專利名稱：殺蟲劑對映異構體純的2,4－二取代噁唑啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的主題是下式的對映異構體 其中X和Y各自獨立地代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、氰基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-鹵代烷基、氰基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-鹵代烷氧基、氰基-C1-C4-烷硫基、氰基-C1-C4-鹵代烷硫基、鹵素、氨基、氰基或硝基；Z代表氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或二(C1-C4-烷基)氨基；R1代表C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、氰基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-鹵代烷基、氰基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-鹵代烷氧基、氰基-C1-C4-烷硫基、氰基-C1-C4-鹵代烷硫基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鹵代鏈烯基、C2-C6-鏈烯氧基、C2-C6-鹵代鏈烯氧基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鹵代鏈炔基、C2-C6-鏈炔氧基、C2-C6-鹵代鏈炔氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷基、OC(O)R3或鹵素；R2代表C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基或鹵素；R3代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯氧基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈炔氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷氧基、N(R4R5)或未取代的或一-至五-取代的苯基，其中取代基選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、鹵素、氰基和硝基；R4代表氫或C1-C4-烷基；R5代表C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷基、未取代的或一-至五-取代的苯基或未取代的或一-至五-取代的苯基-C1-C4-烷基，其中取代基各自獨立地分別選自C1-C4-烷基；以及m和n各自獨立地代表0，1或2；其中當m或n等于2時，R1或R2可彼此相同或不同，每一種情況分別以游離或鹽形式存在；這些化合物及其鹽的制備方法和應用；活性成分選自上述化合物的殺蟲劑；這些組合物的制備方法和應用；以及用于制備上述游離或鹽形式化合物的游離或鹽形式的中間體。
文獻，例如EPO,432,661，EPO，696,584和DE19,523,388中已經(jīng)公開了化合物I的對映異構體混合物，主要用于作物保護中的害蟲防治。盡管它們具有很好的效果，但用作殺蟲劑時已知對映異構體混合物的特性對所有害蟲的防治上并不是總能獲得令人完全滿意的效果，因此需要提供改進的更高害蟲防治效果的化合物，根據(jù)本發(fā)明這一問題通過式I的基本上純的對映異構體制劑得到解決。
令人驚奇地，上述需求可通過使用本發(fā)明提供的式I的純的對映異構體最大程度地得到滿足。已經(jīng)證實本發(fā)明的特定對映異構體，其中下文稱為A，不僅已經(jīng)比對映異構體混合物改進獲得更高的殺蟲效果，而且此外料想不到地發(fā)現(xiàn)在各種情況下處理的動物和植物比對映異構體混合物處理的情況具有更好的耐受性，而下文稱為B的另一對映異構體，表現(xiàn)出沒有殺蟲活性或遠遠更小的殺蟲活性。由于對映異構體A提高的殺蟲活性，對于使用者存在更寬的安全劑量，因此可根據(jù)需要增加活性成分的數(shù)量，以有效地控制例如難以防治的害蟲，而不必害怕被處理的動物或植物同時受到損害。對映異構體A的改進的性質(zhì)特別有利于與其它活性物質(zhì)組分混合，例如拓寬活性譜。在混合物中兩種組分實際上使用較低的劑量，而非必需的、非活性對映異構體B與混合物中各組分之間的任何不利的相互作用被排除。而且，從成功的抗性控制方面考慮，使用純對映異構體A是有利的，因為非活性對映異構體B的亞致死劑量的長期存在將明顯加速靶標害蟲的抗性發(fā)展。
此外，式I的對映異構體可顯著改進它們的結晶特性并具有更好的制劑特性。
通常，式I的對映異構體A在鈉蒸氣燈的偏振化的NaD光(589nm)下表現(xiàn)出負旋光性。然而，具有正旋光性的對映異構體A也不應排除。任何情況下，明顯具有更活性的對映異構體是A。
因此，根據(jù)本發(fā)明建議將式I的對映異構體A作為殺蟲劑，特別用于控制昆蟲和蜱螨目各種蜱螨。
優(yōu)選含有的對映異構體的純度為至少95％。
式I化合物可以形成鹽，例如酸加成鹽。例如與強無機酸形成鹽，如代表性的無機酸例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或與強有機羧酸形成鹽，如需要例如由鹵素取代的C1-C4鏈烷烴羧酸如乙酸，如任選未飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸，如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，或苯甲酸，或與有機磺酸形成鹽，代表性的有如需要例如由鹵素取代的C1-C4鏈烷烴或芳基磺酸，例如甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。優(yōu)選游離形式的。式I對映異構體的鹽中，優(yōu)選有利于農(nóng)藥上使用的鹽。在上文和下文中，游離形式的式I對映異構體和它們的鹽如需要同樣也可以理解為類似地包括相應的鹽或游離形式的式I對映異構體。
除非另有說明，上文和下文使用的術語表示下述含義。
作為鹵代-烷基和鹵代-烷氧基中的取代基的鹵素原子是氟，氯，溴和碘，并優(yōu)選氟和氯。
如果沒有相反定義，含碳基團和化合物優(yōu)選含有1-4個，特別是1或2個碳原子。
烷基-本身可作為一個基團以及作為其它基團和化合物如烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的結構單元，每種情況下根據(jù)上述基團或化合物中碳原子的具體數(shù)量，可以是直鏈或支鏈的，以及包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基及其它們各自的異構體。優(yōu)選的烷基是C1-C2-烷基，特別是甲基。
環(huán)烷基-本身可作為一個基團以及作為其它基團和化合物如鹵代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基和環(huán)烷硫基的結構單元，每種情況下根據(jù)上述基團或化合物中碳原子的具體數(shù)量，可包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
鏈烯基-本身可作為一個基團以及作為其它基團和化合物如鏈烯氧基的結構單元，每種情況下根據(jù)上述基團或化合物中碳原子的具體數(shù)量以及共軛或孤立雙鍵，可以是直鏈，例如烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1，3-己二烯基或1，3-辛二烯基，或支鏈的，例如異丙烯基、異丁烯基、異戊二烯基、叔戊烯基、異己烯基、異庚烯基或異辛烯基。
炔基-本身可作為一個基團以及作為其它基團和化合物如炔氧基的結構單元，每種情況下根據(jù)上述基團或化合物中碳原子的具體數(shù)量以及共軛或孤立雙鍵，可以是直鏈，例如丙炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、3-己二烯-1-炔基或1，5-庚二烯-3-炔基，或支鏈的，例如3-甲基丁-1-炔基、4-乙基戊-1-炔基、4-甲基己-2-炔基或2-甲基庚-3-炔基。
鹵素取代的基團，即鹵代烷基和鹵代烷氧基可以是部分鹵代或全鹵代。鹵代烷基-本身可作為一個基團以及作為其它基團和化合物如鹵代烷氧基-的結構單元，其實例包括被氟、氯和/或溴一-至三取代的甲基，如CHF2或CF3；被氟、氯和/或溴一-至五取代的乙基，如CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；以及被氟、氯和/或溴一-至七取代的丙基或異丙基，如CH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3或CH(CF3)2。
本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選對映異構體的純度為約95-100％，優(yōu)選98-100％。所述優(yōu)選的對映異構體是(1)式I對映異構體，其中X和Y，各自獨立地代表氯或氟，優(yōu)選氟，以及Z是氫；(2)式I對映異構體，其中
R1代表C1-C2-烷基、C1-C2-鹵代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-鹵代烷氧基、C1-C2-烷硫基、C1-C2-鹵代烷硫基、氰基-C1-C2-烷基、氰基-C1-C2-鹵代烷基、氰基-C1-C2-烷氧基、氰基-C1-C2-鹵代烷氧基、氰基-C1-C2-烷硫基或氰基-C1-C2-鹵代烷硫基；優(yōu)選甲基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、鹵代甲硫基、氰基鹵代甲基或氰基甲基；更優(yōu)選甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基甲基或氰基二氟甲基(3)式I對映異構體，其中R2代表氫、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或鹵素；優(yōu)選氫、甲基或鹵素；更優(yōu)選氫；(4)式I對映異構體，其中m等于1或2，優(yōu)選1；(5)式I對映異構體，其中n等于0或1，優(yōu)選0；(6)式I對映異構體，其中R1代表C1-C2-烷基、C1-C2-鹵代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-鹵代烷氧基、C1-C2-烷硫基、C1-C2-鹵代烷硫基、氰基-C1-C2-烷基、氰基-C1-C2-鹵代烷基、氰基-C1-C2-烷氧基、氰基-C1-C2-鹵代烷氧基、氰基-C1-C2-烷硫基或氰基-C1-C2-鹵代烷硫基；R2代表氫、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或鹵素；m等于1或2，以及n等于0或1；(7)式I對映異構體，其中R1代表甲基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、鹵代甲硫基、氰基鹵代甲基或氰基甲基；R2代表氫、甲基或鹵素；m等于1，以及n等于0或1；(8)式I對映異構體，其中R1代表甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基甲基或氰基二氟甲基；R2代表氫；以及m等于1。
特別優(yōu)選下述式I對映異構體2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-甲基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；2-(2’6-二氟苯基)-4-(4’-二氟甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-氰基二氟甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲硫基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-{1，1，2，2-四氟乙氧基}-聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；以及2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4’-三氟甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-4，5-二氫噁唑；本發(fā)明式I對映異構體可使用適合的異構體分離方法由已知對映異構體混合物獲得。這些方法例如包括物理方法，如分級結晶或色譜方法選擇手性固定相，以及用規(guī)定的光學活性助劑衍生并通過上述分離方法分離獲得的對映異構體對。隨后通過助劑的解離由上述分離的對映異構體衍生物獲得純的旋光異構體。由外消旋物制備對映異構體的另一種方法是由選擇性的光學活性起始物進行特定的立體有擇合成。
目前已發(fā)現(xiàn)通過使用有機溶劑或溶劑混合物，優(yōu)選醇并任選與烴混合，更優(yōu)選乙醇或異丙醇與己烷的混合物進行柱色譜手性固定相分離對映異構體混合物獲得式I對映異構體。
令人驚奇地，目前已發(fā)現(xiàn)式I對映異構體不僅可用于植物保護，而且作為對映異構體混合物的情況下，也能很好地適用于預防和治療人，并優(yōu)選牲畜，家畜和寵物體內(nèi)和體外寄生蟲。
意想不到地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式I的對映異構體A和B不僅在其殺蟲作用上稍有不同，而且具有完全不同的殺蟲活性。對映異構體A的活性比對映異構體B至少高100-1000倍，B在活性上沒有明顯的商業(yè)價值。B活性沒有生物相關性，因為當使用B時，相當多的寄生蟲存活。此外，應避免使用B，因為它可促進害蟲的抗性增加?？傊?，上述表明對映異構體混合物的活性僅僅產(chǎn)生于對映異構體A，而B沒有作用。而且，A的耐受性高于B很多倍。這樣與對映異構體混合物相比在較低劑量活性成分的條件下可獲得同樣的活性，以及由于增加的耐受性也能使用更高的劑量以便有效地控制難以防治的害蟲而并不傷害寄主植物或寄主動物。
害蟲例如包括以下種類鱗翅目例如長翅卷蛾屬、褐帶卷蛾屬、透翅蛾屬、地夜蛾屬、棉葉夜蛾、Amyelois屬、大豆夜蛾、黃卷蛾屬、帶卷蛾屬、丫紋夜蛾屬、玉米干夜蛾、干果斑螟、桃蛀果蛾(桃小食心蟲)、禾草螟屬、色卷蛾屬、葡萄果蠹蛾、縱卷葉野螟屬、云卷蛾屬、細卷蛾屬、鞘蛾屬、泛非絨毛螟、桃異形小卷蛾、柳杉小卷蛾屬、桿草螟屬、蘇丹棉鈴蟲、金剛鉆屬、粉斑螟屬、花小卷蛾屬、Eupoecilia ambiguella、黃毒蛾屬、切根蟲屬、小食心蟲屬、廣翅小卷蛾屬、夜蛾屬、菜心野螟、美國白蛾、茄莖麥蛾、旋紋潛蛾、潛葉細蛾屬、花翅小卷蛾、毒蛾屬、潛蛾屬、天幕毛蟲屬、甘藍夜蛾、煙草天蛾、冬尺蛾屬、玉米螟、超小卷蛾屬、褐卷蛾屬、松夜蛾、棉紅鈴蟲、馬鈴薯麥蛾、菜粉蝶、粉蝶屬、小菜蛾、巢蛾屬、白禾螟屬、蛀莖夜蛾屬、長須卷蛾屬、貪夜蛾屬、興透翅蛾屬、異舟蛾屬、卷蛾屬、粉紋夜蛾和巢蛾屬；鞘翅目例如叩甲屬、花象屬、甜菜隱食甲、蚤凹脛跳甲、根頸象屬、象蟲屬、皮蠹屬、條葉甲屬、食植瓢蟲屬、Eremnus屬、馬鈴薯葉甲、稻象屬、鰓角金龜屬、鋸谷盜屬、耳象屬、庭院斑象屬、弧麗金龜屬、蚤跳甲屬、谷蠹屬、金龜科、米象屬、麥蛾屬、粉甲屬、擬谷盜屬和斑皮蠹屬；直翅目例如蜚蠊屬、小蠊屬、螻蛄屬、馬德拉蜚蠊、飛蝗屬、大蠊屬和沙漠蝗屬；
等翅目例如散白蟻屬；嚙蟲目例如粉嚙蟲屬；虱目例如血虱屬、毛虱屬、虱屬、癭棉蚜屬和根瘤蚜屬；食毛目例如畜虱屬、嚼虱屬和牛羽虱纓翅目例如花薊馬屬、禽薊馬屬、帶薊馬屬、棕櫚薊馬、煙薊馬和橘硬薊馬；半翅目例如臭蟲屬、可可狄盲蝽、棉紅蝽屬、Euchistus屬、扁盾蝽屬、稻緣蝽屬、綠蝽屬、皮蝽屬、紅獵蝽屬、可可褐盲蝽、黑蝽屬和椎獵蝽屬；同翅目例如軟毛粉虱、甘藍粉虱、腎圓盾蚧屬、蚜科、蚜屬、圓盾蚧屬、甘薯粉虱、蠟蚧屬、黑褐圓盾蚧、橙褐圓盾蚧、廣食褐軟蚧、小綠葉蟬屬、蘋果綿蚜、斑葉蟬屬、Gasgardia屬、稻飛虱屬、櫻桃堅球蠟蚧、蠣盾蚧屬、長管蚜屬、瘤蚜屬、黑尾葉蟬屬、飛虱屬、Paratoria spp.、癭棉蚜屬、臀紋粉蚧屬、白盾蚧屬、粉蚧屬、木虱屬、槭葉綿蚧、笠圓盾蚧屬、縊管蚜屬、黑盔蚧屬、帶葉蟬屬、二叉蚜屬、長管蚜屬、溫室粉虱、柑個木虱和柑橘尖盾蚧；膜翅目例如Acromyrmex、切葉蟻屬、莖蜂屬、松葉蜂屬、松葉蜂科、云杉吉松葉蜂、葉蜂屬、蟻屬、小黃家蟻屬、鋸角葉蜂屬、大蟻屬和胡蜂屬；雙翅目例如伊蚊屬、Antherigona soccata、黑毛蚊、紅頭麗蠅、小冬實蠅屬、金蠅屬、庫蚊屬、疽蠅屬、寡鬃實蠅屬、膚蠅屬、黑尾果蠅、廁蠅屬、胃蠅屬、舌蠅屬、角蠅屬、皮蠅屬、虱蠅屬、斑潛蠅屬、綠蠅屬、黑潛蠅屬、家蠅屬、狂蠅屬、稻癭蚊屬、瑞典麥桿蠅、藜泉蠅、草種蠅屬、蘋繞實蠅、眼蕈蚊屬、螫蠅屬、虻屬、螗蜩屬和大蚊屬；蚤目例如角葉蚤屬、印鼠客蚤、貓櫛首蚤、蚤屬和犬櫛首蚤；纓尾目例如衣魚和蜱螨目例如粗腳粉螨、柑橘瘤癭螨、斯氏針刺癭螨、花蜱屬、銳緣蜱屬、牛蜱屬、短須螨屬、苜蓿苔螨、Calipitrimerus屬、癢螨屬、雞皮刺螨、塵螨屬、革蜱屬、櫪始葉螨北方亞種、癭螨屬、血蜱屬、璃眼蜱屬、硬蜱屬、肉螨屬、癬螨屬、Olygonychus pratensis(小爪螨)、鈍緣蜱屬、全爪螨屬、柑橘皺葉刺癭螨、側(cè)多食跗線螨、瘡螨屬、瘙螨屬、扇頭蜱屬、根螨屬、疥螨屬、跗線螨屬和葉螨屬、伍氏蜂跗線螨、兔皮姬螫螨、寡毛胞螨、禽疙螨、狗耳螨、大蜂螨；線蟲綱，例如絲蟲科和絲狀亞科以及血矛屬、毛圓屬、奧斯特屬、細頸屬、古伯屬、蛔屬、仰口屬、食道口屬、夏伯特屬、毛尾屬特別是狐毛尾線蟲、圓線屬、毛線屬、網(wǎng)尾屬、毛細線蟲屬、類圓屬、異刺屬、弓首屬、特別是犬弓首線蟲、蛔型屬、尖尾屬、鉤口屬特別是犬鉤口線蟲、鉤形屬、弓蛔屬、副蛔屬；惡絲蟲屬特別是犬惡絲蟲；已知侵染人或動物的各種寄生物的生活史是非常復雜的，這使人們對寄生物的控制非常困難。例如蜱可以僅在一種宿主或幾種宿主上取食。它們吸附在宿主動物上并吸吮它的血液。吃飽的雌蜱從宿主動物上掉落下，然后在周圍環(huán)境的保護位置中產(chǎn)下大量的卵。孵化出的幼蟲再尋找新的宿主動物，在那里經(jīng)若蟲期發(fā)育為成蟲，同樣吸吮其血直至吃飽。某些種類的蜱在整個生活周期感染兩個宿主而另一些可感染三個宿主。
由于其經(jīng)濟后果而顯得重要的蜱類尤其是那些花蜱屬、牛蜱屬、璃眼蜱屬、硬蜱屬、扇頭蜱屬和革蜱屬中的一些種，特別是微小牛蜱和具環(huán)牛蜱，以及更特別的是微小牛蜱。蜱類是傳播許多人與動物疾病的罪魁。它們傳播的大多數(shù)是細菌、原生動物、立克次氏體和病毒引起的疾病。這些疾病的病原特別是通過感染不只一個宿主的蜱傳播的。這些疾病可以導致宿主動物的衰弱甚至死亡。多數(shù)情況下它們引起相當大的經(jīng)濟損失，例如降低牲畜肉的價值，損害可利用的毛皮或減少牛奶產(chǎn)量。
控制上述種類的蜱的方法通常是根據(jù)侵染的方式使用具有殺螨活性的組合物處理被侵染的動物，即治療方式。然而蜱的發(fā)生，例如在牧場上的發(fā)生，很大程度上是依賴季節(jié)性的氣候條件，而且對宿主動物的侵染也是依賴于它們對蜱的抗性而定。這意味著對蜱的預防是困難的并且是費時的，因為要估計寄生物侵染的程度和動物對其的抗性是困難的。而且，當試圖預防寄生物時，對可能發(fā)生的侵染進行長期的監(jiān)視是必要的，這產(chǎn)生了額外的工作。對寄生物的治療通常并不是主要目的因為當開始控制的時候，經(jīng)常已經(jīng)發(fā)生了嚴重的損失。
由于跳蚤有同樣復雜的生活周期，尚未發(fā)現(xiàn)一種令人完全滿意的解決方法控制這些寄生物，特別是因為大多數(shù)已知方法的主要目標是將活性成分施用于跳蚤的各種發(fā)育階段的生活區(qū)域。然而這種方法非常復雜而且并不可靠，因為跳蚤經(jīng)過的不同發(fā)育階段對不同種類的物質(zhì)的反應也完全不同。
跳蚤對動物，特別是狗和貓的侵染令人不快，不僅是對要被處理的動物，而且對動物的主人亦是如此。這些難以忍受的作用導致例如局部刺激、煩人的瘙癢，或甚至過敏，以及產(chǎn)生嚴重的抓痕。而且，跳蚤感染的動物常常有暴露于被復孔絳蟲屬(即絳蟲)感染的危險，因為復孔絳蟲可經(jīng)跳蚤傳播。
驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)應用某些方法，例如在某一地方施用，但特別是系統(tǒng)應用式I的對映異構體A，為提高效果如需要可添加一種或幾種其它種類的化合物如烯蟲酯、烯蟲乙酯、環(huán)蟲腈和畜蜱磷，或它們的鹽，可以快速并完全地消滅所說的體外寄生物，這樣可以干擾阻斷寄生物復雜的發(fā)育周期，同時獲得控制體內(nèi)寄生物的效果。當對宿主動物系統(tǒng)性給藥即口服、非腸道方式、皮下、肌肉或靜脈方式給藥時，這些組合物可以更充分地發(fā)揮其優(yōu)異的殺寄生物效果。也可以通過選擇性的定期給以這些化合物，以簡單的方法阻斷各種寄生物在宿主動物上再侵染循環(huán)并獲得永久根治寄生物的效果。寄生物或被殺死或抑制其繁殖，或在幼蟲階段阻斷其發(fā)育和/或生長而不再傷害宿主動物。
因此本發(fā)明的另一主要目的是控制人的體外和體內(nèi)寄生蟲，以及牲畜，家養(yǎng)動物和寵物的體內(nèi)和體外寄生蟲的方法，包括向所述宿主動物經(jīng)口、非腸道或通過植入物的方式給予殺寄生物有效量的含有至少一種結構式I化合物的組合物，或其獸醫(yī)上可接受的鹽。
必要的是以此方式給予的本發(fā)明組合物，其包含的活性成分可以宿主動物食物血的方式被體內(nèi)寄生物、體外寄生物和作為傳播體內(nèi)寄生物的載體的其它寄生物充分吸收，以使寄生物成蟲產(chǎn)的卵和/或孵化的幼蟲不能發(fā)育。
本發(fā)明組合物可以使用不同的給藥方式例如通過口服給予含有活性成分的組合物。這里劑型指的是例如粉末、藥片、顆粒、膠囊、乳液、泡沫或微膠囊化制劑等，如上所述并不一定要將制劑直接給藥于動物-方便的是也可以加入到動物的食物中。當然，口服方式給藥的所有的組合物除含有常規(guī)的制劑賦形劑外，還可以包含其它助劑。這些助劑有助于宿主動物主動取食，例如適合的香味劑和風味劑。由于使用的簡單方便，口服給藥是本發(fā)明優(yōu)選的目標之一。另一種形式的給藥方式是非腸道方式例如通過皮下注射或靜脈注射，外用，長期植入方式(貯存物形式)，或微膠囊(所謂的微球體)注射。
口服給藥還包含例如使用與活性成分混合好的動物食物如狗或貓食，例如以餅干，咀嚼劑，水溶性膠囊或片的形式，也可以是滴在動物食物上的水溶液形式，或可混入動物食物中的其它形式。植入物包括任一種為釋放活性成分而插入動物體中的裝置。
經(jīng)皮給藥形式包括例如皮下，表皮，肌肉和甚至靜脈注射給藥形式。除了用帶針頭的常規(guī)注射器外，也可以方便地使用無針高壓注射以及潑澆和點涂劑。
通過選擇合適的制劑，還可以提高活性成分滲入動物活組織的能力，和保持其有效性。重要的是，當例如使用一種或多種難溶性活性成分時，低溶解度需要提高其溶解性的措施，因為動物體液一次只能溶解少量的活性成分。
而且，活性成分也可以以物理性防止活性成分分解和保持活性成分有效性的基質(zhì)制劑存在?；|(zhì)制劑注射入體內(nèi)并以貯存物形式留在那里，由此貯存物持續(xù)釋放活性成分。這些基質(zhì)制劑是本領域技術人員所熟知的。它們通常是蠟狀、半固體賦形劑如植物蠟和具有高分子量的聚乙二醇或可降解聚酯的共聚物。
活性成分的高生物有效性也可以通過將活性成分植入物導入動物體中獲得。這些植入物廣泛用于獸醫(yī)藥物中并經(jīng)常由含硅的橡膠組成。在這些植入體中，活性成分是分散在固體橡膠上或放置在橡膠體的空洞內(nèi)。必須考慮到，選擇的活性成分在橡膠植入物中是可溶的，因為它先溶解于橡膠中，之后持續(xù)地滲出橡膠材料，滲入意欲處理的動物體液中。
活性成分從植入物釋放出的速率，和因此植入物表現(xiàn)出活性的持續(xù)時間長度，通常由植入物的標定準確度(植入物中活性成分的量)，植入物的環(huán)境和生產(chǎn)植入物的聚合物制劑確定。
活性成分通過植入物的方式給藥是本發(fā)明的另一優(yōu)選組成。這種給藥方式是十分經(jīng)濟和有效的，因為尺寸合適的植入物確保活性成分在宿主動物組織中濃度恒定。目前以這種方式設計并植入的植入物可以在長達幾個月的時間里釋放活性成分。
將獸藥添加到動物食物的給藥方式是動物保健領域已知的。通常的做法是，先制備出所謂的預混物，其中活性成分分散在液體中或充分分散于固體載體中。依據(jù)食物中所需的最終濃度，這樣的預混物通常每公斤預混物中包含約1-800g活性物質(zhì)。
活性成分可以被食物組分水解或減弱療效同樣也是已知的。這樣的活性成分在加入預混物前常規(guī)地加入保護性基質(zhì)如明膠中。
本發(fā)明式I化合物可單獨使用或與其它殺蟲劑混合應用。它們可與具有相同活性譜的殺蟲劑混合，例如以提高活性，或與具有另一活性譜的物質(zhì)混合例如用以拓展活性范圍。加入所謂的驅(qū)避劑也是適合的。如果活性范圍需要擴展到體內(nèi)寄生蟲，例如蠕蟲時，式I化合物適于與具有殺體內(nèi)寄生蟲特性的物質(zhì)混合。當然，它們也可以與殺細菌組分混合。
式I化合物是殺成蟲劑，即它們對靶標寄生蟲的成蟲階段特別有效，加入可攻擊幼蟲階段寄生蟲的殺蟲劑是更優(yōu)選的。通過該方式，那些可產(chǎn)生大量經(jīng)濟損失的寄生蟲的最大部分將得到控制。而且，這種作用可基本上避免抗性的產(chǎn)生。許多混合物還可以產(chǎn)生增效作用，即可減少活性成分的總量，從生態(tài)觀點考慮這是理想的。優(yōu)選的混合組分以及特別優(yōu)選的混合組分命名如下，除了式I化合物外，混合物中可含有一種或多種下述組分。
混合物中適合的組分可以是殺蟲劑，例如具有不同活性機制的殺昆蟲劑和殺螨劑，如下命名并且是本領域技術人員早已公知的，例如幾丁質(zhì)合成抑制劑，生長調(diào)節(jié)劑；作為保幼激素的活性成分；作為殺成蟲劑的活性成分；廣譜殺昆蟲劑，廣譜殺螨劑和殺線蟲劑；以及公知的殺蠕蟲劑和昆蟲-和/或螨阻滯劑，上述的驅(qū)避劑或detachers。
適合的殺昆蟲劑和殺螨劑非限制性地例舉如下(I)涕滅威；(XIV)己體氯氰菊酯；(XXVIII)滅多威；(II)保棉磷； (XV)溴氰菊酯； (XXIX)速滅磷；(III)丙硫克百威； (XVI)除蟲脲； (XXX)對硫磷；(IV)聯(lián)苯菊酯； (XVII)硫丹； (XXXI)甲基對硫磷；(V)噻嗪酮；(XVIII)乙硫苯威； (XXXII)伏殺硫磷；(VI)克百威； (XIX)殺螟硫磷；(XXXIII)抗蚜威；(VIII)二丁基氨基硫代； (XX)仲丁威； (XXXIV)殘殺威；(VIII)殺螟丹； (XXI)氰戊聚酯；(XXXV)氟苯脲；(IX)氟啶脲； (XXII)安硫磷； (XXXVI)特丁硫磷；(X)毒死蜱；(XXIII)甲硫威；(XXXVII)唑蚜威；(XI)氟氯氰菊酯； (XXIV)庚烯磷； (XXXVIII)阿維菌素；(XII)高效氯氟氰菊酯； (XXV)吡蟲啉； (XXXIX)仲丁威；(XXVI)異丙威； (XL)蟲酰肼；(XIII)順式氯氰菊酯； (XXVII)甲胺磷；(XLI)氟蟲腈；(XLII)高效氟氯氰菊酯；(XLIII)氟硅菊酯； (XLVI)喹螨醚； (XLIX)烯啶蟲胺；(XLIV)唑螨酯； (XLVII)吡丙醚；(L)NI-25，啶蟲脒；(XLV)噠螨靈； (XLVIII)嘧螨醚；(LI)齊墩螨素B1；(LII)植物中提取的殺蟲活性物質(zhì)；(LIII)含具有殺蟲活性的線蟲制劑；(LIV)由枯草芽孢桿菌獲得的制劑；(LV)含具有殺蟲活性的真菌制劑；(LVI)含具有殺蟲活性的病毒制劑；(LVII)蟲螨腈； (LXXXI)氯甲硫磷； (CIII)乙嘧硫磷；(LVIII)乙酰甲胺磷； (LXXXII)順-芐呋菊酯； (CIV)苯線磷；(LIX)氟丙菊酯； (CV)苯丁錫；(LX)棉鈴威；(LXXXIII)Clocythrin； (CVI)苯硫威；(LXI)順式氯氰菊酯； (LXXXIV)四螨嗪； (CVII)甲氰菊酯；(LXII)雙甲脒； (LXXXV)殺螟腈； (CVIII)Fenpyrad；(LXIII)AZ 60541； (LXXXVI)乙氰菊酯；(CIX)倍硫磷；(LXIV)乙基谷硫磷； (LXXXVII)三環(huán)錫； (CX)氟啶胺；(LXV)谷硫磷； (LXXXVIII)甲基內(nèi)吸磷；(CXI)氟環(huán)脲；(LXVI)三唑錫； (LXXXIX)內(nèi)吸磷硫趕式異構體； (CXII)氟氰戊聚酯；(LXVII)惡蟲威； (XC)甲基內(nèi)吸磷的 (CXIII)氟蟲脲；(LXVIII)殺蟲磺；硫趕式異構體；(CXIV)氟丙芐醚；(LXIX)高效氟氯氰菊酯； (XCI)除線磷； (CXV)地蟲硫磷；(LXX)仲丁威； (XCII)Dicliphos； (CXVI)噻唑磷；(LXXI)Brofenprox； (XCIII)乙硫磷； (CXVII)Fubfenprox；(LXXII)溴硫磷； (XCIV)樂果； (CXVIII)六六六；(LXXIII)合殺威；(XCV)甲基毒蟲畏； (CXIX)氟鈴脲；(LXXIV)丁酮威； (CXX)噻螨酮；(LXXV)丁基噠螨靈； (XCVI)敵惡磷；(CXXI)異稻瘟凈；(LXXVI)硫線磷； (XCVII)敵瘟磷； (CXXII)異柳磷；(LXXVII)甲萘威；(XCVIII)Emamectin； (CXXIII)惡唑磷；(LXXVIII)三硫磷； (XCIX)S-氰戊菊酯；(CXXIV)齊墩螨素；
(C)乙硫磷； (CXXV)高效氯氟氰菊酯；(LXXIX)Chloethocarb；(CI)醚菊酯；(LXXX)氯氧磷； (CII)滅線磷； (CXXVI)馬拉硫磷；(CXXVII)滅蚜磷； (CLIX)吡螨胺；(CXC)氟唑蟲清或(CXXVIII)甲亞砜磷； (CLX)嘧丙磷； (CXCI)艾克敵105(CXXIX)四聚乙醛；(CLXI)七氟菊酯；(CXXX)速滅威； (CLXII)雙硫磷；(CXXXI)米爾螨素；(CLXIII)叔丁威；(CXXXII)Moxidectin； (CLXIV)殺蟲畏；(CXXXIII)二溴磷；(CXXXIV)NC 184； (CLXV)Thiafenox；(CXXXV)氧樂果； (CLXVI)硫雙威；(CXXXVI)殺線威； (CLXVII)久效威；(CXXXVII)亞砜磷；(CLXVIII)蟲線磷；(CLXIX)敵貝特；(CXXXVIII)異砜磷； (CLXX)四溴菊酯；(CXXXIX)氯菊酯； (CLXXI)苯螨噻；(CXL)稻豐散；(CLXXII)三唑磷；(CXLI)甲拌磷； (CLXXIII)Triazuron；(CXLII)亞胺硫磷；(CLXXIV)敵百蟲；(CXLIII)辛硫磷； (CLXXV)殺鈴脲；(CXLIV)甲基嘧啶磷； (CLXXVI)混殺威；(CXLV)嘧啶磷； (CLXXVII)蚜滅多；(CXLVI)猛殺威； (CLXXVIII)滅殺威；(CXLVII)丙蟲磷； (CLXXIX)YI 5301/5302；(CXLVIII)丙硫磷；(CLXXX)Zetamethrin；(CXLIX)發(fā)硫磷； (CLXXXI)噁二唑蟲；(CL)Pyrachlophos； (CLXXXII)甲氧基酰肼；(CLI)Pyrada-phenthion； (CLXXXIII)聯(lián)苯肼酯；
(CLXXXIV)二甲威(3，5-二甲苯基甲基氨基甲酸酯)；(CLII)反滅蟲菊；(CLIII)除蟲菊素； (CLXXXV)虱螨脲；(CLIV)蟲酰肼； (CLXXXVI)啶蜱脲；(CLV)蔬果磷； (CLXXXVII)烯蟲酯；(CLVI)硫線磷；(CLVII)治螟磷； (CLXXXVIII)烯蟲乙酯；(CLVIII)硫丙威；(CLXXXIX)苯氧威；適合的治蠕蟲劑的非限制性的實例包括如下命名的化合物，其中一些代表性制劑除了具有殺蠕蟲活性外還具有殺昆蟲和殺螨活性，并且部分化合物已列于上面。
(A1)Praziquantel＝2-環(huán)己烷羰基-4-氧-1，2，3，6，7，11b-六氫-H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉(A2)Closantel＝3，5-二碘-N-[5-氯-2-甲基-4-(a-氰基-4-氯芐基)-苯基]水楊酰胺(A3)Triclabendazole＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)保松噻＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1b]噻唑(A5)Mebendazole＝(5-苯甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin＝WO97/20857公開的真菌Omphalotus olearius的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)物(A7)阿維菌素＝齊墩螨素B1(A8)齊墩螨素＝22，23-二氫齊墩螨素B1(A9)Moxidectin＝5-O-脫甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯)-6，28-環(huán)氧基-23-(甲氧基亞氨基)-milbemycin B(A10)Doramectin＝25-環(huán)己基-5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙基)-齊墩螨素Ala(A11)米爾螨素＝milbemycin A3和milbemycin A4的混合物(A12)Milbemvcinoxim＝米爾螨素的5-肟適合的驅(qū)避劑和detachers的非限制性實例包括(R1)DEET(避蚊胺)(N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺)(R2)KBR 3023 N-丁基-2-氧羰基-(2-羥基)-哌啶(R3)Cymiazole＝N，-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-2，4-二甲苯胺上述混合組分對于本領域技術人員都是公知的。多數(shù)已公開于不同版本的Pesticide Manual，The British Crop ProtectionCouncil，London，以及另一些公開于不同版本的The Merck Index，Merck&Co.，Inc.，Rahway，New Jersy，USA或?qū)＠墨I中。因此，下述列表將以例舉方式給出一些出處，其中可找到這些化合物。
(I)2-甲基-2-(甲硫基)丙醛-O-甲基氨基甲?；?涕滅威)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第26頁；(II)S-(3，4-二氫-4-氧苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(甲基谷硫磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第67頁；(III)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧羰基-(甲基)氨基硫代]N-異丙基-β-丙氨酸乙酯(丙硫克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第96頁；(IV)2-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基-(Z)-(1RS)-順-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(聯(lián)苯菊酯)，The PesticideManual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第118頁；(V)2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(噻嗪酮)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British CropProtection Council，London，第157頁；(VI)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基甲基氨基甲酸酯(克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第186頁；
(VII)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-(二丁基氨基硫代)甲基氨基甲酸酯(丁硫克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，TheBritish Crop Protection Council，London，第188頁；(VIII)S，S-(2-二甲基氨基三亞甲基)-雙(硫代氨基甲酸酯)(殺螟丹)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第193頁；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)苯基]-3-(2，6-二氟-苯甲?；?-脲(氟啶脲)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第213頁；(X)O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基-硫代磷酸酯(毒死蜱)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第235頁；(XI)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基-(1RS，3RS，1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(氟氯氰菊酯)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第293頁；(XII)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的混合物(高效氯氟氰菊酯)，The Pesticide Manual，第1l版(1997)，TheBritish Crop Protection Council，London，第300頁；(XIII)由(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯組成的外消旋物(順式氯氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British CropProtection Council，London，第308頁；(XIV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1RS，3RS，1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的立體異構體混合物(己體氯氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British CropProtection Council，London，第314頁；(XV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(溴氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第344頁；(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲(除蟲脲)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第395頁；(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-trinorborn-5-烯-2，3-亞基雙亞甲基)-亞硫酸酯(硫丹)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，TheBritish Crop Protection Council，London，第459頁；(XVIII)α-乙硫基O-甲苯基-甲基氨基甲酸酯(乙硫苯威)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第479頁；(XIX)O，O-二甲基-O-4-硝基-間-甲苯基-硫代磷酸酯(殺螟硫磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第514頁；(XX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(仲丁威)，The PesticideManual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第516頁；(XXI)(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(RS)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸酯(氰戊聚酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The BritishCrop Protection Council，London，第539頁；(XXII)S-[甲酰基(甲基)氨基甲?；谆鵠-O，O-二甲基二硫代磷酸酯(安硫磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British CropProtection Council，London，第625頁；(XXIII)4-甲硫基-3，5-二甲苯基-甲基氨基甲酸酯(甲硫威)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第813頁；(XXIV)7-氯二環(huán)[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基-二甲基磷酸酯(庚烯磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第670頁；(XXV)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基亞胺(吡蟲啉)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第706頁；(XXVI)2-異丙基苯基-甲基氨基甲酸酯(異丙威)，The PesticideManual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第729頁；(XXVII)O，S-二甲基-硫趕磷酰胺(甲胺磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第808頁；(XXVIII)S-甲基-N-(甲基氨基甲?；?硫代乙酰亞胺酸酯(滅多威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第815頁；(XXIX)3-(二甲氧基膦基氧)丁-2-烯酸甲酯(速滅磷)，The PesticideManual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第844頁；(XXX)O，O-二乙基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(對硫磷)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第926頁；(XXXI)O，O-二甲基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(甲基對硫磷)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，London，第928頁；(XXXII)S-6-氯-2，3-二氫-2-氧-1，3-苯并噁唑-3-基甲基-O，O-二乙基-二硫代磷酸酯(伏殺硫磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British Crop Protection Council，London，第963頁；(XXXIII)2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基-二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，The British CropProtection Council，London，第985頁；
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根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明另一重要方面涉及用于控制侵染溫血動物寄生蟲的聯(lián)合制劑，其特征在于除了式I化合物外，它們還含有至少一種具有相同或不同活性譜的其它活性成分以及至少一種生理上可接受的載體。本發(fā)明并不限于兩組分聯(lián)合制劑。
基于人或宿主動物，式I化合物有效的給藥劑量是0.01-800，優(yōu)選0.1-200，特別是0.5-50mg/kg體重，且優(yōu)選口服給藥方式。
可以給藥于宿主動物的式I化合物的最佳劑量特別是對于貓2.5-5mg/kg體重和對于狗0.5-15mg/kg體重。有利的是實施定期給藥，例如每幾天，每周或每月。
對于相同的活性成分，總劑量可以隨著動物種類的不同以及動物個體的不同而變化，因為劑量尤其取決于動物的體重與身體情況。
在給予人，家養(yǎng)動物，牲畜和寵物的組合物制劑中可以加入獸醫(yī)實踐中已知的用于口服，非腸道方式和植入物形式使用的助劑。以下是非窮舉的一些實施例。
適合的載體特別是填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合劑，如淀粉糊，使用例如玉米、小麥、稻或馬鈴薯淀粉，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或，如需要，崩解劑如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑特別是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。片芯可以涂上適合的任選腸衣、包衣物，可以使用特別是濃縮的糖溶液，該溶液可以包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在適合的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對于制備腸包衣，適合用纖維素制劑的溶液，如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料，風味劑或顏料可以加入片劑或包衣片劑中，例如為了識別之目的或為了確定活性成分的不同劑量。
另外一些口服給藥藥物組合物包括硬的明膠膠囊，且也可以是由明膠與增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。硬的明膠膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如與填充劑，如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂和如果需要與穩(wěn)定劑混合的顆粒劑形式。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于適合的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，其中還可以加入穩(wěn)定劑。特別優(yōu)選的是易于咬或整個咽下的膠囊。
適合于非腸道方式給藥的制劑特別是活性成分水溶性形式，例如水溶性鹽形式的水溶液，以及活性成分的懸浮液，如相應的油狀注射懸液，它使用適合的親脂性溶劑或載體，如脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或注射水懸浮劑，它含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉鹽，山梨醇和/或葡聚糖和適宜的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明組合物可以用已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或干燥法。例如口服給藥的藥物組合物可以通過將活性成分與固體載體組合，任選將所得的混合物造粒，并將混合物或顆粒加工，如果希望或需要的話，在加入適合的賦形劑之后，形成片劑或片劑芯。
本發(fā)明式I化合物作為保護植物抗寄生蟲侵染的用途是本發(fā)明的焦點之一。
使用本發(fā)明活性物質(zhì)，可以防治出現(xiàn)在植物上所提到類型的害蟲，特別是防治農(nóng)業(yè)、園藝和森林方面的作物和觀賞植物上，或是這些植物的部分，如果實、花、葉、莖、塊莖或根上的這些害蟲，防治在這里的意思是抑制或殺滅，這種保護可以維持對隨后生長的植物部分的保護。
靶標作物特別是禾谷類如小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米或高梁；甜菜如糖用甜菜或飼用甜菜；水果例如梨果、核果和肉質(zhì)水果，如蘋果、梨、李子、桃、杏、櫻桃和漿果如草莓、木莓或黑莓；豆類植物，如菜豆、兵豆、豌豆或大豆；油料作物如油菜、芥末、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可或花生；瓜類如南瓜、黃瓜或西瓜；纖維作物如棉花、亞麻、大麻或黃麻；柑桔水果，如柑桔、檸檬、葡萄或橙；蔬菜類如菠菜、萵苣、天門冬、甘藍、胡蘿卜、蔥、蕃茄、馬鈴薯或青椒；樟科如鱷梨、桂皮或樟腦；以及煙草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、忽布、香蕉、天然橡膠植物和觀賞植物。
本發(fā)明活性成分特別適用于防治蔬菜，水果和稻作物上的褐飛虱，煙芽夜蛾，棉貪夜蛾，帶斑黃瓜葉甲，蘋果紅蜘蛛和棉紅蜘蛛。
本發(fā)明活性物質(zhì)應用的其它領域是對物資、倉庫以及材料的保護，以及在衛(wèi)生方面的應用，特別是保護家養(yǎng)動物和牲畜抵御所述種類害蟲的侵害。
本發(fā)明還涉及農(nóng)藥，如根據(jù)防治目標和天氣條件選擇可乳化濃縮劑、懸浮濃縮劑、可直接噴霧劑或可稀釋溶液，可涂刷膏劑、稀釋乳劑、噴霧粉劑、可溶性粉劑、可分散粉劑、可濕性粉劑、粉劑、顆粒劑或聚合物的膠囊劑，且所述的農(nóng)藥包含至少一種本發(fā)明活性物質(zhì)。
在這些組合物中使用的活性物質(zhì)是純化形式和固體活性物質(zhì)例如是特定的粒徑形式，或優(yōu)選與至少一種加工領域常用的助劑如增量劑，例如溶劑或固體載體，或表面活性化合物(表面活性劑)混合。對控制人、家養(yǎng)動物、牲畜和寵物的寄生物僅可以使用生理上可接受助劑。
在作物保護中，適合的溶劑包括例如(如需要部分氫化的)芳族烴，優(yōu)選8-12個碳原子的烷基苯級分，如二甲苯混合物、烷基化萘或四氫化萘，脂族或環(huán)脂族烴，如石蠟或環(huán)己烷，醇類如乙醇、丙醇或丁醇，甘醇類及它們的醚和酯，如丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇或乙二醇單甲醚或單乙醚，酮類如環(huán)己酮、異佛爾酮或雙丙酮醇，強極性溶劑如N-甲基吡咯烷-2-酮，二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，水，(如需要環(huán)氧化的)植物油如(如需要環(huán)氧化的)菜籽油、蓖麻油、椰子油或大豆油，和硅氧烷油。
使用的固體載體例如用于粉劑和可分散粉劑的固體載體通常是天然礦物性填充劑如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫石或硅鎂土。為改善物理性能，也可以加入高分散的硅酸或高分散的吸收性聚合物。適合的顆粒狀、吸收性載體是多孔型的如浮石、碎磚、海泡石或膨潤石，以及適合的非吸著性載體材料是方解石或砂。而且，可以使用許多無機或有機類型的顆粒狀材料，特別是白云石或研磨的植物殘渣。
根據(jù)在制劑中使用的活性物質(zhì)的性質(zhì)，適合的表面活性化合物是具有良好乳化、分散和潤濕性能的非離子、陽離子和/或陰離子表面活性化合物。列于下文的表面活性劑僅作為舉例說明；相關文獻描述了許多其它的制劑加工領域中所常用的且適合于本發(fā)明的表面活性劑。
優(yōu)選的非離子表面活性劑是脂族或環(huán)脂族醇或飽和或不飽和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所述的衍生物含有3-30個乙二醇醚基團以及(脂族)烴基部分具有8-20個碳原子和在烷基苯酚的烷基部分具有6-18個碳原子。另一些適合的非離子表面活性劑是聚環(huán)氧乙烷與聚丙二醇、乙二胺丙二醇以及烷基鏈具有1-10個碳原子的烷基聚丙二醇形成的水溶性加成物，它們含有20-250個乙二醇醚基團和10-100個丙二醇醚基團。對于每個丙二醇單元，所提到的化合物通常含有1-5個乙二醇單元。適合的非離子表面活性劑是壬基酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚環(huán)氧丙烷/聚環(huán)氧乙烷加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基乙氧基乙醇。聚氧乙烯脫水山梨糖醇的脂肪酸酯如聚氧乙烯脫水山梨糖醇三油酸酯也是合適的非離子表面活性劑。
陽離子表面活性劑優(yōu)選季銨鹽，其具有至少一個C8-C22烷基取代基以及低級-如需要-鹵代的烷基、芐基或低級羥基烷基作為另外的取代基。優(yōu)選的鹽是鹵化物、甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽。實例是氯化硬脂酰三甲基銨和溴化芐基二(2-氯乙基)乙基銨。
適合的陰離子表面活性劑可以是水溶性皂和水溶性合成表面活性化合物。適合的皂是高級脂肪酸(C10-C22)的堿金屬、堿土金屬以及取代或未取代的銨鹽，如油酸或硬脂酸的鈉或鉀鹽，或是可以獲得的例如由椰子油或動物油獲得的天然脂肪酸混合物的鈉或鉀鹽；也可以使用脂肪酸甲基?；撬猁}。然而，通常使用的是合成表面活性劑，特別是脂肪磺酸鹽、脂肪硫酸鹽、磺酸化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或脂肪硫酸鹽通常是堿金屬、堿土金屬或取代或未取代的銨鹽形式，其具有8-22個碳原子的烷基，其也可以包括?；耐榛糠?，例如木素磺酸、十二烷基硫酸或由天然脂肪酸制備的脂肪醇硫酸鹽混合物的鈉或鈣鹽。這些化合物也包括脂肪醇/環(huán)氧乙烷加成物的硫酸酯和磺酸鹽?；撬峄谋讲⑦溥蜓苌飪?yōu)選含有2個磺酸基團以及含有8-22個碳原子的脂肪酸基團。烷基芳基磺酸鹽的實例是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛縮合產(chǎn)物的鈉、鈣或三乙醇胺鹽。同樣適合的是相應的磷酸鹽，例如對壬基酚與4-14摩爾環(huán)氧乙烷的加成物的磷酸酯的鹽或磷脂。
下文中術語活性成分可以理解為對映異構體A，因此下表中優(yōu)選對映異構體A。
在作物保護和防治人、家養(yǎng)動物、牲畜和寵物寄生蟲中使用的組合物通常含有0.1-99％，特別是0.1-95％的活性成分和1-99.9％，特別是5-99.9％的至少一種固體或液體助劑，通常組合物中可以有0-25％，特別是0.1-20％的表面活性劑(在每種情況下均是指重量百分數(shù))。雖然作為商品優(yōu)選濃縮的組合物，但最終使用者則通常使用的是低濃度的活性成分的稀釋組合物。
優(yōu)選的作物保護劑組合物，特別如下(％＝重量百分數(shù))可乳化濃縮劑活性成分 1-90％，優(yōu)選5-20％表面活性劑1-30％，優(yōu)選10-20％溶劑 5-98％，優(yōu)選70-85％粉劑活性成分 0.1-10％，優(yōu)選0.1-1％固體載體 99.9-90％，優(yōu)選99.9-99％懸浮濃縮劑活性成分 5-75％，優(yōu)選10-50％水94-24％，優(yōu)選88-30％表面活性劑1-40％，優(yōu)選2-30％可濕性粉劑
活性成分 0.5-90％，優(yōu)選1-80％表面活性劑0.5-20％，優(yōu)選1-15％固體載體 5-99％，優(yōu)選15-98％顆粒劑活性成分 0.5-30％，優(yōu)選3-15％固體載體 99.5-70％，優(yōu)選97-85％通過添加其它殺蟲劑，本發(fā)明作物保護劑的活性可以基本上廣泛適應于常見的環(huán)境條件。添加的活性成分例如是以下種類的活性物質(zhì)有機磷化合物、硝基苯酚及其衍生物、甲脒類、?；孱?、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、硝基烯胺及其衍生物、吡咯類、硫脲及其衍生物、氯代烴類和蘇云金桿菌制劑。本發(fā)明組合物也可以包含固體或液體助劑如穩(wěn)定劑例如(如需要環(huán)氧化的)植物油(例如環(huán)氧化的椰子油、菜籽油或大豆油)、消泡劑例如硅氧烷油，防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑和/或增粘劑，以及化肥或用于獲得特殊效果的其它活性物質(zhì)，例如殺螨劑、殺細菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑或選擇性除草劑。
本發(fā)明作物保護劑用已知的方式制備例如在無助劑情況下，通過將固體活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物研磨、篩分和/或壓緊成特定的顆粒尺寸，以及當存在至少一種助劑情況下，例如通過將活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物與一種或多種助劑均勻混合和/或研磨。這些制備本發(fā)明組合物的方法和式I化合物用于制備這些組合物的用途，同樣構成本發(fā)明的主題。
本發(fā)明的另一個目的是作物保護劑的使用方法，即防治所提到的類型的害蟲的方法，例如根據(jù)防治目的和主要環(huán)境條件而選擇噴霧、氣霧、噴粉、包衣、拌種、撒施或潑澆，以及應用組合物防治所提類型的害蟲?；钚猿煞值湫偷氖┯脻舛仁?.1-1000ppm，優(yōu)選0.1-500ppm。施用量通常是1-2000g活性物質(zhì)每公頃，特別是10-1000g/ha，優(yōu)選20-600g/ha。
在植物保護領域優(yōu)選的施用方法是將活性成分施用于植物葉面(葉面施用)，施用的次數(shù)和施用量取決于上述害蟲的侵害程度。然而，通過用液體組合物將植物位點浸透或是將固體形式的化合物例如以顆粒的形式施入土壤(土壤施用)，活性物質(zhì)也可以通過土壤經(jīng)根系進入植物(內(nèi)吸作用)。在稻田栽培應用時，這些顆?？梢苑Q重后施入灌水的稻田中。
本發(fā)明作物保護劑也適合于保護植物繁殖材料例如種子如果實、塊莖或谷物，或植物秧苗，避免害蟲的危害。繁殖材料可以在栽種前用組合物處理；種子例如可以在播種前拌種。本發(fā)明活性物質(zhì)也可以通過將種子浸泡于液體組合物或?qū)⒎N子用固體組合物包衣來施藥于種子(包衣)。組合物也可以在繁殖材料栽種時施用于種植位點，例如播種時在播種溝中施用。這些用于植物繁殖材料的處理方法和這樣處理的植物繁殖材料是本發(fā)明的另一主題。
下列應用于人、家養(yǎng)動物、牲畜和寵物的制劑實施例中，術語“活性成分”理解為一種或多種式I的活性成分異構體或它們的鹽，優(yōu)選A型的2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑。
片劑含有一種式I活性成分的制備方法如下組成(1000片)式I活性成分25g乳糖 100.7g小麥淀粉 6.25g聚乙二醇6000 5.0g滑 5.0g硬脂酸鎂 1.8g去離子水 適量制備先將所有的固體成分篩過具有0.6mm篩孔的篩。之后將活性成分、乳糖、滑石和一半淀粉混合，將另一半淀粉懸浮于40ml水中，并將懸浮液加入聚乙二醇的100ml水的煮沸的溶液中。將所得的淀粉糊加入到混合物中，如果需要再加入水將混合物造粒。將顆粒在35℃下干燥過夜，過1.2mm篩孔的篩，并與硬脂酸鎂混合壓制成雙凹的直徑6mm的藥片。
片劑每片包含0.0183g活性成分的片劑的制備方法如下組成(10000片)
式I活性成分183.00g乳糖 290.80g馬鈴薯淀粉 274.70g硬脂酸 10.00g滑石 217.00g硬脂酸鎂 2.50g膠態(tài)二氧化硅 32.00g乙醇 適量將活性成分、乳糖和274.70g馬鈴薯淀粉混合物用硬脂酸醇溶液濕潤，并過篩造粒。干燥后，將余下的馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅混合，并將混合物壓制成每片重0.1g的片劑，如果需要藥片可以有刻痕，以便更準確地調(diào)整劑量。
膠囊每片包含0.022g活性成分的膠囊可以如下制備組成(1000粒膠囊)式I活性成分22.00g乳糖 249.80g明膠 2.00g玉米淀粉 10.00g滑石 15.00g水 適量將活性成分與乳糖混合，并將混合物用明膠的水溶液均勻潤濕，并過1.2-1.5mm篩孔的篩造粒。將顆粒與干燥的玉米淀粉和滑石混合，并分成300mg每份裝入(1號)硬明膠膠囊中。
預混物(飼料添加劑)0.16 重量份的式I活性成分4.84 重量份的二代磷酸鈣、礬土、一種高度分散的硅膠、碳酸鹽或碳酸鈣與95重量份的動物飼料混合均勻或
0.41 重量份的式I活性成分5.00 重量份的一種高度分散的硅膠/石灰(1∶1)與94.59 重量份的市售干飼料混合均勻。
大丸劑I 活性成分 33.00％甲基纖維素0.80％高度分散的硅酸0.80％玉米淀粉 8.40％II 晶體乳糖 22.50％玉米淀粉 17.00％微晶纖維素16.50％硬脂酸鎂 1.00％首先將甲基纖維素與水攪拌。材料膨脹后，加入硅酸攪拌并將混合物懸浮均勻。將活性成分和玉米淀粉混合。將水懸浮液加入到此混合物中并捏合成團。將所得的團塊通過12M篩造粒并干燥。下一步驟，將所有4種助劑充分混合。最后，將前兩步所得的預混物混合并壓制成大丸劑。
注射劑A.油質(zhì)賦形劑(緩釋)式I活性成分0.1-1.0g花生油 加至100ml或式I活性成分0.1-1.0g芝麻油 加至100ml制備將活性成分攪拌溶解在部分油中如需要并慢慢加熱，然后冷卻并補足到預定體積并通過適合的孔徑0.22μm的膜濾器無菌過濾。
制備實施例實施例P12-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑的對映異構體A和B的制備方法a)將對映異構體混合物溶解在含有40ml乙醇和60ml己烷的溶劑混合物中，過Chiralcel色譜柱(OD 10×50cm)，首先用己烷/異丙醇混合物(9∶1)，流速150ml/分鐘，120分鐘，然后使用純乙醇，流速100ml/分鐘，80分鐘。約31分鐘后，獲得目的化合物的對映異構體A的最高峰，約49分鐘后，獲得對映異構體B的峰。
b)將對映異構體混合物溶解在純乙醇中，過Chiralcel色譜柱(OJ(1082)25×0.46cm)，純乙醇，流速1ml/分鐘。約5.5分鐘后，獲得目的化合物的對映異構體A的最高峰，并在約7.5分鐘后，獲得對映異構體B的峰。
實施例P2表1中的其余化合物也可以類似實施例P1方式制備。表1
1αD(589nm NaD)，溶解在2ml甲醇中在作物保護中應用的劑型實施例(％＝重量百分數(shù))實施例F1乳化濃縮劑 a)b) c)式I活性成分 25％ 40％ 50％十二烷基苯磺酸鈣 5％ 8％6％蓖麻油聚乙二醇醚(36mols EO) 5％ - -三丁基苯酚聚乙二醇醚(30mols EO) - 12％ 4％環(huán)己酮 - 15％ 20％二甲苯混合物 65％ 25％ 20％將充分研磨的活性成分和助劑混合得到乳化濃縮劑，其可用水稀釋至所需濃度的乳液。
實施例F2溶液 a)b)c) d)式I活性成分 80％ 10％ 5％ 95％乙二醇一甲醚20％ - --聚乙二醇(MW400) - 70％ --N-甲基吡咯烷-2-酮 - 20％ --環(huán)氧化椰子油- - 1％ 5％汽油(沸點范圍160-190℃) - - 94％ -將充分研磨的活性成分和助劑混合得到溶液，其適合于細小霧滴方式使用。
實施例F3顆粒劑 a)b)c)d)式I活性成分 5％ 10％ 8％ 21％高嶺土94％ - 79％ 54％高分散性硅酸 1％ - 13％ 7％硅鎂土- 90％ - 18％將活性成分溶解在二氯甲烷中，將所得溶液噴在載體混合物上，并真空蒸發(fā)掉溶劑。
實施例F4粉劑a)b)式I活性成分 2％ 5％
高分散性硅酸 1％ 5％滑石 97％ -高嶺土- 90％混合活性成分和載體得到現(xiàn)混現(xiàn)用的粉劑。
實施例F5可濕性粉劑 a) b)c)式I活性成分 25％ 50％ 75％木素磺酸鈉 5％ 5％ -十二烷基硫酸鈉 3％ - 5％二異丁基萘磺酸鈉 -6％ 10％辛基苯酚聚乙二醇醚(7-8mol EO)-2％ -高分散性硅酸 5％ 10％ 10％高嶺土 62％ 27％ -將活性成分和助劑混合并將混合物在適合的研磨機中研磨。獲得的可濕性粉劑可用水稀釋得到所需濃度的懸浮劑。
實施例F6乳化濃縮劑式I活性成分 10％辛基苯酚聚乙二醇醚(4-5mol EO)3％十二烷基苯磺酸鈣 3％蓖麻油聚乙二醇醚(36mol EO) 4％環(huán)己酮 30％二甲苯混合物 50％將充分研磨的活性成分和助劑混合得到乳化濃縮劑，其可用水稀釋至所需濃度的乳液。
實施例F7粉劑a) b)式I活性成分 5％8％滑石 95％ -高嶺土- 92％混合活性成分和載體得到現(xiàn)混現(xiàn)用的粉劑，然后將混合物在適合的研磨機中研磨。
實施例F8擠出顆粒式I活性成分 10％木素磺酸鈉 2％羧甲基纖維素 1％高嶺土 87％將活性成分和助劑混合，研磨混合物并用水濕潤后擠出并造粒，而后氣流干燥顆粒。
實施例F9包衣顆粒式I活性成分 3％聚乙二醇(MW 200) 3％高嶺土94％在混合器中將充分研磨的活性成分均勻地包覆于聚乙二醇潤濕的高嶺土上得到無粉包衣顆粒。
實施例F10懸浮濃縮劑式I活性成分 40％乙二醇 10％壬基苯酚聚乙二醇醚(15mol EO)6％木素磺酸鈉 10％羧甲基纖維素1％甲醛水溶液(37％)0.2％硅油水乳劑(75％)0.8％水 32％將充分研磨的活性成分和助劑混合得到懸浮濃縮劑，其可用水稀釋至所需濃度的懸浮液。
生物實施例在作物保護中的應用實施例實施例B1對煙芽夜蛾的殺卵效果將置于濾紙上的煙芽夜蛾卵短暫浸漬含有400ppm測試活性成分的丙酮/水溶液。等測試溶液干燥后，將卵放于陪替氏培養(yǎng)皿中培養(yǎng)。6天后，與未處理對照組比較卵的孵化率(％孵化率降低)。
在此試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出很高的活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)出大于80％的作用。
實施例B2殺帶斑黃瓜葉甲幼蟲的效果將含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧玉米苗。噴霧沉積物干燥后，用10條帶斑黃瓜葉甲二齡幼蟲接種玉米苗并其轉(zhuǎn)移到塑料容器中。6天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上的死蟲數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗中表1的對映異構體A對帶斑黃瓜葉甲表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的作用大于80％。
實施例B3對棉紅蜘蛛的殺螨效果用棉紅蜘蛛的混合種群接種菜豆幼苗，1天后，用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧處理。將植物在25℃下培養(yǎng)6天然后評價試驗效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死的卵、幼蟲和成蟲的總數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗中表1的對映異構體A對棉紅蜘蛛表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B4對煙芽夜蛾幼蟲的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧處理大豆幼苗。噴霧沉積物干燥后，用10條煙芽夜蛾一齡幼蟲接種大豆幼苗并其轉(zhuǎn)移到塑料容器中。6天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上的死蟲數(shù)和取食傷害的程度，確定種群減少百分率和取食傷害減小百分率(％作用)。
在此試驗中表1的對映異構體A對煙芽夜蛾表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B5對小菜蛾幼蟲的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧處理甘藍幼苗。噴霧層干燥后，用10條小菜蛾三齡幼蟲接種甘藍幼苗并其轉(zhuǎn)移到塑料容器中。3天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上的死蟲數(shù)和取食傷害的程度，確定種群減少百分率和取食傷害減小百分率(％作用)。
在此試驗中表1的對映異構體A對小菜蛾表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B6對煙芽夜蛾殺卵/殺幼蟲效果將煙芽夜蛾的卵放于棉花上并用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧處理。8天后，與未處理的對照比較卵的孵化率和幼蟲存活率(％種群減少)表1的對映異構體A對煙芽夜蛾表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B7對棉紅蜘蛛的殺卵效果用雌性棉紅蜘蛛接種菜豆幼苗并于24小時后再將其移走。用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧處理有卵定殖的植株。將植物在25℃下培養(yǎng)6天然后評價試驗效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死的卵、幼蟲和成蟲總數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗中表1的對映異構體A對棉紅蜘蛛表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B8對蘋果紅蜘蛛(對有機磷和甲萘威產(chǎn)生了抗性)的殺螨效果用蘋果紅蜘蛛雌成蟲接種蘋果幼苗。7天后，用含有400ppm測試化合物的水乳劑噴霧混合物噴霧處理被侵染的植株直到植株潤濕，并培養(yǎng)在溫室中。14天后，評價試驗效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死螨數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺螨活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B9對褐飛虱的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧水稻植株。噴霧層干燥后，用飛虱的二齡和三齡幼蟲接種水稻植株。21天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上的存活的飛虱數(shù)量，確定種群減少百分率(％作用)。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B10對棉貪夜蛾的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧大豆幼苗。噴霧沉積物干燥后，用10條棉貪夜蛾的三齡幼蟲接種大豆幼苗并將其移至塑料容器中。3天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上死的幼蟲總數(shù)和取食傷害情況，確定種群和取食傷害減少百分率(％作用)。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B11對豆蚜的殺蟲效果用豆蚜接種豌豆幼苗，隨后用含有400ppm活性成分的噴霧混合物噴霧處理，然后將植物在20℃下培養(yǎng)3和6天后評價試驗效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死的蚜蟲數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B12對泛非絨毛螟的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧甘藍幼苗。噴霧層干燥后，用10條泛非絨毛螟的三齡幼蟲接種甘藍幼苗并將其移至塑料容器中。3天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上死的幼蟲總數(shù)和取食傷害情況，確定種群減少和取食傷害減少百分率(％作用)。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B13對棉鈴象的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧棉花幼苗。噴霧層干燥后，用10條棉鈴象成蟲接種棉花幼苗并將其移至塑料容器中。3天后對試驗進行評價。通過比較處理植物與未處理植物上死的甲蟲總數(shù)和取食傷害情況，確定種群減少和取食傷害減少百分率(％作用)。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B14對紅腎圓盾蚧的殺蟲效果在馬鈴薯塊莖上接種紅腎圓盾蚧幼蟲。約2周后，將馬鈴薯塊莖浸于含有400ppm活性成分的水乳劑或懸浮劑噴霧混合物中。塊莖干燥后，將其培養(yǎng)在塑料容器中。10至12周后通過比較處理種群與未處理對照組的最初的第二代幼蟲存活率對試驗進行評估。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
實施例B15對甘薯粉虱的殺蟲效果將矮菜豆植株置于金屬絲網(wǎng)罩中并接種甘薯粉虱成蟲。產(chǎn)卵后，移出所有成蟲。10天后，用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧混合物噴霧植株及上面的若蟲。再過14天后，與未處理對照比較卵的孵化率。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)的效果大于80％。
在(獸醫(yī))藥和衛(wèi)生學領域的應用實施例實施例B16微小牛蜱的體外效果分成4個測試組，每個組將10只吸飽血的微小牛蜱雌成蟲粘附于塑料培養(yǎng)皿中并用浸有測試物質(zhì)的水懸浮液或乳油的棉絨團覆蓋1小時。試驗設置有100，32，10，3.2，1.0和0.32ppm幾個濃度。然后移走棉絨團，并將蜱培養(yǎng)28天以產(chǎn)卵。根據(jù)以下5級標準評價對微小牛蜱的效果1.在產(chǎn)卵前死的雌蜱數(shù)(不動的并退去黑色體色)；2.可存活幾天的蜱數(shù)量，但并沒有產(chǎn)卵；3.產(chǎn)卵但卵并沒有孵化的情況；4.產(chǎn)卵，并且形成胚胎，但并沒有發(fā)育成幼蟲的情況；5.胚胎孵化，發(fā)育為幼蟲，而且在4周內(nèi)沒有表現(xiàn)任何反?，F(xiàn)象。
試驗中式I的對映異構體A表現(xiàn)為上述的第4種情況。這些物質(zhì)在100，32，10和3.2ppm濃度下幼蟲的孵化被100％抑制。即使在1ppm，孵化率也降低60-90％。在此試驗中2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑的對映異構體A是活性最高的測試物質(zhì)。相反，在相同條件下式I的對映異構體B實際上沒有活性。
對BIARRA和ULAM兩個種的蜱進行了試驗，結果一致。
實施例B172-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫噁唑的對映異構體A和B以及對映異構體混合物對雞皮刺螨的體外效果比較 *＝手性碳原子取固定在粘性塑料薄膜上的10頭吸飽血的雞皮刺螨屬的雌成蟲螨與50μl測試物質(zhì)的水懸浮劑或乳液接觸。試驗設置32，10，3.2，1.0，0.32和0.1ppm濃度。干燥后，將薄膜貼于玻璃盤中。由于玻璃盤的下表面和粘性薄膜膨脹的上表面使得在每只螨周圍產(chǎn)生氣泡。這種氣泡含有充足的空氣以避免螨窒息而死。5天后，借助體視顯微鏡評價測試物的效果，根據(jù)以下4級標準即死亡率，產(chǎn)卵量，卵的質(zhì)量，孵化率，蛹化率，和第一若蟲的發(fā)育情況進行評價1.如果9-10頭螨死亡，表示致死效果(M)；2.如果2或多于2頭螨存活，但沒有產(chǎn)卵，表示不育作用(S)；3.如果2或多于2頭螨存活并產(chǎn)卵，但沒有幼蟲從這些卵中孵化并且沒有第一若蟲的發(fā)育，這表示抑制發(fā)育作用(H)；4.如果2或多于2頭螨存活，并產(chǎn)下正常數(shù)量的正常卵，從卵中孵化出幼蟲并發(fā)育為第一若蟲，這表示沒有活性。
在試驗中外消旋混合物表現(xiàn)出第1級中所述的效果。它們在0.02ppm及以上濃度時可以完全抑制第一若蟲的發(fā)育。對映異構體A在很低的濃度即0.0064ppm，甚至更低濃度下表現(xiàn)出同樣的效果。對映異構體B在最高10ppm濃度下也根本沒有效果(參見第4級標準)并且不能與未處理對照區(qū)分。為達到所需效果對映異構體B的濃度必須達到至少20ppm，甚至在此濃度下僅僅可獲得第3級的活性。為達到1級活性，對映異構體B的濃度必須達到至少32ppm。結果總結如下(EC100＝達到100％死亡率的最低劑量)
測試化合物EC100(ppm) 活性級別外消旋物 0.2 1對映異構體A 0.00641對映異構體B 20.0 3)對映異構體B 32.0 1這表明對映異構體A的活性比外消旋物活性高30倍，甚至比對映異構體B活性高3000-5000倍。
實施例B18澳大利亞綿羊上的麗蠅類絲光綠蠅的體外效果在試管中，瓊脂面上倒入4ml適合麗蠅的培養(yǎng)基，加熱液化并與10ml測試溶液的懸浮液或乳油混合?；旌衔锓胖美鋮s成為固態(tài)培養(yǎng)基。試管中分別加入10，3.2，1和0.32ppm測試物。固態(tài)培養(yǎng)基接種30-50個絲光綠蠅剛產(chǎn)下的卵，然后用棉絨團松松地封閉，在26-28℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。4天后，將試管從培養(yǎng)箱中取出并確定測試物的殺幼蟲效果。如果在液化和帶褐色的培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)大量存活的三齡幼蟲，這表示無殺蟲效果。通過比較，如果培養(yǎng)基沒有變色并保持固態(tài)，而且沒有發(fā)現(xiàn)幼蟲，這表明100％的殺幼蟲效果。在所有的試驗濃度中式I的對映異構體A都表現(xiàn)出對麗蠅100％的殺幼蟲效果。相反，式I的對映異構體B在同樣濃度下實際上沒有活性。
實施例B19對德國小蠊的殺蟲效果將足夠量的活性成分的丙酮溶液(0.1％)加入陪替氏培養(yǎng)皿中，其加入量相當于2g/m2的使用量。溶劑蒸發(fā)后，將20條德國小蠊若蟲(最后一個若蟲期)放于培養(yǎng)皿中并接觸測試物質(zhì)的作用下2小時。然后將若蟲用剛加入陪替氏培養(yǎng)皿中的CO2麻醉，并保持在25℃，50-70％濕度的黑暗條件下。48小時后，通過統(tǒng)計的死亡率評估殺蟲效果。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出很高的活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)出大于80％的作用。
實施例B20對家蠅的殺蟲效果用測試物質(zhì)溶液處理方糖以使方糖中的測試物質(zhì)濃度在干燥過夜后達到250ppm。將由上述方式處理的方糖放在鋪有濕潤的脫脂棉和10頭OP-抗性種的家蠅成蟲的鋁盤中。蓋上燒杯并在25℃下培養(yǎng)。24小時后確定死亡率。
在上述試驗中表1的對映異構體A表現(xiàn)出很高的活性。特別是，實施例P1的對映異構體A表現(xiàn)出大于80％的作用。
實施例B21對貓上的跳蚤貓櫛首蚤的卵，幼蟲或蛹的體外殺蟲效果制備含有15，1.5，0.15和0.015ppm測試物的丙酮測試溶液。將每9.9ml測試溶液與14.85g跳蚤幼蟲培養(yǎng)基混合并干燥約12小時。將輕微結塊，干燥的培養(yǎng)基再機械粉碎直至均勻并可自由流動。然后將其轉(zhuǎn)入飼養(yǎng)跳蚤的瓶中。每個瓶中加入100-200個跳蚤卵，瓶子用棉絨團松散地密閉并放于25-26℃，相對濕度約60％的培養(yǎng)箱中。21天后，評價不同濃度測試物的效果并使用體視顯微鏡確定最低的有效濃度?；钚缘脑u價是基于孵化率，幼蟲的發(fā)育，蛹化和跳蚤幼蟲的孵化情況。在試驗中結構式(I)的對映異構體A效果顯著。稀釋到10ppm時，跳蚤幼蟲的發(fā)育受到完全的抑制。因此，2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫噁唑的對映異構體A是活性最高的測試物質(zhì)。相反，式I的對映異構體B在同樣濃度下實際上沒有活性。
實施例B22對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲三齡幼蟲發(fā)育的體外效果將2μl 5％測試物的DSMO或甲醇溶液再用幾毫升溶劑稀釋并用溶液濕潤試管壁。干燥后，每一個試管加入2ml瓊脂。在每個試管中加入含有100個捻轉(zhuǎn)血矛線蟲剛產(chǎn)下卵的去離子水，試管用棉絨團松散地密閉并放于34-36℃，相對濕度約60-100％的培養(yǎng)箱中。24小時后幼蟲孵化，加入30μl的細菌培養(yǎng)物以使導入的細菌與卵繁殖。加入水的體積應該至試管高度的約三分之一。根據(jù)孵化率，三齡幼蟲的發(fā)育，幼蟲的麻痹或死亡，或其它發(fā)育階段的情況評價效果。試驗中式I的對映異構體A抑制發(fā)育的效果顯著。稀釋到32ppm時，三齡幼蟲的發(fā)育受到完全的抑制。相反，式I的對映異構體B在同樣濃度下實際上沒有活性。
實施例B23對寄生于鼠毛上的螨典型處理的體內(nèi)效果將被螨(癬螨和肉螨)侵染的鼠施以麻醉，在體視顯微鏡下確定螨的種群密度。將同樣侵染指數(shù)的鼠分組即每個組螨的種群數(shù)量相同，指數(shù)包括1(沒有螨)至30(最大的螨密度)個級別。為試驗目的，在所述級別(高的螨密度)中僅使用指數(shù)為至少25的鼠。測試物以潑澆溶液，懸浮劑或乳油的形式使用即局部地施用到皮毛上。劑量為32-0.1mg/kg體重。每只鼠，沿身體上部從頭至尾的外形線施用150μl溶液，懸浮劑或乳油。使用7，28和56天后，比較處理后與處理前的侵染指數(shù)評價效果。作用效果用螨種群減少百分數(shù)表示。試驗中式I的對映異構體A在以10mg/kg體重濃度使用時，螨的侵染率減少大于80％。相反，式I的對映異構體B在同樣濃度下實際上沒有活性。
實施例B24皮下注射后抗寄生于鼠毛上的螨的體內(nèi)效果將被螨(癬螨和肉螨)侵染的鼠施以麻醉，在體視顯微鏡下確定螨的種群密度。將同樣侵染指數(shù)的鼠分組即每個組螨的種群數(shù)量相同，指數(shù)包括1(沒有螨)至30(最大的螨密度)個級別。為試驗目的，在所述級別(高的螨密度)中僅使用指數(shù)為至少25的鼠。測試物溶解在比例為2∶3的甘油縮甲醛與聚乙二醇的混合物中并皮下注射試驗動物。劑量為20-0.1mg/kg體重。使用7，28和56天后，比較處理后與處理前的侵染指數(shù)評價效果。作用效果用螨種群減少百分數(shù)表示。試驗中式I的對映異構體A在以0.32mg/kg體重濃度使用時，螨的侵染率減少大于80％。而且在注射位點鼠并沒有表現(xiàn)皮膚刺激或任何其它副作用。對此物質(zhì)有很好的耐受性。相反，式I的對映異構體B在同樣濃度下實際上沒有活性。
權利要求
1.下式的對映異構體 其中X和Y各自獨立地代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、氰基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-鹵代烷基、氰基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-鹵代烷氧基、氰基-C1-C4-烷硫基、氰基-C1-C4-鹵代烷硫基、鹵素、氨基、氰基或硝基；Z代表氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或二(C1-C4-烷基)氨基；R1代表C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、氰基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-鹵代烷基、氰基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-鹵代烷氧基、氰基-C1-C4-烷硫基、氰基-C1-C4-鹵代烷硫基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鹵代鏈烯基、C2-C6-鏈烯氧基、C2-C6-鹵代鏈烯氧基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鹵代鏈炔基、C2-C6-鏈炔氧基、C2-C6-鹵代鏈炔氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷基、OC(O)R3或鹵素；R2代表C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基或鹵素；R3代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯氧基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈炔氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷氧基、N(R4R5)或未取代的或一-至五-取代的苯基，其中取代基選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、鹵素、氰基和硝基；R4代表氫或C1-C4-烷基；R5代表C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基-C1-C4-烷基、未取代的或一-至五-取代的苯基或未取代的或一-至五-取代的苯基-C1-C4-烷基，其中取代基各自獨立地分別選自C1-C4-烷基；以及m和n各自獨立地代表0，1或2；其中當m或n等于2時，R1或R2可相同或不同，每一種情況分別以游離或鹽形式存在。
2.根據(jù)權利要求1的式I的對映異構體，其在甲醇中αD(589nm NaD)下表現(xiàn)出負旋光性。
3.制備如權利要求1所述的包括游離或鹽形式存在的式I的對映異構體的方法，其中將分別以游離或鹽形式存在的式I的對映異構體混合物進行分離獲得目的對映異構體和/或?qū)⒏鶕?jù)本發(fā)明方法獲得的式I的游離對映異構體轉(zhuǎn)化為鹽形式或?qū)⒈景l(fā)明方法獲得的式I的對映異構體的鹽轉(zhuǎn)化為游離形式的式I化合物或另一種鹽。
4.一種農(nóng)藥，其包括作為活性成分的基本上純的權利要求1的式I對映異構體和助劑，其中式I對映異構體可以是游離形式或農(nóng)業(yè)化學上可接受的鹽。
5.控制害蟲的方法，包括將權利要求4的組合物施用到害蟲或它們的棲息地。
6.根據(jù)權利要求5的方法，用于控制昆蟲和蜱螨目害蟲。
7.一種制備權利要求4的組合物的方法，其中包括至少一種助劑以及包括將活性成分與助劑充分混合和/或研磨。
8.權利要求1的式I對映異構體的用途，其中式I的對映異構體可以是游離形式或農(nóng)業(yè)化學上可接受的鹽，其用于制備權利要求4的組合物。
9.權利要求8的組合物的用途，用于控制害蟲。
10.根據(jù)權利要求9的用途，用于保護植物繁殖材料。
11.根據(jù)權利要求5的方法，用于保護植物繁殖材料，包括處理所述的植物繁殖材料或所述的繁殖材料的栽培區(qū)。
12.根據(jù)權利要求11中所述的方法處理的植物繁殖材料。
13.一種殺滅人或動物的體內(nèi)或體外寄生蟲的組合物，包括權利要求1的基本上純的對映異構體和生理上可接受的助劑。
14.權利要求1的基本上純的對映異構體用于控制人或動物的體內(nèi)或體外寄生蟲的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的對映異構體,其中X,Y,Z,R
文檔編號A01P7/04GK1345313SQ00805590
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月24日 優(yōu)先權日1999年3月26日
發(fā)明者O·弗羅伊里奇, J·鮑威爾 申請人:諾瓦提斯公司