng)物性、植物性或合成性來源，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂與礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸與肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯類為例如油酸乙酯與肉豆蔻酸異丙酯。合適的皂類包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽與三乙醇胺鹽類，且合適的清潔劑包括陽離子性清潔劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鐺鹵化物與烷基胺乙酸鹽；陰離子性清潔劑，例如磺酸烷基酯、磺酸芳基酯與磺酸烯烴酯、硫酸烷基酯、硫酸烯烴酯、硫酸醚與硫酸單甘油酯、以及磺基琥珀酸酯；非離子性清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺與聚(氧伸乙基-氧伸丙基)或環(huán)氧乙烷(ethyleneoxide)或氧化丙烯(propyleneoxide)共聚物；以及兩性清潔劑，例如烷基-β-氨基丙酸酯、與2-烷基咪唑啉四級(jí)銨鹽，及混合物。本發(fā)明的非經(jīng)腸式組合物典型地在溶液中包含約0.5重量％至約25重量％的活性成份。亦適宜包含防腐劑與緩沖劑。為了盡量降低或消除注射部位的刺激，此等組合物可包含親水_親油平衡值(HLB)較佳在約12至約17的非離子性界面活性劑。此等調(diào)配物中的界面活性劑用量較佳在約5重量％至約15重量％的范圍內(nèi)。界面活性劑可為具有上述HLB值的單一成份或可為具有所欲HLB值的二種或更多種成份的混合物。用于非經(jīng)腸式調(diào)配物的界面活性劑實(shí)例為聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，例如山梨糖醇酐單油酸酯以及環(huán)氧乙烷與疏水性堿(由氧化丙烯與丙二醇縮合形成)的高分子量加成物。醫(yī)藥組合物可呈無菌注射用水性懸浮液形式。此等懸浮液可依據(jù)已知方法，使用合適的勻散或濕化劑與懸浮劑調(diào)配，舉例而言，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠與金合歡膠；勻散或濕化劑，其可為天然磷脂類(例如卵磷脂)、伸烷基氧化物(alkyleneoxide)與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧伸乙基硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的部份酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧伸乙基山梨糖醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的部份酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。無菌注射用制劑亦可為內(nèi)含在無毒性非經(jīng)腸式可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液?？墒褂玫南♂寗┡c溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer'ssolution),等張性氯化鈉溶液與等張性葡萄糖溶液。此外，通常使用無菌非揮發(fā)性油類作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為達(dá)此目的，任何無刺激性的非揮發(fā)性油類均可使用，包括合成的單酸_或二酸甘油酯。此外，注射用制劑中亦可使用脂肪酸類，如油酸。本發(fā)明組合物亦可呈栓劑形式經(jīng)直腸投予藥物。此等組合物通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑予以混合而制備，該組合物在一般溫度下呈固態(tài)，但在直腸溫度下則轉(zhuǎn)呈液態(tài)，因此會(huì)在直腸中溶解以釋放藥物。此等材料為例如可可脂與聚乙二醇。本發(fā)明方法所使用的另一種調(diào)配物采用穿皮式傳送裝置(“貼布”)。此等穿皮式貼布可用于以控制量提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或不連續(xù)輸液(infusion)。用于傳送藥劑的穿皮式貼布的構(gòu)造與用法為相關(guān)技藝所習(xí)知(參見例如1991年6月11日獲準(zhǔn)的美國專利案第5，023，252號(hào)，其揭示內(nèi)容已以引用方式并入本文中)。此等貼布構(gòu)造可供連續(xù)式、脈沖式或依需要傳送藥劑。供非經(jīng)腸式投藥的控制釋放型調(diào)配物包括相關(guān)技藝已知的微脂粒、聚合性微球與聚合膠(polymericgel)調(diào)配物。可能需要或必要利用機(jī)械傳送裝置將醫(yī)藥組合物送至患者體內(nèi)。用于傳送藥劑的機(jī)械傳送裝置的構(gòu)造與用法為相關(guān)技藝所熟知。用于例如直接投藥至腦部的直接技術(shù)通常涉及將藥物傳送導(dǎo)管置入患者腦室系統(tǒng)中，以繞過血腦障壁。其中一種用于將藥劑傳送至體內(nèi)特定結(jié)構(gòu)區(qū)域的植入式傳送系統(tǒng)說明在1991年4月30日獲準(zhǔn)的美國專利案第5,011,472號(hào)中。若必要或需要時(shí)，本發(fā)明組合物亦可包含其他常用的醫(yī)藥上可接受的化合成份，通常稱為載劑或稀釋劑。可采用習(xí)知制法來制備此等適當(dāng)劑型的組合物。此等成份與制法包括彼等說明在下列參考文獻(xiàn)者，各文獻(xiàn)的揭示內(nèi)容皆以引用方式并入本文中poweii，Μ.F.等人的“非經(jīng)腸式調(diào)配物的賦形劑大全(CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations)，，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311；Strickley,R.G“美國市面上小分子醫(yī)療劑的非經(jīng)腸式調(diào)配物(ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates)(1999)-第1冊(cè)”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349；與Nema，S.等人的“賦形劑及其在注射用產(chǎn)品中之用途(ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts)，，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4),166-171?？捎糜谝浪柰端幫緩竭m當(dāng)調(diào)配組合物之常用醫(yī)藥成份包括酸化劑(實(shí)例包括(但不限于)乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實(shí)例包括(但不限于)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實(shí)例包括(但不限于)纖維素粉末與活性碳)；氣霧劑推進(jìn)劑(實(shí)例包括(但不限于)二氧化碳、CC12F2、F2C1C_CC1F2與CClF3)；氣體置換劑(實(shí)例包括(但不限于)氮?dú)馀c氬氣)；抗真菌防腐劑(實(shí)例包括(但不限于)苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實(shí)例包括(但不限于)氯芐烷銨、氯化苯銨松寧(benzethoniumchloride)、苯甲醇、鯨蠟基吡啶鐺氯化物、氯丁醇、酚、苯乙基醇、硝酸苯汞與硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實(shí)例包括(但不限于)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油(monothioglycerol)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏結(jié)性材料(實(shí)例包括(但不限于)嵌段聚合物、天然與合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、聚硅氧、聚硅氧烷與苯乙烯_丁二烯共聚物)；緩沖劑(實(shí)例包括(但不限于)偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉無水物與檸檬酸鈉二水合物)；載劑(實(shí)例包括(但不限于)金合歡膠漿液、芳香族漿液、芳香族酏劑、櫻桃漿、可可漿、柳橙漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、制菌性氯化鈉注射液及制菌性注射用水)；螯合劑(實(shí)例包括(但不限于)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實(shí)例包括(但不限于):FD&C紅色3號(hào)、FD&C紅色20號(hào)、FD&C黃色6號(hào)、FD&C藍(lán)色2號(hào)、D&C綠色5號(hào)、D&C橙色5號(hào)、D&C紅色8號(hào)、焦糖與紅色氧化鐵)；澄清劑(實(shí)例包括(但不限于)阜土)；乳化劑(實(shí)例包括(但不限于)金合歡膠、聚西托醇(cetomacrogol)、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧伸乙基單硬脂酸酯50)；囊封劑(實(shí)例包括(但不限于)明膠與纖維素乙酸酯酞酸酯)；調(diào)味劑(實(shí)例包括(但不限于)茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、柳橙油、薄荷油與香草精)；保濕劑(實(shí)例包括(但不限于)甘油、丙二醇與山梨糖醇)；磨制劑(levigatingagent)(實(shí)例包括(但不限于)礦物油與甘油)；油類(實(shí)例包括(但不限于)花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油與植物油)；油膏基質(zhì)(實(shí)例包括(但不限于)羊毛脂、親水性油膏、聚乙二醇油膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色油膏、黃色油膏及玫瑰水油膏)；滲透促進(jìn)劑(穿皮式傳送)(實(shí)例包括(但不限于)單元醇或多元醇、單價(jià)或多價(jià)醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂?；苌铩⒛X磷脂、萜類、酰胺類、醚類、酮類與脲類)；增塑劑(實(shí)例包括(但不限于)酞酸二乙酯與甘油)；溶劑(實(shí)例包括(但不限于)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無菌水與點(diǎn)滴用無菌水)；硬化劑(實(shí)例包括(但不限于)鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟與黃蠟)；栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括(但不限于)可可脂與聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實(shí)例包括(但不限于)氯芐烷銨、壬苯醇醚(nonoxynolUO、辛苯醇醚(oxtoxynol)9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉與山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實(shí)例包括(但不限于)洋菜、皂土、交聯(lián)聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠與硅酸鋁鎂(veegum))；甜味劑(實(shí)例包括(但不限于)阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇與蔗糖)；錠劑抗黏著劑(實(shí)例包括(但不限于)硬脂酸鎂與滑石)；錠劑黏結(jié)劑(實(shí)例包括(但不限于)金合歡膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液態(tài)葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯啶酮與預(yù)糊化淀粉)；錠劑與膠囊稀釋劑(實(shí)例包括(但不限于)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、纖維素粉末、沉淀的碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇與淀粉)；錠劑包衣劑(實(shí)例包括(但不限于)液態(tài)葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯與蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實(shí)例包括(但不限于)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實(shí)例包括(但不限于)藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、普卡林鉀(polacrillinpotassium)、交聯(lián)聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉與淀粉)；錠劑助流劑(實(shí)例包括(但不限于)膠質(zhì)氧化硅、玉米淀粉與滑石)；錠劑潤(rùn)滑劑(實(shí)例包括(但不限于)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸與硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實(shí)例包括(但不限于)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實(shí)例包括(但不限于)巴西棕櫚蠟與白蠟)；增稠劑(實(shí)例包括(但不限于)蜂蠟、鯨蠟醇與石蠟)；等張劑(tonicityagent)(實(shí)例包括(但不限于)右旋糖與氯化鈉)；增黏劑(實(shí)例包括(但不限于)藻酸、皂土、交聯(lián)聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉與黃蓍膠)；以及濕化劑(實(shí)例包括(但不限于)十七伸乙基氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇單油酸酯與聚氧伸乙基硬脂酸酯)。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可舉例說明如下靜脈內(nèi)投藥(IV)用的無菌溶液可使用無菌注射用水制備本發(fā)明所欲化合物的5mg/mL溶液，并視需要調(diào)整pH值。將該溶液使用無菌5%右旋糖溶液稀釋至1至2mg/mL，形成供投藥約60分鐘的IV輸液。供IV投藥用的冷凍干燥粉末此無菌制劑可使用(i)呈冷凍干燥粉末的100至IOOOmg所欲的本發(fā)明化合物，(ii)32至327mg/mL檸檬酸鈉，與(iii)300至3000mg葡聚糖(Dextran)40予以制備。使用無菌注射用生理食鹽水或5%右旋糖再組成(reconstitute)濃度10至20mg/mL的調(diào)配物，并進(jìn)一步使用生理食鹽水或5%右旋糖稀釋至0.2至0.4mg/mL。經(jīng)IV單次快速注射(bolus)或IV輸液歷時(shí)15至60分鐘投藥。肌內(nèi)投藥用懸浮液可制備下列溶液或懸浮液供肌內(nèi)注射用50mg/mL所欲的水不溶性本發(fā)明化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mLTffEEN809mg/mL氯化鈉9mg/mL苯甲醇硬殼膠囊大量的單位膠囊的制法為在各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的兩節(jié)式硬明膠膠囊分別填充IOOmg活性成份粉末、150mg乳糖、50mg纖維素與6mg硬脂酸鎂。軟明膠膠囊制備活性成份與食用油(如大豆油、棉籽油或橄欖油)的混合物，并利用正流量幫浦(positivedisplacementpump)將該混合物注入融化的明膠中，形成包含IOOmg活性成份的軟明膠膠囊。洗滌膠囊并干燥?？蓪⒒钚猿煞萑茉诰垡叶肌⒏视团c山梨糖醇的混合物中，以制成可與水混溶的醫(yī)藥混合物。錠劑依習(xí)知方式制備大量錠劑,使得劑量單位為IOOmg活性成份、0.2mg膠質(zhì)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、Ilmg淀粉及98.Smg乳糖。可施加適當(dāng)水性與非水性包衣，以提高適口性、改善外觀及安定性或延緩吸收。立即釋放型錠劑/膠囊立即釋放型錠劑/膠囊為由習(xí)知制法及新穎制法制備的固體口服劑型。此等單位不需喝水即可經(jīng)口投藥，立即溶解且傳送藥物?；钚猿煞莼旌显诎缣?、明膠、果膠與甜味劑等成份的液體中。此等液體可經(jīng)由冷凍干燥與固態(tài)萃取技術(shù)固化成固態(tài)錠劑或膜衣錠。藥物化合物可使用黏彈性糖類與熱彈性糖類以及聚合物或發(fā)泡成份(effervescentcomponent)壓縮，以產(chǎn)生不需要水即可立即釋放的多孔性基質(zhì)。治療疾患的方法本發(fā)明是有關(guān)一種使用本發(fā)明化合物及其組合物來治療哺乳動(dòng)物的疾患，特別是過度增生疾患的方法。該等化合物可用于抑制、阻斷、減少、降低細(xì)胞增生及/或細(xì)胞分化等，及/或產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。此方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物(包括人類)投予可有效治療該等疾患的特定量本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生疾患包括(但不限于)例如，干癬、瘢痕與其他會(huì)影響皮膚的過度增生、良性攝護(hù)腺肥大(BPH)、固體腫瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌與其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。彼等疾患亦包括淋巴瘤、肉瘤與白血病。乳癌的實(shí)例包括(但不限于)侵入性乳管癌、侵入性小葉癌、原位乳管癌與原位小葉癌。呼吸道癌的實(shí)例包括(但不限于)小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌、以及支氣管腺瘤與胸膜肺胚細(xì)胞瘤。腦癌的實(shí)例包括(但不限于)腦干與下視丘神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦與大腦星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤、以及神經(jīng)上皮細(xì)胞瘤與松果體腫瘤。男性生殖器官腫瘤包括(但不限于)攝護(hù)腺與睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限于)子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、陰道與外陰癌、以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括(但不限于)肛門、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食道、膽囊、胃、胰臟、直腸、小腸與唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括(但不限于)膀胱、陰莖、腎臟、腎盂、輸尿管、尿道與人類乳突狀腎癌。眼癌包括(但不限于)眼內(nèi)黑色素瘤與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括(但不限于)肝細(xì)胞癌(具有或不具有纖維板層變化(fibrolamellarvariant)的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)與混合型肝細(xì)胞膽管癌。皮膚癌包括(但不限于)鱗狀細(xì)胞癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、惡性黑色素瘤、莫克(Merkel)細(xì)胞皮膚癌與非黑色素瘤皮膚癌。頭頸部癌包括(但不限于)喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇與口腔癌、以及鱗狀細(xì)胞。淋巴瘤包括(但不限于)AIDS-相關(guān)的淋巴瘤、非何杰金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤、何杰金氏癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括(但不限于)軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤與橫紋肌肉瘤。白血病包括(但不限于)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病與毛狀細(xì)胞白血病。此等疾患已在人類清楚判別出，但亦可能在其他哺乳動(dòng)物中存在類似的病因?qū)W，且可通過投予本發(fā)明醫(yī)藥組合物來治療。本說明書全文中，術(shù)語“治療”或“處理”一般用于表示例如處理或照護(hù)個(gè)體以對(duì)抗、緩和、降低、舒解、改善疾病或疾患(如癌)的癥狀等。極光激酶在治療抗藥件(chemoresistance)的其他用涂極光激酶除了在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中扮演基本角色外，亦逐漸發(fā)現(xiàn)其可用于抗藥性。舉例而言，在卵巢癌中，抗藥性再現(xiàn)為一個(gè)嚴(yán)重臨床問題，且限制了第二線療法的效力；因此極光激酶的運(yùn)用在逆轉(zhuǎn)藥物抗性上的潛在臨床角色可能適用于臨床上。已有證據(jù)顯示極光激酶表現(xiàn)/活性與化療抗性之間的相關(guān)性。舉例而言，穩(wěn)定地過度表現(xiàn)極光激酶-A的細(xì)胞株對(duì)于紫杉烷所誘發(fā)的細(xì)胞凋亡展現(xiàn)較高抗性(AnandS等人的CancerCell2003;3:51-62)。罹患具有高含量極光激酶_AmRNA的乳房腫瘤的患者對(duì)于多烯紫衫醇(Docetaxel)治療法的反應(yīng)率(responserate)低于罹患低含量極光激酶_AmRNA乳房腫瘤的患者-41%對(duì)71%(NoguchiS.等人的CancerSci2006;97:813_20)。且采用小型干擾RNA系標(biāo)靶(smallinterferingRNA-basedtargeting)向下調(diào)節(jié)胰臟癌細(xì)胞株的極光激酶-A時(shí)，會(huì)提高對(duì)太平洋紫杉醇(paclitaxel)的敏感性(HataT.等人的CancerRes2005；65:2899_905)。依據(jù)上文所討論的理由，由極光激酶抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療劑如(但不限于)紫杉烷類(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel))投藥的醫(yī)療組合應(yīng)可有效降低對(duì)彼等化療劑的藥物抗性。劑量與投藥法依據(jù)習(xí)知用于評(píng)估適用于治療過度增生疾患與血管新生疾患的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，采用用于測(cè)定上述哺乳動(dòng)物病癥治療法的標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn)藥物分析法，以及比較此等結(jié)果與已知用于治療此等病癥的醫(yī)藥結(jié)果，即可輕易決定欲用于治療各適應(yīng)癥的化合物的有效劑量。用于治療其中一種病癥的活性成份投藥量可隨例如所使用的特定化合物與劑量單位、投藥模式、處理周期、患者年齡與性別、以及所處理病癥的性質(zhì)與程度等因素而大幅變化。活性成份的總投藥量范圍通常為每天約0.OOlmg/kg至約200mg/kg體重，且較佳為每天約0.01mg/kg至約20mg/kg體重。臨床上適用的劑量療程范圍為一天投藥1至3次至每4周投藥一次。此外，患者在某一段時(shí)間內(nèi)不接受藥物投予的“藥物假期”可能有利于藥物效應(yīng)與耐受性間的整體平衡。單位劑量可包含約0.5mg至約1500mg活性成份，且可每天投予一次或多次，或低于一天一次。經(jīng)注射(包括經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下與非經(jīng)腸式注射，以及使用輸液技術(shù))投予的平均每日劑量較佳為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量療程較佳為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量療程較佳為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量療程較佳為0.1至200mg，一天可投予1至4次。穿皮式投藥濃度最好要求維持每日劑量為0.01至200mg/kg。平均每日吸入劑量療程較佳為0.01至100mg/kg總體重。每位患者的特定初始與持續(xù)劑量療程當(dāng)然將隨主治醫(yī)師所診斷的病癥性質(zhì)與嚴(yán)重性、所使用的特定化合物的活性、患者的年齡與一般狀況、投藥時(shí)間、投藥途徑、藥物排泄速率、藥物組合而變化。本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯或組合物所欲的治療模式與劑量數(shù)可由習(xí)此相關(guān)技藝的人士采用一般治療試驗(yàn)決定。組合療法本發(fā)明化合物與組合物可作為單一藥劑投藥或與一種或多種額外的活性藥劑組合投藥，其中該組合不會(huì)引起無法接受的不良效應(yīng)。舉例而言，本發(fā)明化合物與組合物可組合使用已知的抗過度增生藥劑或其他適應(yīng)癥藥劑等以及其混合物與組合。該額外的活性劑可為阿地白介素(aldesleukin)、阿忍卓酸(alendronicacid)、阿發(fā)干擾素(alfaferone)、阿利維A酸(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、別嘌呤醇(aloprim)、嘔立舒(aloxi)、六甲嘧胺(altretamine)、氨基格魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安啶(amsacrine)、安美達(dá)(anastrozole)、安美(anzmet)、安納(aranesp)、阿卡賓(arglabin)、三氧化石串(arsenictrioxide)、愛羅辛(aromasin)、5_氣雜胞昔(5—azacytidine)、味唑硫嘌呤(azathioprine)、BCG或ticeBCG、氨肽酶抑制劑(bestatin)、貝他美松乙酸鹽(betamethasoneacetate)、貝他美松磷酸鈉、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來霉素硫酸鹽(bleomycinsulfate)、安布茶堿(broxuridine)、硼替左米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降血鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、截瘤達(dá)(capecitabine)、卡鉬(carboplatin)、可蘇多(casodex)、希盼松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、司比定(cerubidine)、瘤克寧(chlorambucil)、順鉬(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克拉屈濱、氯膦酸(clodronicacid)、環(huán)磷酉先胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、脂質(zhì)體柔紅霉素(DaunoXome)、地卡腙(decadron)、地卡腙磷酸鹽(decadronphosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、白喉毒素融合蛋白(denileukindiftitox)、狄普美卓(depomedrol)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二乙烯二苯乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、泰復(fù)肯(diflucan)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、卓那比諾(dronabinol)、DW-166HC、伊利格(eligard)、伊利特(elitek)、表柔比星(ellence)、止敏吐(emend)、泛艾霉素(印irubicin)、人類紅血球生長(zhǎng)素-a(epoetinalfa)、紅血球生成素(印ogen)、依鉬(印taplatin)、爾吉咪唑(ergamisol)、伊特絲(estrace)、雌二醇(estradiol)、磷雌氮芥(estramustine)磷酸鈉、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、益護(hù)爾(ethyol)、依替膦酸(etidronicacid)、依托泊苷(etopophos)、滅必治(etoposide)、法屈唑(fadrozole)、法絲通(farston)、非格司亭(filgrastim)、柔沛(finasteride)、利格司亭(filgrastim)脲苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟美特隆(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美斯坦(formestane)、氟他賓(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維其Jf群(fulvestrant)、力口瑪格(gammagard)、吉西他汀(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、基禾丨J克(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊鹽酸鹽(granisetronHCl)、組氨瑞林(histrelin)、癌康定(hycamtin)、氫可酮(hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺B票Πφ(eyrthro—hydroxynonyladenine)、|基月尿、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)>去甲氧基柔紅霉素(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、干擾素-α、干擾素-α2、干擾素α-2a、干擾素ci-2B、干擾素α-η1、干擾素α-η3、干擾素β、干擾素Y_la、介白素-2、干擾能A(intronΑ)、艾瑞莎(iressa)、依瑞替肯(irinotecan)、克奇(kytril)、香菇多醣(Ientinan)硫酸鹽、來曲唑(Ietrozole)、若克瘤(Ieucovorin)、柳培林(Ieuprolide)、柳培林乙酸鹽、左美素(Ievamisole)、左亞葉酸(levofolinicacid)鈣鹽、利弗抑(Ievothroid)、利法希(Ievoxyl)、洛莫司汀(Iomustine)、氯尼達(dá)明(Ionidamine)、麻利諾(marinol)、甲氯胺(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、助孕酮乙酸鹽(medroxyprogesteroneacetate)、甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽、美法倉(melphalan)、曼尼斯(meneSt)、6-氫硫基嘌呤、美司那(Mesna)、胺甲蝶呤(methotrexate)、美菲克斯(metvix)、滅特復(fù)星(miltefosine)、美諾四環(huán)素(minocycline)、絲裂霉素C(mitomycinC)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(Modrenal)、脂質(zhì)體阿霉素(Myocet)、奈達(dá)鉬(nedaplatin)、新拉絲坦(neulasta)、紐美加(neumega)、紐普金(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、0CT-43、奧曲肽(octreotide)、奧丹亞龍(ondansetron)HCl、磷酸潑尼松龍(orapred)、奧沙利鉬(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、潑第瑞(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、溶鏈菌制劑(picibanil)、毛果蕓香堿(pilocarpine)鹽酸鹽、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、福得靈(porfimer)鈉鹽、潑尼莫司汀(prednimustine)、氫化潑尼松(prednisolone)、撥尼松(prednisone)、普力馬林(premarin)、丙卡巴餅(procarbazine)、?？死?procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、利比(rebif)、錸-186羥乙膦酸鹽(etidronate)、利希美(rituximab)、洛菲能-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(salagen)、散德思汀(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、西氮芥(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、蘇樂美卓(solu-medrol)、膦門冬酸(sparfosicacid)、干細(xì)胞療法、鏈脲佐菌素(str印tozocin)、鍶-89氯化物、新樂抑(synthroid)、泰莫西芬(tamoxifen)、塔蘇樂辛(tamsulosin)、塔索明(tasonermin)、塔利酮(tastolactone)、克癌易(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮丙酸鹽、特斯奇(testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、三胺硫磷(thiot印a)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯膦酸(tiludronicacid)、拓?fù)涮婵?topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托希姆邁(tositumomab)、曲妥(trastuzumab)>ft^ffjl(treosulfan)^^AB.(tretinoin)>^^(trexall)>三甲基蜜胺、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林乙酸鹽(triptorelinacetate)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(nóng)(vesnarinone)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春地新(vindesine)、長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)、菲樂景(virulizin)、辛卡德(zinecard)、凈司他丁斯酉旨(zinostatinstimalamer)、卓弗蘭(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、阿地明(actimmune)、愛吩塔(affinitak)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿佐普芬(arzoxifene)、黃體酮拮抗齊[J(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY43-9006(索拉非尼(sorafenib))、癌思停(avastin)、CCI-779、CDC-501、希樂葆(celebrex)、愛必妥(cetuximab)、克納妥(crisnatol)、乙酸環(huán)丙孕麗(cyproteroneacetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、道索紅霉素(doxorubicin)-MTC、dSLIM、適尿通(dutasteride)、抑卡留靈(edotecarin)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、組織胺二鹽酸鹽、組氨瑞林(histrelin)水凝膠植入物、鈥-166D0TMP、伊班膦酸(ibandronicacid)、干擾素Y、干擾能-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孑匕蟲戚血藍(lán)蛋白(keyhole1impethemocyanin)、L-651582、蘭瑞(Ianreotide)、拉索昔芬(Iasofoxifene)、利百(libra)、洛納法美(Ionafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、微脂粒MTP-PE、MX-6、納法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、■癌靈(neovastat)、諾拉曲特(nolatrexed)、歐比森(oblimersen)、onco-TCS、歐斯汀(osidem)、紫杉酚(paclitaxel)聚麩胺酸鹽、帕米卓酸(pamidronate)二鈉鹽、PN-401、QS-21、四氟硫安定(quaz印am)、R-1549、拉樂希吩(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式-視黃酸、塞特鉬(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、得舒緩(tarceva)、塔索普辛(taxoprexin)、胸腺肽α1(thymosinalphal)、噻唑呋林(tiazofurine)、特法尼(tipifarnib)、狄帕明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、TransMID_107R、瓦斯普達(dá)(valspodar)(vapreotide)>KiftlliiM(vatalanib)>(verteporfin)>氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來磷酸(zoledronicacid)或其組合。可使用作為額外的活性劑的視需要選用的抗過度增生劑包括(但不限于)在第11版默克指引(MerckIndex)(1996)(其揭示內(nèi)容已以引用方式并入本文中)的癌癥化療藥物療程中所列的化合物，例如天冬胺酸酶、博來霉素(bleomycin)、卡鉬(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、瘤克寧(chlorambucil)、順鉬(cisplatin)、克普酶(colaspase)、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿德里亞霉素(adriamycine))、泛艾霉素(印irubicin)、滅必治(etoposide)、5_氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、依瑞替肯(irinotecan)、若克瘤(leucovorin)、洛莫司汀(Iomustine)、甲氯胺(mechlorethamine)、6_氫硫基嘌呤、美司那(mesna)、胺甲蝶呤(methotrexate)、絲裂霉素C(mitomycinC)、米托蒽醌(mitoxantrone)、氫化撥尼松(prednisolone)、撥尼松(prednisone)、丙卡巴胼(procarbazine)、拉樂希吩(raloxifen)、鏈脲佐菌素(str印tozocin)、泰莫西芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、拓?fù)涮婵?topotecan)、長(zhǎng)春喊(vinblastine)、長(zhǎng)春新喊(vincristine)與長(zhǎng)春地新(vindesine)。適用為額外的活性劑的其他抗過度增生劑包括(但不限于)彼等說明在GoodmanandGilman的“醫(yī)療法的藥學(xué)基石出(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)(第9版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)(其揭示內(nèi)容已以引用方式并入本文中)的已知可用于治療新生贅瘤疾病的化合物，例如氨基格魯米特(aminoglutethimide)、L-天冬胺酸酶、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、5_氮雜胞苷克拉屈濱(cladribine)、白消安(busulfan)、二乙烯二苯乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、2，，2，-二氟去氧胞苷、多西紫杉醇(docetaxel)、赤式-羥基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、乙炔基雌二醇、5_氟去氧尿苷、5_氟去氧尿苷單磷酸、氟達(dá)拉濱磷酸鹽(fludarabinephosphate)、氟美特隆(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、輕基黃體麗己酸鹽(hydroxyprogesteronecaproate)、去甲氧基柔紅霄素(idarubicin)、干擾素、助孕酮乙酸鹽(medroxyprogesteroneacetate)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrolacetate)、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(palitaxel)、噴司他丁(pentostatin)、N-膦酸基乙?；鵢L_天冬胺酸鹽(PALA)、普卡霉素(plicamycin)、西氮芥(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮丙酸鹽、三胺硫磷(thiotepa)、三甲基蜜胺、尿苷與長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)。適用于作為額外的活性劑而與本發(fā)明化合物或組合物併用的其他抗過度增生劑包括(但不限于)其他抗癌劑，例如艾普隆(印othilone)與其衍生物、依瑞替肯(irinotecan)、拉樂希盼(raloxifene)與拓?fù)涮婵?topotecan)。實(shí)施例縮寫字與首字母縮略字習(xí)此有機(jī)化學(xué)相關(guān)技藝的人士所采用的縮寫列表可參見“ACS指南(TheACSStyleGuide)(第3版)或有機(jī)化學(xué)期刊作者指南(theGuidelinesforAuthorsfortheJournalofOrganicChemistry)。該列表所包含的縮寫字及習(xí)此有機(jī)化學(xué)相關(guān)技藝的人士所采用的所有縮寫字已以引用方式并入本文中。為達(dá)本發(fā)明的目的，化學(xué)元素是依據(jù)“化學(xué)與物理手冊(cè)(HandbookofChemistryandPhysics)”，第67版，1986-87，CAS版的元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)表不。更具體地，當(dāng)本揭示內(nèi)容全文采用下列縮寫字時(shí)，其具有下列定義ATM大氣壓brs寬單峰C攝氏溫度CeliteCelite公司的硅藻土助濾劑d雙峰dd雙重雙峰DMFN，N-二甲基甲酰胺DMF-DMAN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMSO二甲亞砜ES-MS電噴灑質(zhì)譜g公克h小時(shí)1HNMR質(zhì)子核磁共振HPLC高效液相層析法J偶合常數(shù)(NMR光譜)L公升M莫耳/公升(體積莫耳濃度)m多峰MHz百萬赫茲min分鐘mL毫升μM微莫耳濃度mol莫耳MS質(zhì)譜m/z質(zhì)量-電荷比例N當(dāng)量/公升(當(dāng)量濃度)NMR核磁共振pH氫離子濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值q四峰RT滯留時(shí)間(HPLC)rt室溫s單峰triple三山條THF四氫呋喃下列實(shí)施例中所出示的產(chǎn)率百分比以所使用的起始成分的最低莫耳量為基準(zhǔn)計(jì)。對(duì)空氣及濕度敏感的液體與溶液是利用針筒或?qū)Ч苻D(zhuǎn)移，且穿過橡皮塞而加至反應(yīng)瓶中。所采用的商品級(jí)試劑與溶劑均未再純化即使用。術(shù)語“減壓濃縮”是采用布氏(Buchi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在約15mm汞柱下進(jìn)行。所有溫度均未校正，以攝氏溫度CC)表示。薄層層析法(TLC)是在預(yù)先涂覆的玻璃襯硅膠60AΡ-254250μπι板進(jìn)行。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式是利用下列一種或多種方法證實(shí)。NMR取得各化合物的NMR光譜，且符合所示的結(jié)構(gòu)式。一般的一維NMR光譜是在300或400MHzVarianMercury-plus光譜儀上進(jìn)行。樣品溶在氘化溶劑中。以ppm量度記錄化學(xué)位移，并參照適當(dāng)?shù)娜軇┯嵦?hào)，如=1H光譜中DMS0-d6的2.49ppm,CD3CN的1.93ppm,CD3OD的3.30ppm,CD2Cl2的5.32ppm與CDCl3的7.26ppm。GC/MS電子撞擊質(zhì)譜(EI-MS)由加裝HewlettPackard6890氣相層析儀且使用J&WHP-5管柱(0.25μM涂層；30mX0.32mm)的HewlettPackard5973質(zhì)譜儀取得。離子源維持在250°C，光譜每次在50至550amu掃瞄0.34秒。LC/MS除非本文中另有說明，否則所有滯留時(shí)間均得自LC/MS且相應(yīng)于分子離子(molecularion)。高壓液相層析儀-電噴灑質(zhì)譜(LC/MS)是采用下列一種方法取得方法A(LCQ)Hewlett-Packard1100HPLC，其裝備四元幫浦、設(shè)定在254nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器、WatersSunfireC18管柱(2.1X30mm，3.5μm)、Gilson自動(dòng)取樣器與具有電噴灑離子化作用的FirmiganLCQ離子阱質(zhì)譜儀。依據(jù)離子源中的離子數(shù)量，采用可變離子時(shí)間，自120至1200amu掃瞄得到光譜。溶離液(eluent)為A:2%乙腈的水溶液，含0.02%TFA；以及B水的乙腈溶液，含0.018%TFA。采用3.5分鐘自10%B至95%B的梯度溶離，流速1.OmL/min,初期保持0.5分鐘，最后保持在95%B下0.5分鐘?？偛僮鲿r(shí)間為6.5分鐘。方法B(LCQ5)Agilent1100HPLC系統(tǒng)。在Agilent1100HPLC系統(tǒng)加裝AgilentllOO自動(dòng)取樣器、四元幫浦、設(shè)定在254nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器。所采用的HPLC管柱為WatersSunfireC-18管柱(2.1X30mm,3.5μm)。由HPLC溶離液直接偶合，不需要分流至具有電噴灑離子作用的FirmiganLCQDECA離子阱質(zhì)譜儀。依據(jù)離子源中的離子數(shù)量，使用正離子模式，采用可變離子時(shí)間，自140至1200amu掃瞄得到光譜。溶離液為A乙腈的水溶液，含0.02%TFA；以及B水的乙腈溶液，含0.02%TFA。采用3.0分鐘自10%B至90%B的梯度溶離，流速1.OmL/min,初期保持1.0分鐘，最后保持在95%B下1.0分鐘?？偛僮鲿r(shí)間為7分鐘。方法C(LTQ)Agilent1100HPLC系統(tǒng)。在AgilentllOOHPLC系統(tǒng)加裝AgilentllOO自動(dòng)取樣器、四元幫浦與二極體陣列。所使用的HPLC管柱為WatersSunfireC18管柱(2.lX30mm，3.5μπι)。由HPLC溶離液分成14直接偶合具有電噴灑離子作用的FirmiganLTQ離子阱質(zhì)譜儀。依據(jù)離子源中的離子數(shù)量，使用正或負(fù)離子模式，采用可變離子時(shí)間，自50至8000amu掃瞄得到光譜。溶離液為A水，含0.1%甲酸；以及B乙腈，含0.1%甲酸。采用3.0分鐘自10%B至90%B的梯度溶離，流速1.OmL/min,初期保持2.0分鐘，最后保持在95%B下1.0分鐘。總操作時(shí)間為8.0分鐘。制備型HPLC制備型HPLC是以逆相模式，典型地使用加裝兩個(gè)Gilson322幫浦、一個(gè)Gilson215自動(dòng)取樣器、Gilson二極體陣列檢測(cè)器與一支C-18管柱(例如YMCPro20X150mm,120A)的GilsonHPLC系統(tǒng)進(jìn)行。使用溶劑A水，含0.1%TFA；以及溶劑B乙腈，含0.1%TFA進(jìn)行梯度溶離。將溶液注入管柱后，典型地以混合溶劑梯度(如10至90%溶劑B含于溶劑A)，以15分鐘時(shí)間，流速25mL/min溶離化合物。在254或220nm的UV監(jiān)測(cè)下，收集含所欲產(chǎn)物的溶離份(fraction)。制備型MPLC制備型中壓液相層析法(MPLC)是使用標(biāo)準(zhǔn)硅膠“快速層析法”技術(shù)(例如Still，W.C.等人的J.Org.Chem.1978，43，2923-5)或使用硅膠卡管(cartridge)與裝置(如:BiotageFlashSystems)進(jìn)行。依實(shí)驗(yàn)方法的說明，使用多種不同溶離溶劑。為了可更了解本發(fā)明，出示下列實(shí)施例。此等實(shí)施例僅供說明，不應(yīng)理解為以任何形式限制本發(fā)明的范圍。本文所述及所有文獻(xiàn)的揭示內(nèi)容皆以引用方式完全并入本文中。中間物中間物A3-(3-氟-4-硝基苯基)-3-側(cè)氧基丙酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>滴加(30min)亞硫酰氯(96.4g,810mmol)至含有3-氟-4-硝基苯甲酸(100g,540mmol)的1，2_二氯乙烷(500mL)與DMF(ImL)溶液中。反應(yīng)加溫(70°C)4小時(shí)，冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，產(chǎn)生中間物酰基氯。此物質(zhì)溶于THF(500mL)后，過濾移除殘留固體。添加氯化鎂至冷卻(10°C)的含有丙二酸單乙酯鉀鹽(276g，1620mmol)與三乙基胺(164g，1620mmol)的THF(1500mL)懸浮液中。在室溫下激烈攪拌此混合物(頂置式攪拌器)12小時(shí)后，冷卻(0°C)。滴加(30min)過濾的?；鹊腡HF溶液。使反應(yīng)回升至室溫，攪拌12小時(shí)后，冷卻(10°C)。慢慢添加4N鹽酸(IL)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在20°C以下。力口水(IL)稀釋中止反應(yīng)后，以乙酸乙酯(3X1L)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液(2X1L)、水(IL)與鹽水(IL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓蒸發(fā)，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(134g，97%)，為互變異構(gòu)體的混合物。1H-NmrGoomHz,DMS0-d6)互變異構(gòu)體Iδ12.24(S，1H)，7.85-8.32(m,3H)，6.22(S,3H)，4.25(q,J=7.OHz，2H)，1.26(t，J=7.OHz，3H)互變異構(gòu)體2δ7.90-8.38(m,3H),4.30(s,2H),4.11(q,J=7.1Ηζ，2Η)，1·17(t，J=7.1Ηζ，3Η)；ES-MSm/z254.1(M-H)-；HPLCRT(方法C)3.14分鐘。中間物B2-(3-氟-4-硝某苯甲酰某)-3-(二甲某氨某)丙烯酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>滴加(lOmin)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(100g，810mmol)至冷卻(0°C)的含中間物A(138g，540mmOl)的甲苯(540mL)溶液中。使反應(yīng)升溫(50°C)2.5小時(shí)后，減壓蒸發(fā)移除揮發(fā)性物質(zhì)，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(167g，100%)，其純度(NMR測(cè)定>95%)足以繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，不需要再純化。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ8.24-8.29(m，1H)，7.92(s，1H)，7·60-7.74(m，1H)，7·58-7.62(m，1H)，3·97(q，J=7.0Hz，2Η)，3.44(s，3Η)，2.81(s，3Η)，0.99(t,J=7.OHz，3H)；ES-MSm/z310.9(MH)+；HPLCRT(方法B)2.87分鐘。中間物C5-胺甲酰某-4-(3-氯,-4-硝某苯某)-IH-吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>添加2-氨基丙二酰胺(36.5g，312mmol)至含中間物B(74.4g，240mmol)的乙酸(300mL)攪拌溶液中。使懸浮液升溫(80°C)2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)乙酸。殘質(zhì)溶在三氟乙酸(300mL)，所得溶液升溫(60°C)4小時(shí)。減壓蒸發(fā)三氟乙酸，以冷乙醇(2X50mL)與乙醚(3X50mL)洗滌固體，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(58.8g，76%)。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ12.35(s,1Η)，8·12(dd,J=8.3,8.3Hz,1Η)，7·63(s,1Η)，7·52(d,J=12.3Hz,1Η)，7·25-7.50(m,2Η)，6·74(s,1Η)，4·06(q,J=7.1Ηζ，2Η)，1.ll(t，J=7.1Ηζ，3Η)；ES-MSm/z322.O(MH)+；HPLCRT(方法B)2.79分鐘。中間物D5-氰某-4-(3-氟-4-硝某苯某)-IH-吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>添加磷酰氯(87.0g,565mmol)至加裝頂置式攪拌器的含中間物C(121g，377mmol)的甲苯(750mL)懸浮液中。加熱懸浮液(80°C)，在定期添加甲苯(共200mL)下攪拌6小時(shí)，洗下燒瓶壁上的固體后，減壓蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。殘質(zhì)懸浮在甲苯(500mL)，蒸發(fā)移除殘留的磷酰氯(重復(fù)此操作2次)。添加冷水(750mL)，使用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)整混合物至PH8。過濾收集固體并干燥，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(110g，96%)；1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ12.90(s，1Η)，7·75(s,1Η)，7.07(dd,J=8.2,8.2Hz,1H)，7.77(dd,J=12.4，1.8Hz,1H)，7.51-7.62(m,1H)，4·16(q,J=7.1Ηζ，2Η)，1.19(t,J=7.lHz，3H)；ES-MSm/z304.I(MH)+；HPLCRT(方法A)3.19分鐘。中間物E4-(4-氡某-3-氟苯某)-5-氰某-IH-吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>添加鐵(Alrich目錄編號(hào)20930-9，24.9g,445mmol)與氯化銨(4.80g，89.7mmol)至加裝頂置式攪拌器的含中間物D(45.0g，148mmol)的乙醇(540mL)與水(180mL)懸浮液中。使反應(yīng)升溫(70°C)2小時(shí)后，冷卻至室溫。以甲醇(500mL)稀釋混合物后，經(jīng)寅氏鹽(Celite)填料過濾。濾餅經(jīng)甲醇(IL)與乙腈(2L)徹底洗滌，蒸發(fā)合并的濾液。殘質(zhì)溶在乙酸乙酯(1.5L)后，以水(500mL)與鹽水(500mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉脫水并減壓蒸發(fā)，產(chǎn)生含量微量雜質(zhì)(<5%)的所欲產(chǎn)物(38.Og,94%)。該產(chǎn)物未再純化即用于下一個(gè)步驟。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ13.36(s,1H)，8.25(dd,J=12.8,2.OHz,1H)，6.92-6.97(m,1H)，6.72-6.79(m,1H)，5.35(s,2H)，4.10(q,J=7.0Hz，2H),1.16(t,J=7.0Hz，3H)；ES-MSm/z274.3(MH)+；HPLCRT(方法A)2.62分鐘。中間物F1-氡某-4-(4-氡某-3-氟苯某)_5_氰某-IH-吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>分批添加氫化鈉(60%油勻散液，1.7g，43mmol)至含中間物E(9.0g，33mmol)的DMF(290mL)溶液中。攪拌懸浮液30min后，添加(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物(9.9g.43mmol)。反應(yīng)升溫(60°C)4小時(shí)后，冷卻至室溫。慢慢添加水(IOmL)中止反應(yīng)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶在乙酸乙酯(500mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液(2X250mL)與鹽水(250mL)洗滌溶液。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉脫水并蒸發(fā)。殘質(zhì)與乙醚磨制，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(7.8g，82%)；1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ7.57(s,1H)，7.05(dd,J=12.7,2.OHz,1H)，6.91-6.95(m,1H)，6.75(dd,J=9.5,8.4Hz,1H)，6·57(s，2H)，5·36(s，2H)，4·09(q,J=7.0Ηζ，2Η)，1.16(t,J=7.OHz，3Η)；ES-MSm/z289.O(MH)+；HPLCRT(方法B)2.61分鐘。中間物G4--5-(4--3-^)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪_6_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>添加甲脒乙酸鹽(22.4g，215mmol)至含有中間物F(6.2g，21.5mmol)的正丁醇(IOOmL)懸浮液中。反應(yīng)加熱(100C)16小時(shí)后，冷卻至室溫。減壓移除溶劑后，添加乙醇(50mL)與水(200mL)。攪拌混合物30min，過濾收集所得沉淀。以水(2X50mL)洗滌固體并干燥，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(5.80g,85%)；1H-WR(300MHz，DMS0_d6)δ8.08(s,lH),8.00-8.10(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.03(dd，J=12.3，1.9Hz，1H)，6.77-6.88(m，2H)，5.36(s,2H),5.21-5.31(brs，1H)，4.06(q，J=7.lHz，2H)，l.ll(t，J=7.lHz，3H)；ES-MSm/z316.4(MH)+；HPLCRT(方法B)2.39分鐘。中間物H4-氡某-5_(3-氟,-4-11(6-甲某吡啶-2-某)胺甲酰某]氡某丨苯某)吡咯并「2，l-f]「l，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>添加中間物G(7.00g，22.2mmol)至含有(6_甲基吡啶_2_基)胺甲酸苯基酯(10.lg,44.4mmol)與三乙基胺(9.3mL,66.6mmol)的DMF(50mL)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)后，加水(300mL)稀釋。以乙酸乙酯(3X100mL)萃取混合物，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)水(2X200mL)與鹽水(200mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉脫水并蒸發(fā)。所得固體與乙醚磨制，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(8.8g,88%)；1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)S9.94(s，1H)，8.36(dd，J=8.5,8.5Hz,1H),8.14(s，1H)，7.95-8.09(brs,1H)，7.94(s，1H)，7.66(dd,J=7.8，7.8Hz,1H)，7.35(dd,J=11.9,2.0Hz,1H)，7.16(dd,J=8.5，1.8Hz,1H)，6.95-7.03(m,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，5.26-3.34(brs,1H)，4.08(q,J=7.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.10(t,J=7.2Hz，3H)；ES-MSm/z450.2(MH)+；HPLC肌(方法六)2.86分鐘。中間物I4-氡某-5_(3-氟,-4-11(6-甲某吡啶-2-某)胺甲酰某]氡某丨苯某)吡咯并「2，l-f1「l，2，4l三嗪-6-甲酸制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL，20mmol)至含有中間物H(4.50g，10.Ommol)的THF(35mL)與乙醇(35mL)懸浮液中。加熱反應(yīng)混合物(65°C)16小時(shí)后，冷卻至室溫。添加鹽酸(4N的1，4-二烷溶液，7.5mL，30mmol)，減壓移除揮發(fā)性物質(zhì)。殘質(zhì)經(jīng)水洗滌后，與丙酮與乙醚磨制，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(3.0g,71%)；1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)812.32-12.49(brs，1H)，9.93(s,1H)，8.34(dd,J=8.5，8.5Hz，1H)，8.06(s,1H)，7.95-8.03(brs，1H)，7.91(s，1H),7.66(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.34(dd,J=12.0，1.9Hz，1H)，7.15(dd，J=8.5，1.8Hz,1H),6.96-7.03(m,1H),6.90(d,J=7.4Hz，1H)，5.25-3.34(brs，1H)，2.46(s，3H)；ES-MSm/z422.3(MH)+；HPLCRT(方法B)2.13分鐘。中間物T4-氡某-5-(4-氡某-3-氟苯某)吡咯并「2，1-fl「1，2，4]三嗪_6_甲酸制法采用中間物I的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物G替代中間物H。'H-NMR(300MHz,DMS0-d6)812.20-12.30(brs,1H),8.03(s,1H),7.94-8.05(brs，1H)，7.89(s,1H)，7.02(dd,J=12.4，2.0Hz,1H)，6.73-6.92(m,2H)，5.22-5.47(brs，1H)，5.12-5.25(brs,1H)；ES-MSm/z288.0(MH)+HPLCRT(方法A)1.13分鐘。中間物K4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-N_(2,2,2-三氟乙基)吡咯并「2,l_f1「1,2,41三嗪-6-甲酰胺制法添加中間物J(24.6g，85.6謹(jǐn)ol)至含有2，2，2_三氟氨基乙烷(42.4g，428mmol)、苯并三唑基氧基參(二甲基氨基)鱗PF6(56.8g，128mmol)與4-甲基嗎啉(43.3g,428mmol)的DMF(500mL)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。過濾單離所得沉淀后，以丙酮與乙醚洗滌，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(22g，70%)；1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)88.37(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.92-8.03(brs,1H)，7.89(s,1H)，6.99(dd,J=12.2，1.8Hz,1H)，6.85(dd,J=12.2，1.8Hz,1H)，6.74-6.6.82(m,1H)，5.35(s,2H),5.13-3.22(brs，1H)，3.87-4.01(m，2H)；ES-MSm/z369.2(MH)+；HPLCRT(方法B)2.05分鐘。中間物L(fēng)334-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-N_叔丁基吡咯并「2,1-fl「1,2,41三嗪_6_甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>采用中間物K的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用叔丁基胺替代2，2，2_三氟-1-氨基乙燒。^-WR(300MHz，DMS0-d6)87.96(s,1H)，7.87(s,1H)，7.07(dd,J=12.3，1.9Hz,1H),6.92(dd,J=8.1，1.9Hz,1H),6.81-6.6.89(m,1H)，5.44(s，2H)，1.16(s，9H)；ES-MSm/z343.1(MH)+；HPLCRT(方法A)2.11分鐘。中間物M3-(3-氯,-4-硝某苯某)-3-側(cè)丨氧,某丙酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>采用中間物A的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用3-氯-4-硝基苯甲酸替代3-氟-4-硝基苯甲酸。'H-NMR(300MHz,DMS0_d6)互變異構(gòu)體1612.47(s,1H),8.21(d,J=1.8Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),8.04(dd,J=8.5，1.9Hz,1H),6.24(s，1H),4.25(q,J=7.lHz，2H)，l.26(t，J=7.1Hz)；互變異構(gòu)體288.27(d，J=1.8Hz，lH)，8.22(d，J=6.6Hz，lH)，8.09(dd，J=8.4，1.9Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.11(q，J=7.lHz，2H)，l.17(t，J=7.1Hz，3H)；ES-MSm/z270.0(M_H)“；HPLCRT(方法C)4.80分鐘。中間物N2-(3-氯,-4-硝某苯甲酰某)-3-(二甲某氨某)丙烯酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>采用中間物B的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物M替代中間物A。iH-WR(300MHz，DMS0-d6)88.09(d,J=8.5Hz,1H)，7.83(s,1H)，7.77(s,1H)，7.65(dd,J=8.2，1.7Hz,1H),3.87(q,J=7.lHz，2H)，3.32(s，3H)，2.71(s，3H)，0.89(t,J=7.lHz，3H)；ES-MSm/z326.8(MH)+；HPLCRT(方法A)3.00分鐘。中間物05-胺甲酰某-4-(3-氯,-4-硝某苯某)-lH_吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用中間物C的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物N替代中間物B。'H-NMR(300MHz,DMS0_d6)812.25(s，1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.59-7.63(m，2H)，7.42(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.25-7.38(brs,1H),6.68-7.79(brs,1H),4.02(q,J=7.lHz，2H)，1.07(t，J=7.lHz，3H):ES_MSm/z337.9(MH)+；HPLCRT(方法A)2.89分鐘。中間物P4-(3-氯,-4-硝某苯某)-5-氰某-1H-吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用中間物D的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物0替代中間物C。^-WR(300MHz，DMS0-d6)813.30(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.87(d,J=2.0Hz,1H)，7.65(dd,J=8.4，1.8Hz,1H)，4.12(q,J=7.lHz，2H)，1.14(t,J=7.lHz，3H)；ES-MSm/z318.1(M_H)":HPLCRT(方法A)4.88分鐘。中間物Q1-氨某-4-(3-氯,-4-硝某苯某)-5-氰某-1H-吡咯_3_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>以15分鐘時(shí)間分3批添加氫化鈉(60%礦物油勻散液，1.36g，33.9mmol)至含有中間物P(8.34g，26.lmmol)的DMF(230mL)溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。一次添加全量(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物(8.51g，37.3mmol)。加熱混合物(60°C)一夜?；旌衔锢鋮s至室溫，以乙酸乙酯(500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)與水(500mL)稀釋。分層，水層經(jīng)乙酸乙酯(2X500mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)水與鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水并減壓濃縮，產(chǎn)生全收量(quantitativeyield)粗產(chǎn)物，其未再純化即用于下一個(gè)步驟。iH-WR(300MHz，DMS0_d6)88.14(d,J=8.3Hz,1H)，7.85(d,J=1.7Hz,1H)，7.72(s,1H)，7.62(dd,J=8.5，1.9Hz，1H)，6.72(s，2H)，4.11(q,J=7.lHz，2H)，l.14(t，J=7.1Hz,3H)；ES-MSm/z335.1(MH)+HPLCRT(方法A)3.40分鐘。中間物R4-氨某-5-(3-氯,-4-硝某苯某)吡咯并「2，l-f]「1，2，4]三嗪_6_甲酸乙酯制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>添加甲脒乙酸鹽(27.lg,260mmol)至含有中間物Q(8.70g，26.Ommol)的正丁醇(120mL)溶液中。加熱反應(yīng)(100°C)16小時(shí)后，冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠層析法，使用10至50%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液作為溶離液純化，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(4.10g,44%)0i-WR(300MHz，DMS0_d6)88.20(s,1H),8.08(d,J=8.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.54(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),4.08(q,J=7.lHz，2H)，1.09(t,J=7.1Hz，3H)；ES-MSm/z362.1(MH)+；HPLCRT(方法A)3.06分鐘。中間物S4-氨某-5-(4-氨某-3-氯,苯某)吡咯并「2，1-fl「1，2，4]三嗪_6_甲酸乙酯制法取含有中間物R(0.74g，2.05mmol)、阮來鎳(約300至500mg)與乙醇(20mL)的混合物在氫氣(latm)下攪拌一夜。懸浮液經(jīng)乙醇(500mL)稀釋，經(jīng)寅氏鹽墊過濾，使用乙醇潤(rùn)洗。濾液減壓濃縮至干。殘質(zhì)經(jīng)HPLC使用35至60%梯度的乙腈水溶液純化，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(0.36g,53%)ot-WR(300MHz，DMS0-d6)88.ll(s,lH),8.00-8.09(brs，1H)，7.93(s,1H)，7.24(d,J=2.0Hz,1H)，7.04(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)，6.85(d,J=8.3Hz,1H)，5.59(s，2H)，5.20-5.30(brs,1H)，4.10(q,J=7.lHz，2H)，1.13(t，J=7.lHz，3H)；ES-MSm/z332.2(MH)+；HPLCRT(方法B)2.64分鐘。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>采用中間物H的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物S替代中間物G。iH-NMRQOOMHz，DMS0-d6)S10.03(s，1H)，8.43(d，J=8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.99-8.11(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54(d，J=1.9Hz，1H)，7.32(dd，J=8.6,1.9Hz,1H)，6.91-7.02(brs,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，5.37-5.48(brs,1H)，4.08(q，J=7.lHz，2H)，2.47(s，3H)，1.ll(t，J=7.lHz，3H)；ES-MSm/z466.2(MH)+；HPLCRT(方法B)3.13分鐘。中間物U4-氡某-5_(3-氯,-4_{「(6-甲某吡啶-2-某)胺甲酰某]氡某丨苯某)吡咯并「2，l_f1「l，2，4l三嗪-6-甲酸制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>采用中間物I的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物T替代中間物H。iH-NMRQOOMHz，DMS0-d6)S10.03(s，1H)，8.41(d，J=8.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.00-8.16(brs,1H)，7.95(s,1H)，7.62-7.70(m,1H)，7.53(d,J=2.1Hz,1H)，7.32(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)，6.92-7.04(brs,1H)，6.90(d,J=7.3Hz,1H)，5.42-5.54(brs,1H)，2.47(s,3H)；ES-MSm/z438.2(MH)+；HPLCRT(方法A)2.57分鐘。中間物VCN101820762Ai^.^^33/50頁中間物T4-氡某-5_(3-氯,-4-!T(6-甲某吡啶-2-某)胺甲酰某]氡某丨苯某)吡咯并「2，1-f1「1，2，41三嗪-6-甲酸乙酯制法4-氨某-5-(3-氯-4-硝基苯某)吡咯并「2,1-fl「1,2,41三嗪_6_甲酸制法采用中間物I的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物R替代中間物H。屮-匪R(300MHz，DMS0-d6)S12.47-12.56(brs，1H)，8.15(s，1H)，8.07(d，J=8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(d,J=1.8Hz，1H)，7.55(dd，J=8.3，1.8Hz，1H)；ES-MSm/z334.1(MH)+；HPLCRT(方法B)2.45分鐘。中間物W4-氨某-5-(3-氯-4-硝基苯某)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并「2,1-fl「1,2,41三嗪-6-甲酰胺制法采用中間物K的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物V替代中間物J。^-WR(300MHz，DMS0_d6)88.79(t,J=6.3Hz，lH)，8.28(s，1H)，8.06(d，J=8.3Hz，lH)，7.97(s，lH)，7.68(d,J=1.8Hz,1H)，7.48(dd,J=8.2，1.9Hz，1H)，3.91-4.01(m，2H)；ES-MSm/z415.1(MH)+；HPLCRT(方法A)2.83分鐘。中間物X4-氨某-5-(4-氨基-3-氯苯某)-N_(2,2,2-三氟乙基)吡咯并「2,l_f1「1,2,41三嗪-6-甲酰胺制法采用中間物S的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物W替代中間物R。h2N38'H-NMR(300MHz,DMS0-d6)88.44(t,J=6.3Hz,1H),8.13(8.1H),7.91-8.02(brs，lH)，7.89(s,1H)，7.17(d,J=2.0Hz,1H)，6.99(dd,J=8.2,2.OHz,1H)，6.80(d,J=8.5Hz,1H)，5.54(s，2H)，5.08-5.24(brs，1H)，3.88-4.00(m，2H)；ES-MSm/z385.1(MH)+；HPLC1^(方法八)2.27分鐘。中間物Y(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯制法滴加氯甲酸苯基酯(232mL，1.84mol)(1.5小時(shí))至冷卻(0°C)的2_氨基_6_皮考啉(2-amino-6-picoline)(200g,1.84mol)與吡啶(448mL,5.55mol)的THF(1.6L)溶液中。攪拌反應(yīng)并繼續(xù)冷卻15小時(shí)。慢慢(30min)加水(500mL)后，以乙酸乙酯(2L)稀釋混合物。分層，有機(jī)層經(jīng)1N鹽酸(3X1L)、1N氫氧化鈉水溶液(500mL)與鹽水(500mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉脫水并減壓濃縮。殘質(zhì)懸浮在己烷(500mL)中30分鐘后，過濾，產(chǎn)生含有一些微量雜質(zhì)的所欲產(chǎn)物(220g,52%)。'H-NMR(300MHz,DMS0_d6)810.68(s，lH)，6.93-7.74(m，8H)，2.42(s，3H)；ES-MSm/z229.4(MH)+；HPLCRT(方法A)2.94分鐘。中間物Z(6-乙基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯制法采用中間物Y的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用2-氨基-6-乙基吡啶替代2-氨基-6-皮考啉。t-WR(300MHz，DMS0_d6)810.60(s,1H),6.67-7.73(m,8H),2.64(q,J=7.5Hz，2H)，1.24(t，J=7.5Hz，3H)；ES-MSm/z243.1(MH)+；HPLCRT(方法A)2.46分鐘。實(shí)施例實(shí)施例14-氨某-5-(3-氟-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某]氨某丨苯某)甲某吡咯并「2，l-f]「1，2，4]三嗪-6-甲酰胺制法<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>添加中間物I(75mg，0.18mmol)至含有甲基胺鹽酸鹽(60mg，0.89mmol)、苯并三唑基氧基參(二甲基氨基)鱗PF6(ll8mg，0.27mmol)與4-甲基嗎啉(90mg，0.89mmol)的DMF(2mL)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)后，過濾。濾液經(jīng)HPLC，使用25%至85%梯度的乙腈水溶液溶離純化，產(chǎn)生所欲產(chǎn)物(25mg，32%)；1H-NMR(300MHz，DMS0_d6)δ9.93(s，1Η)，8.32(dd,J=8.4，8.4Hz,1H)，8.07(s,1H)，7.90(s,1H)，7.88-7.97(brs,1H),7.66(dd,J=7.8，7.8Hz，1H)，7.30(dd，J=11.9，1.9Hz，1H)，7.12(dd，J=8.4，1.8Hz,1H)，6·93-7.03(brd,1Η)，6·90(d,J=7.4Hz,1Η)，2.63(d,J=4.6Ηζ，3Η)，2·46(s,3Η)=ES-MSm/z435.1(MH)+；HPLCRT(方法A)1.80分鐘。實(shí)施例24-氨基-N-乙基-5-(3-氟-4-IT(6-甲基吡啶基)胺甲酰基1氨基丨苯基)-吡咯并「2,l-f1「l,2,4l三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用乙基胺鹽酸鹽替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ9.93(s，1H)，8.32(dd，J=8.4，8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s,1H),7.84-7.95(brs，1H)，7.66(dd，J=7.7，7.7Hz，1H)，7.30(dd，J=12.0,1.8Hz,1H)，7.12(dd,J=8.4，1.7Hz,1H)，6.96-7.05(brd,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，3.06-3.19(m，2H)，2.46(s，3H)，1.08(t，J=7.2Hz，3H)；ES-MSm/z449.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.44分鐘。實(shí)施例34-氡某-5-(3-氟-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氡某1苯某)-N-丙某吡咯并「2，l-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ9.93(s，1H)，8.32(dd，J=8.5,8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(s，1Η)，7.86(dd,J=5.7，5.7Hz,1Η)，7.66(dd,J=7.8，7.8Hz,1Η)，7.30(dd,J=12.2,2.OHz,1Η)，7·12(dd,J=8.3，1.7Hz,1Η)，6·95-7.04(brd,1Η)，6·90(d,J=7.4Ηζ,1Η)，3.05(q,J=6.5Ηζ,2Η)，2.45(s,3Η)，1.33-1.44(m,2Η)，0·79(t，J=7·4Ηζ,3Η)；ES-MSm/z463.1(ΜΗ)+；HPLCRT(方法B)2.59分鐘。實(shí)施例44-氨某-5-(3-氟-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氨某丨苯某)-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用2，2，2-三氟-1-氨基乙烷替代甲基胺鹽酸鹽。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.94(s,1H),8.58(dd,J=6.4,6.4Hz,1H),8.33(dd,J=8.4，8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(dd，J=7.9,7.9Hz,1H)，7.30(dd,J=12.2，1.9Hz,1H)，7.12(dd,J=8.4，1.8Hz,1H)，6.96-7.04(brd,1H)，6.91(d，J=7.5Hz，lH)，3.90-4.01(m，2H)，2.46(s，3H)；ES-MSm/z503.2(MH)+；HPLCRT(方法A)3.00分鐘。實(shí)施例54-氨某-5-(3-氟-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氨某丨苯某)-N-異丁某吡咯并「2，l-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用異丁基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ9.93(s，1H)，8.33(dd，J=8.5,8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(s，1Η)，7.81(dd,J=5.7，5.7Hz,1Η)，7.66(dd,J=7.8，7.8Hz,1Η)，7.30(dd,J=12.1，1.9Hz,1Η)，7·13(dd,J=8.2，1.6Hz,1Η)，6·96-7.04(brd,1Η)，6·90(d,J=7.4Ηζ,1Η)，2·92(t，J=6·4Ηζ,2Η)，2.45(s,3Η)，1.61-1.72(m,2Η)，0.78(d,J=7.6Ηζ,3Η)=ES-MSm/z477.1(ΜΗ)+HPLCRT(方法A)3.02分鐘。實(shí)施例64-氡某-N-環(huán)丙某-5-(3-氟~4~{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氡某1苯基)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41ΞΜ-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用環(huán)丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，8.34(dd，J=8.3,8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J=4.IHz,1Η)，7.92(s,1Η)，7.68(dd,J=7.9，7.9Hz,1Η)，7.31(dd,J=12.2，1.8Hz,1Η),7.13(dd,J=8.4，1.7Hz，1Η)，6.98-7.08(brd，1Η)，6.92(d，J=7.4Hz,1H)，2.62-2.71(m,2H)，2.48(s,3H)，0.58-0.65(m,2H)，0.40-0.47(m,2H)；ES-MSm/z461.2(MH)+；HPLCRT(方法A)2.56分鐘。實(shí)施例74-t[某-N-乙某-5-(3-氟-4-丨「(6_甲某吡啶_2_某)胺甲酰某1t[某丨苯某)-N-甲某吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用N-乙基-N-甲基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ9.93(s,1H),8.36(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),7.91(s,1H)，7.87(s，1H)，7.66(dd,J=7.4，7.4Hz,1H)，7.28-7.37(m,1H)，7.10-7.15(m,1H)，6.95-7.03(brd,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，3.05-3.37(m,2H)，2.8land2.60(2s,3H)，2.44(s，3H)，0.78-0.96(m,3H)；ES-MSm/z463.1(MH)+；HPLCRT(方法A)2.90分鐘。實(shí)施例84-氡某-N-「2-(二甲某氡某)乙某1-5-(3-氟-4-丨「(6-甲某吡啶-2-某)胺甲酰某1t[某丨苯某)吡咯并「2，l_fl「l，2，4l三卩泰-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用N，N-二甲基乙二胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ9.94(s,1H),8.37(dd,J=8.4，8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s,1H)，7.66(dd,J=7.7，7.7Hz,1H)，7.30-7.40(m,1H)，7.13-7.19(m,1H),6.96-7.03(brd,1H),6.90(d,J=7.4Hz,1H)，3.17(q,J=6.6Ηζ，2Η)，2·45(s，3H)，2.21(t,J=6·6Hz，2H)，2·03(s，6H)；MS[M+H]+=492.1；LCMSRT=1.97分鐘(方法B)。ES-MSm/z492.1(MH)+；HPLCRT(方法B)1.97分鐘。實(shí)施例94-氡某-N-叔丁某-5-(3-氟~4~{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氡某1苯基)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用叔丁基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1HWR(300MHz，DMS0-d6)S9.94(s，lH)，8.37(dd，J=8.4,8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.89(s，1Η)，7·66(dd,J=8.0,8.OHz,1Η)，7.33(dd,J=12.0，1.9Hz,1Η)，7.13(dd,J=8.5，1.7Hz,1Η)，6.97-7.04(brd,1Η)，6.93(s,1Η)，6.90(d,J=7.4Hz,1Η)，2.45(s，3Η)，1，20(s，9H)；ES-MSm/z477.2(MH)+HPLCRT(方法A)2.67分鐘。實(shí)施例104-氨某-N-叔丁某-5-(4-{「(6-乙某吡啶某)胺甲酰某1氨某1氟苯某)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41ΞΜ-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>采用中間物H的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物L(fēng)替代中間物G，及改用(6-乙基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯替代(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.93(s,1H)，8·35(dd,J=8.4,8.4Hz,1Η)，8·05(s,1Η)，7·89(s,1Η),7.68(dd,J=8.2，7.5Hz，1Η)，7.32(dd，J=11.8，2.ΟΗζ，1Η)，7.15(dd，J=8.5，1.8Hz,1Η)，6·98-7.06(brd,1Η)，6·89-6.95(m，2Η)，2·73(q,J=7.4Ηζ，2Η)，1.26(t,J=7.4Hz，3H)，1.21(s，9H)；ES-MSm/z491.3(MH)+；HPLCRT(方法A)3.10分鐘。實(shí)施例114-氨基-5-(4-{"「(6-乙基吡啶基)胺甲?；?氨基丨氟苯基)(2,2,2-三氟乙某)吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>采用中間物H的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物K替代中間物G，及改用(6-乙基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯替代(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯。1HWR(300MHz，DMS0-d6)S9.93(s，lH)，8.58(dd，J=6.4,6.4Hz,1H),8.32(dd,J=8.4，8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1Η),7.68(dd,J=7.8，7.8Hz，1Η)，7.29(dd，J=12.0，1.9Hz,1Η),7.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1Η),6.98-7.05(brd，1Η)，6.91(d，J=7.5Hz,1Η)，3·89-4.00(m，2H)，2·72(q，J=7.6Hz，2Η)，1.25(t，J=7·6Ηζ，3Η)；ES-MSm/z517.2(ΜΗ)+；HPLCRT(方法B)2.89分鐘。實(shí)施例124-氨基-5-(3-氯-4-{「(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；?氨基丨-苯基)-N-乙基吡咯并「2，l-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物U替代中間物I，及改用乙基胺鹽酸鹽替代甲基胺鹽酸鹽。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ10.01(s，1Η)，8.38(d，J=8.6Ηζ，1Η)，8.10(s,1H),7.95(dd,J=5.5,5.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.49(d,J=2.IHz,1H)，7.28(dd,J=8.6,2.OHz,1H)，6.91-7.00(brs,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H),5.27-5.38(brs，1H)，3.07-3.17(m，2H)，2.47(s，3H)，1.11(t，J=7.2Hz,3H)；ES-MSm/z465.2(MH)+；HPLCRT(方法A)2.90分鐘。實(shí)施例134-氡某-5-(3-氯,-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氡某1苯某)-N-丙某吡咯并「2，l-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物U替代中間物I，及改用正丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ10.01(s，1Η)，8.38(d，J=8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.89-7.96(m,2H)，7.62-7.70(m,1H)，7.49(d,J=L8Hz,1H)，7.28(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)，6.91-6.99(brs,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，5.24-5.37(brs,1H)，3.06(q,J=6.5Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.35-1.46(m，2H)，0.80(t，J=7·4Ηζ，3Η)；ES-MSm/ζ479.2(ΜΗ)+；HPLCRT(方法B)2.79分鐘。實(shí)施例144-氨基-5-(3-氯-4-{「(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；?氨基丨苯基)-N-環(huán)丙某吡咯并「2，l-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物U替代中間物I，及改用環(huán)丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ10.02(s,1H)，8·38(d，J=8.5Hz，1Η)，8.08(s，lH)，8.01(d，J=3.8Hz，1Η)，7.90(s，1Η)，7.62-7.70(m，1Η)，7.49(d，J=2.IHz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.1Hz，1H)，6.91-7.01(brs，1H)，6.90(d，J=7.5Ηζ，1Η)，5.21-5.39(brs，1H)，2.62-2.69(m,1H)，2.47(s,3H)，0.56-0.63(m,2H)，0.38-0.45(m,2H)；ES-MSm/z477.2(MH)+；HPLCRT(方法B)2.89分鐘。實(shí)施例154-氡某-5-(3-氯,-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氡某1苯某)-N-「2_(二甲某氨某)乙某1吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>采用實(shí)施例1的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物U替代中間物I，及改用N，N-二甲基乙二胺替代甲基胺鹽酸鹽。1H-NmrGoomHz,DMS0-d6)δ10.03(s,lH),8.42(d,J=8.5Ηζ，1Η)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.51(d，J=2.OHz,1H)，7.45-7.51(brs，1H)，7.31(dd,J=8.5，1.9Hz，1H)，6.91-7.00(brs,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，5.21-5.34(brs,1H)，3.18(q,J=6.lHz，2H)，2.47(s，3H)，2.20-2.27(m,2H)，2.06(s，6H)；ES-MSm/z508.I(MH)+；HPLCRT(方法B)2.17分鐘。實(shí)施例164-氨基-5-(3-氯-4-{「(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；?氨基丨苯基)-N-(2,2,2-三氟乙某)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>采用中間物H的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物X替代中間物G。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ10.01(s,1H),8.63(t,J=6.4Hz，1H)，8.39(d，J=8.4Hz,1H),8.21(s，1H),7.93(s，1H),7.62-7.70(m,1H),7.48(d,J=L8Hz，1H)，7.28(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.91-6.99(brs,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),5.31-5.42(brs,1H),3.91-4.01(m，2H)，2.47(s，3H)；ES-MSm/z519.2(MH)+；HPLCRT(方法B)2.87分鐘。實(shí)施例174-氨基-5-(3-氯-4-{「(6_乙基吡啶_2_基)胺甲?；?氨基丨苯基)(2,2,2-三氟乙某)吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>采用中間物H的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用中間物X替代中間物G，及改用(6-乙基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯替代(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酸苯基酯。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ10.02(s,1H),8.63(t,J=6.3Hz，1H)，8.36(d，J=8.7Hz,1H)，8.21(s，1H)，7.93(s,1H)，7.65-7.72(m,1H)，7.48(d,J=2.OHz,1Η)，7.28(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.97-7.06(brs，1H)，6.91(d，J=7.4Hz，1H)，5.29-5.39(brs，1H)，3.90-4.01(m,2H)，2.75(q,J=7.6Hz，2H)，1.23(t，J=7.6Hz,3H)；MS[M+H]+=533.2；LCMSRT=3.02分鐘(方法B)。ES-MSm/z533.2(ΜΗ)+；HPLCRT(方法B)3.02分鐘。實(shí)施例184-氨基-5-(3-氟-4-IT(6-甲基吡啶基)胺甲?；?氨基丨苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并「2,1-fl「1,2,41三嗪-6-甲酰胺二甲磺酸鹽制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6_甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2.1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5.9g)中添加THF(650mL)。力口熱混合物至溶解為止(達(dá)80°C)。在另一支燒瓶中，以THF(25mL)稀釋甲磺酸(2.5mL)。添加17mL甲磺酸的THF溶液至含有4-氨基-5-(4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺的THF溶液中。攪拌混合物16小時(shí)。使用0.2μM過濾膜濾出固體。固體干燥，產(chǎn)生7.91g(97%)標(biāo)題化合物。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，8.68(t，1H)，8.60(brs，1H)，8.38(t，1H)，8.30(s，1H),8.03(s,1H)，7.70(t，1H)，7.30(d,1H)，7.18(d，1H),7.02(bd,1H)，6.85(d，1H)，3·98(m，2H)，2·54(s，3H)，2·32(s，6H)；ES-MSm/z503.30(MH)+,HPLCRT(方法Α)2·64分鐘。DSCmp.=249.97°C(在MeOH中攪拌1周并干燥后，mp.=258.99V)C22H18F4N8O2·2(CH4O3S)的分析計(jì)算值C，41.50%；H,3.77%；F,10.94%；N，16.13%；0，18.43%；S,9.23%。實(shí)測(cè)值C，41.21%；H,3.51%；N,15.69%?？?費(fèi)雪滴定法(KarlFischerTitration):0·96%7Κ。實(shí)施例194-氨某-5-(3-氟-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氨某丨苯某)-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>采用實(shí)施例18的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用鹽酸替代甲磺酸。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ10.03(s,1H)，9·08(brs,1H)，8·75(t,1H)，8·47(m，2H)，8·17(s，1Η)，7.68(t,1H)，7.34(d,1H)，7.15(d，1H)，7.05(bd,1H)，6.93(d,1H)，3.98(m,2H)，2.54(s，3H)；ES-MSm/z503.10(MH)+,HPLCRT(方法Α)2.80分鐘。DSCmp.=248.84°C(在甲醇中攪拌一周并干燥后，mp=251.430C)。C22H18F4N8O2·HCl的分析計(jì)算值C，49.03%；H,3.55%；N,20.79%。實(shí)測(cè)值C，48.89%；H,3.55%；N,20.46%。實(shí)施例204-氡某-5-Γ3-氟-4-{「(6_甲某吡啶_2_某)胺甲酰某1氡某1苯某1-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺二「(2Z)-丁-2-烯二酸鹽制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在含有4-氨基-5_(3-氟-4_{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪_6_甲酰胺(3.7g,7.36mmol)的THF(480mL)溶液中添加馬來酸溶液(22mL，22mol，2.9g溶在25mLTHF，制成IM溶液)，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。使用0.2μM過濾膜濾出固體，在高度真空烘箱中干燥，產(chǎn)生(4.87g,90%)標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.95(s,1H)，8·60(t,1Η)，8·36(t,1Η)，8·21(s，lH)，7.94(s，lH)，7.66(1.1Η)，7.30(d，lH)，7.11(d，1Η)，6.96(bd，1Η)，6.89(d，1H)，6·25(s，4H)，3·98(m，2H)，2·50(s，3H)；ES-MSm/z503.30(MH)+,HPLCRT(方法Α)2·64分鐘。DSCmp.=201.29°CC22H18F4N8O2·2(C4H4O])的分析計(jì)算值:C，49.05%；H,3.57%；N,15.25%。實(shí)測(cè)值:C，49.19%；H,3.63%；N15.06%。實(shí)施例214-氨某-5-(3-氟-4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氨某丨苯某)-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺(2E)-丁-2-烯二酸鹽(21)制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>取含有4-氨基-5_(3-氟-4_{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪_6_甲酰胺(8.Og)的THF(800mL)溶液加熱至溶解為止(達(dá)80°C)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加富馬酸(1.38g，11.9mmol)。攪拌混合物16小時(shí)。使用0.2μΜ過濾膜濾出固體。固體干燥，產(chǎn)生6.35g(71%)標(biāo)題化合物。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，8.68(t，1H)，8.35(t，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(t,1H)，7.32(d,1H)，7.17(d,1H)，7.05(bd,1H)，6.95(d,1H)，6.61(s，1H)，3.98(m，2H)，2.54(s，3H)；ES-MSm/z503.30(MH)+，HPLCRT(方法A)2.63分鐘。DSCmp.=229.54°CοC22H18F4N8O2·0.5(C4H4O4)的分析計(jì)算值:C,51.43%；H,3.60%；F,13.56%；N,19.99%；0，11.42%；實(shí)測(cè)值C，50.90%；H,3.78%；N,19.67%。實(shí)施例224-氡某-5-Γ3-氟-4-{「(6_甲某吡啶_2_某)胺甲酰某1氡某1苯某1-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺氡i阜酸鹽制法HNΗ采用實(shí)施例18的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用氫溴酸(30%乙酸溶液)替代甲磺酸。1H-WR(300MHz，DMS0-d6)δ9.95(s,1H)，8.68(t,1H)，8.60(brs,1H)，8.38(t,1H)，8.30(s，1H)，8.03(s,1H)，7.70(t,1H)，7.30(d,1H)，7.18(d,1H)，7.02(bd,1H)，6.85(d,1H)，3.98(m，2H)，2.54(s，3H)；ES-MSm/z503.26(ΜΗ)+。HPLCRT(方法A)2.74分鐘。DSCmp.=249.18°CC22H18F4N8O2·HBr的分析計(jì)算值:C，45.30%；H,3.28%=Br,13.70%；F,13.03%；N,19.21%；0,5.49%。實(shí)測(cè)值:C，45.30%:Η，3·28%；N,19.21%。實(shí)施例234-氡某-5-Γ4-{「(6-甲某吡啶_2_某)胺甲酰某1氡某1苯某1-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，Ι-fl「1，2，41三嗪-6-甲酰胺草酸鹽制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在含有4-氨基-5_(3-氟-4_{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基]氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺(lOOmg，0.2mmol)的THF(5mL)溶液中添加IM草酸溶液(0.2mL，0.2mmol，225mg溶在2.5mLTHF，制成IM溶液)，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。使用0.2μM過濾膜濾出固體，在高度真空烘箱中干燥，產(chǎn)生(60mg，51%)標(biāo)題化合物。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ9.95(s,1H)，8·60(t,1H)，8.36(t,1H)，8.21(s，1H)，7.94(s,1H)，7.66(t,1H)，7.30(d,1H)，7.11(d,1H)，6.96(bd,1H),6.89(d,1H),3.98(m,2H),2.50(s,3H)；ES-MSm/z503.30(MH)+，HPLCRT(方法Α)2.64分鐘。DSCmp.=210.36°C。C22H18F4N8O2·C2H2O4的分析計(jì)算值=C,48.66%；H,3.40%；N,18.91%。實(shí)測(cè)值；C,48.62%；H,3.24%；N,18.69%。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，草酸用量在1至10當(dāng)量的間變化，均單離出單草酸鹽。實(shí)施例244-氨某-5-(4-{「(6-甲某吡啶某)胺甲酰某1氨某丨苯某)-N-(2，2，2-三氟乙某)吡咯并「2，l-fl「l，2，4l三嗪-6-甲酰胺雙苯磺酸鹽制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>采用實(shí)施例18的制法制備標(biāo)題化合物，但其中改用苯磺酸(1當(dāng)量)替代甲磺酸。盡管僅使用1當(dāng)量，仍可單離出雙(苯磺酸)鹽(產(chǎn)率45%)。1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)δ9.95(s,1H)，8.68(t,1H)，8.60(brs，1H)，8.38(t,1H)，8.30(s,1H)，8.03(s,1H)，7.70(t,1H)，7.60(m,4H)，7.30(m,7H)，7.18(d,1H)，7.02(bd,1H)，6.92(d,1H)，3.98(m，2H)，2.54(s，3H)；ES-MSm/z503.32(MH)+，HPLCRT(方法A)2.67分鐘DSCmp.=232.60°C。單脈沖600MHzNMR證實(shí)游離堿相對(duì)于苯磺酸的比例。牛理活件本發(fā)明化合物的效用，舉例而言，可通過其在上述極光激酶1與2生化分析法以及極光激酶1自體磷酸化分析法中所測(cè)定的活體外活性來加以說明。極光激酶抑制作用與活性的相關(guān)性已在小鼠的人類腫瘤異種移植模式中證實(shí)(Harrington等人的NatureMedicine2004，10(3)，262)。此外，相關(guān)技藝已清楚證實(shí)人類腫瘤異種移植模式中的活性與臨床上的抗腫瘤活性相關(guān)。舉例而言，紫杉醇(Silvestrini等人的StemCells1993，11(6)，528-35)、克癌易(taxotere)(Bissery等人的AntiCancerDrugs1996,6(3),339)與拓樸異構(gòu)酶抑制劑(EdeIman等人的CancerChemother.Pharmacol.1996,37(5),385-93)的醫(yī)療效用已采用活體內(nèi)腫瘤異種移植模式證實(shí)。本發(fā)明化合物的活體外效應(yīng)可在下列分析法中證實(shí)采用親近閃爍分析法(scintillationproximityassay；SPA)模式，以嚿齒類極光激酶1(mAurl)與嚿齒類極光激酶2(mAur2)生化分析法來測(cè)定mAur2將受質(zhì)(生物素化肽830(biotinylatedPeptide830)(DRT,ProteinSciences))磷酸化的能力。一旦經(jīng)酵素標(biāo)記放射性后，生物素化受質(zhì)即被涂覆有卵白素的SPA珠粒捕捉，并測(cè)定近似SPA珠粒的放射活性。為了產(chǎn)生IC5tl曲線，依下列條件在96孔同位素盤(Wallac1450-514)進(jìn)行反應(yīng)取IOmM化合物母液(含于100%二甲亞砜；DMS0)在100%DMSO中稀釋10倍。然后在100%DMSO中序列稀釋化合物15，制作曲線上8個(gè)劑量點(diǎn)。添加IyL稀釋化合物至反應(yīng)緩沖液(由25mMHEPESρΗ7.5、ImmMnCl2UmMMgCl2UmMDTT,0.01%Tween20組成)中。然后在每孔中添加最終濃度為1μM冷ATP、0.1μCi33P-ATP(AmershamAH9968)與1μM生物素化肽830的混合物。添加與人類INCENP(氨基酸704-919)(DRT,ProteinSciences)共同表現(xiàn)的重組體(標(biāo)記GST的mAur1)(氨基酸67-345)(其最終濃度為12nM)或N-端標(biāo)記His的mAur2(氨基酸98-395；DRT,ProteinSciences)(其最終濃度為20nM)來啟始反應(yīng)。各孔的最終反應(yīng)體積為100μL，化合物在DMSO中的最終濃度介于10μM至128ρΜ的范圍內(nèi)。使反應(yīng)混合物在溫和攪拌下，在25°C培養(yǎng)1至2小時(shí)。然后在各孔中添加涂覆有卵白素的SPA珠粒(AmershamRPNQ0007；0.5mg珠粒溶在165mMEDTA的溶液50μL)來中止反應(yīng)，再持續(xù)在25°C下培養(yǎng)15分鐘。培養(yǎng)盤以2000rpm離心10分鐘。采用Wallac1450MicrobetaPlus液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定肽受質(zhì)的磷酸化作用。在此等方法下，所有實(shí)施例均在極光激酶1與極光激酶2嚿齒類生化分析法中證實(shí)其IC5tl小于0.1μM。為了測(cè)定化合物在細(xì)胞中抑制極光激酶1活性的能力，在ΗΤ29結(jié)腸癌細(xì)胞中發(fā)展出測(cè)定極光激酶1自體磷酸化作用的捕捉式ELISA(YasuiY等人2004)。簡(jiǎn)單地說，在涂覆膠原的96孔盤的RPMI+10%FBS中接種15，000個(gè)細(xì)胞/孔，在37°C與5%CO2中培養(yǎng)一夜。次日，在37°C下，以166nM諾考達(dá)唑(nacadazole)化合物處理細(xì)胞24小時(shí)。同步生長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)一步使用化合物處理2小時(shí)。由0.ImMDMSO母液制備化合物稀釋液，因此添加l.lyL各稀釋液時(shí)，可依三分之一對(duì)數(shù)步驟，得到最終濃度在10μM至13ηΜ范圍內(nèi)。繼化合物處理后，分析盤以IOOOrpm離心2分鐘，以100μL冷的無菌TBS洗滌2次。然后溶解細(xì)胞(100μL150mMNaCl、20mMTris,pH7.5、lmMEDTAUmMEGTA、1%Triton-x-100加蛋白酶與磷酸酶抑制劑)，在4°C下振蕩1小時(shí)。將細(xì)胞溶解物移至預(yù)先涂覆抗磷酸mAurl(Rockland，600-401-677)的分析盤，以5%阻斷劑A的TBS溶液(來自MesoScaleDiscovery)阻斷反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，以300μLTBST洗滌分析盤共3次。移除上清液，換上50μL稀釋的初級(jí)抗體(抗_極光激酶l，Pharmingen，611083)(在2%阻斷劑A的TBS溶液中以11000稀釋)，在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。移除各孔中的抗體緩沖液，以300yL冷TBS-T(50uMTrispH8.0U38mMNaCl、2.7mMKCUO.05%Tween20)洗滌3次。將洗滌緩沖液換成50μL次級(jí)抗體(SulfaTAG抗-小鼠，MesoScaleDiscovery)(在2%阻斷劑A中以11000稀釋)，在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。采用Sector6000得到最后讀數(shù)，添加150μL讀取緩沖液T(readingbufferΤ)，立即讀取分析盤。采用此方法證實(shí)所有實(shí)施例化合物的IC5tl均小于0.ΙμΜ。Α.與醫(yī)藥組合物相關(guān)的操作實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明的化合物可依下列方法轉(zhuǎn)化成醫(yī)藥制劑錠劑組成IOOmg實(shí)施例1的化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、IOOmg聚乙烯吡咯啶酮(來自德國Ludwigshafen的BASF公司)與2mg硬脂酸鎂。錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。制法取含有活性成分、乳糖與淀粉的混合物與5%(m/m)PVP的水溶液制成顆粒。干燥后，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物使用一般壓錠機(jī)模塑(如上述錠型)。典型施加的模塑力為15kN。經(jīng)口投藥用懸浮液組成IOOOmg實(shí)施例1的化合物、IOOOmg乙醇(96%)、400mg羅德膠(Rhodigel)(來自美國賓州FMC公司的黃原膠)與99g水。IOml口服懸浮液中提供單一劑量IOOmg的本發(fā)明化合物。制法取羅德膠(Rhodigel)懸浮在乙醇，并添加活性成份至懸浮液中。攪拌加水。續(xù)攪拌約6小時(shí)，直到羅德膠完全膨脹為止。權(quán)利要求一種具有式(I)的化合物或其生理上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中，R1為-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-CF3、-(C3-C6)環(huán)烷基或-(C2-C4)烷基-NR5R6；R2為氫或-(C1-C4)烷基；R3為鹵素；R4為-(C1-C4)烷基，其視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、烷氧基或環(huán)烷基取代；以及R5和R6可相同或相異，且獨(dú)立為氫、甲基、乙基，或R5和R6可與其所連接的氮共同形成吡咯烷環(huán)。FPA00001088311300011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為甲基、乙基、正丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、2，2，2_三氟乙基或2-(二甲基氨基)-乙基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為氟或氯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為甲基或乙基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為氟或氯，以及R4為甲基或乙基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式(I)的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述鹽為乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、雙(苯磺酸鹽)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、雙(馬來酸鹽)、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、雙(甲磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、或十一烷酸鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述鹽為雙(甲磺酸鹽)、鹽酸鹽、雙(馬來酸鹽)、半富馬酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽或雙(苯磺酸鹽)。10.一種具有下列IUPAC名稱的化合物4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-甲基吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-乙基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-丙基吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基]氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-異丁基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)丙基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-乙基-5-(3-氟-4-[[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶_2_基)胺甲酰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-叔丁基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-叔丁基-5-(4-{[(6-乙基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}-3-氟苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[(6-乙基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}-3-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4_氨基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-環(huán)丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4_氨基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氯-4-{[(6-乙基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；或其生理上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體。11.一種具有下列IUPAC名稱的鹽4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺二甲磺酸鹽；4_氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)氨基}苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽；4_氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺二[(2Z)-丁-2-烯二酸鹽]；4-氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l_f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺(2E)-丁-2-烯二酸鹽(21)；4_氨基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺氫溴酸鹽；4_氨基-5-(4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l_f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺草酸鹽；或4_氨基-5-(4-{[(6-甲基吡啶-2-基)胺甲?；鵠氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺雙苯磺酸鹽。12.一種醫(yī)藥組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其生理上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，以及醫(yī)藥上可接受的稀釋劑或載劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物的含量為治療有效量。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含至少一種額外的活性化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其中所述額外的活性化合物為抗過度增生劑。16.一種包裝的醫(yī)藥組合物，其包含容器、根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，以及指示使用所述醫(yī)藥組合物治療哺乳動(dòng)物的疾病或病癥的說明書。17.—種抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的極光激酶的方法，其包括使所述細(xì)胞與一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸。18.一種治療哺乳動(dòng)物過度增生疾患的方法，其包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物投予治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述過度增生疾患為乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌或固體腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全文摘要本發(fā)明是有關(guān)新穎化合物與其制法；治療疾病(特別是癌癥)的方法，該方法包括投予前述化合物；以及用于治療或預(yù)防疾患(特別是癌癥)的醫(yī)藥組合物的制造方法。文檔編號(hào)A01N43/64GK101820762SQ200880110711公開日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年9月22日優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日發(fā)明者N·齊,P·威肯斯,S·芒努松,X·馬,Z·張申請(qǐng)人:拜耳保健公司