專利名稱：在其上具有抗微生物涂層的醫(yī)療裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明概括地說涉及在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置以及制備本發(fā)明的醫(yī)療裝置的方法。
背景技術(shù)：
隱形眼鏡在配戴、存儲(chǔ)和處理過程中經(jīng)常接觸到一種或多種微生物。它們可提供使微生物附著在其上然后增殖形成菌落的表面。微生物在隱形眼鏡上的附著和定居可使微生物增殖并在眼表面滯留更長時(shí)間，因而可引起感染或者對(duì)在其中使用隱形眼鏡的眼的健康產(chǎn)生其它有害作用。因此，期望采取各種努力來使微生物在隱形眼鏡上的附著和定居的可能性最小和/或使之消除。
已經(jīng)做出多種嘗試來研制抗微生物的醫(yī)療裝置。已提出兩種途徑。一種途徑是在用于塑造隱形眼鏡的聚合物組合物中摻入抗微生物化合物。例如，Chalkley等人在Am.J.Ophthalmology 1966，61866-869中公開了將殺菌劑摻入隱形眼鏡中。美國專利US4,472,327公開抗微生物劑可在聚合之前加入單體中并鎖入隱形眼鏡的聚合結(jié)構(gòu)中。美國專利US5,358,688和5,536,861公開了具有抗微生物性質(zhì)的隱形眼鏡可由含有季銨基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷聚合物來制備。歐洲專利申請(qǐng)EP0 604 369公開了抗沉積的隱形眼鏡可由基于甲基丙烯酸2-羥乙酯和含有季銨部分的共聚單體的親水共聚物來制備。另一個(gè)實(shí)例是在歐洲專利申請(qǐng)EP0 947 856 A2中公開的眼隱形眼鏡材料，其包括含有季鏻基的聚合物。另一個(gè)實(shí)例是美國專利US5,515,117，其公開了由包括聚合物材料和抗微生物有效成分的材料制備的隱形眼鏡和隱形眼鏡盒。還有一個(gè)實(shí)例是美國專利US5,213,801，其公開了由包含水凝膠和抗微生物陶瓷的材料制備的隱形眼鏡，所述陶瓷含有至少一種選自Ag、Cu和Zn的金屬。這種制備抗微生物隱形眼鏡的途徑伴隨有一些缺點(diǎn)。具有抗微生物性質(zhì)的聚合物組合物可能不具有隱形眼鏡、特別是長期配戴的(extended-wear)隱形眼鏡所需的所有性質(zhì)，這阻礙了它們的實(shí)際應(yīng)用。
制備抗微生物醫(yī)療裝置的另一種途徑是在醫(yī)療裝置上形成抗微生物涂層，該涂層含有可濾出的或共價(jià)連接的抗微生物劑。當(dāng)在人體范圍內(nèi)使用時(shí)，含有可濾出的抗微生物劑的抗微生物涂層可能不能長時(shí)間提供抗微生物活性。相反，含有共價(jià)連接的抗微生物劑的抗微生物涂層能提供相對(duì)較長時(shí)間的抗微生物活性。然而，當(dāng)與溶液中未鍵合的相應(yīng)的抗微生物化合物的活性相比時(shí)，這種涂層中的抗微生物化合物表現(xiàn)出活性減小，除非借助于所鍵合的抗微生物化合物或涂層本身的水解裂解。與上述途徑一樣，抗微生物涂層可能不能提供所需的表面性質(zhì)如親水性和/或光滑性，并且還對(duì)醫(yī)療裝置所需的原料性質(zhì)(例如隱形眼鏡的透氧性)產(chǎn)生有害作用。
目前，大量抗微生物劑已經(jīng)被提議作為隱形眼鏡的涂層使用(參見例如美國專利US5,328,954)。現(xiàn)有已知的抗微生物涂層包括抗生素、乳鐵蛋白、金屬螯合劑、取代或未取代的多元酚、氨基酚、醇、酸和胺衍生物，以及含季銨基團(tuán)的化合物。然而，這些抗微生物涂層具有缺點(diǎn)，是令人不滿意的?？股氐倪^度使用可導(dǎo)致耐抗生素微生物的增殖。其它涂層可能不具有廣譜抗微生物活性，可能產(chǎn)生眼毒性或過敏反應(yīng)，或者對(duì)隱形眼鏡為確保角膜健康和給患者提供良好視力和舒適性而所需的性質(zhì)造成不利影響。
因此，需要有一種能提供高殺菌效力和廣譜抗微生物活性且細(xì)胞毒性低的抗微生物涂層。還需要有具有抗微生物涂層的新的隱形眼鏡，其具有高殺菌效力和廣譜抗微生物活性，并且對(duì)配戴者的眼健康和舒適性的副作用最小。這樣的隱形眼鏡可增加與長期配戴的隱形眼鏡相同的安全性，所述長期配戴的隱形眼鏡可提供舒適性、便利性和安全性。
此外，在醫(yī)療裝置領(lǐng)域和醫(yī)療保健工業(yè)中，與外科手術(shù)和裝置相關(guān)的感染通常仍然是主要的臨床和經(jīng)濟(jì)挑戰(zhàn)之一。每年，在美國有兩百萬住院患者發(fā)生醫(yī)院感染，并且每年由于醫(yī)院感染而死亡的80,000名患者中有約80％與裝置有關(guān)。用于醫(yī)療裝置的有效且節(jié)約成本的抗微生物涂層將成為減輕與感染相關(guān)的臨床挑戰(zhàn)和醫(yī)療保健經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有高抗微生物效力且細(xì)胞毒性低的抗微生物涂層。
本發(fā)明的另一目的是提供具有抗微生物涂層的醫(yī)療裝置，所述涂層具有高抗微生物效力且細(xì)胞毒性低。
本發(fā)明的再一目的是提供在醫(yī)療裝置上形成抗微生物涂層的節(jié)約成本且有效的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的這些和其它目的通過本文所述的本發(fā)明的各個(gè)方面來達(dá)到。
一方面，本發(fā)明提供含有核心材料和含抗微生物金屬疊層(LbL)涂層的醫(yī)療裝置，所述涂層與醫(yī)療裝置非共價(jià)連接，并使醫(yī)療裝置的親水性增加。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述含抗微生物金屬疊層涂層含有選自下述的一種(a)一層帶電荷的抗微生物金屬納米粒層；(b)一層帶電荷的含抗微生物金屬納米粒層；(c)在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；(d)在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；(e)銀納米粒，以及(f)它們的組合。
另一方面，本發(fā)明提供了制備在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置的方法，該方法包括下述步驟(a)使所述醫(yī)療裝置與第一帶電荷材料接觸，以在醫(yī)療裝置上形成第一帶電荷材料層；(b)任選通過使所述醫(yī)療裝置與第一漂洗液接觸以漂洗所述醫(yī)療裝置；(c)使所述醫(yī)療裝置與第二帶電荷材料接觸，以在第一帶電荷材料層外形成第二帶電荷材料層，其中第二帶電荷材料帶有與第一帶電荷材料相反的電荷；以及(d)任選通過使所述醫(yī)療裝置與第二漂洗液接觸以漂洗所述醫(yī)療裝置，其中第一和第二帶電荷材料中的至少一種選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物以及它們的組合。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置的方法，該方法包括將所述醫(yī)療裝置在含有第一帶電荷材料和第二帶電荷材料的溶液中浸漬所需時(shí)間，以獲得特征在于平均接觸角為約80度或更小的抗微生物疊層涂層，其中第二帶電荷材料帶有與第一帶電荷材料相反的電荷，其中第一帶電荷材料和第二帶電荷材料以第一帶電荷材料對(duì)第二帶電荷材料的電荷比為約3∶1至約100∶1的量存在，其中第一和第二帶電荷材料中的至少一種選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物以及它們的組合。
在另一方面，本發(fā)明還涉及制備在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的隱形眼鏡的方法，該方法包括下述步驟(a)形成制備隱形眼鏡的模具，其中所述模具包括限定第一光學(xué)面的第一模具部分和限定第二光學(xué)面的第二模具部分，其中所述第一模具部分和所述第二模具部分相互適配，以在所述第一光學(xué)面和所述第二光學(xué)面之間形成隱形眼鏡成形腔；(b)使用疊層聚電解質(zhì)沉積技術(shù)，將可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層涂布在至少一個(gè)所述光學(xué)面上，其中可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層包含至少一層第一帶電荷材料層和至少一層帶有與第一帶電荷材料相反電荷的第二帶電荷材料層，其中第一和第二帶電荷材料中至少之一選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物以及它們的組合；(c)確定所述第一模具部分和所述第二模具部分的位置，以使得所述模具部分相互適配，并且所述光學(xué)面限定所述隱形眼鏡成形腔；(d)將可聚合組合物加入所述隱形眼鏡成形腔中；以及(e)使所述隱形眼鏡成形腔中的可聚合組合物固化，以形成隱形眼鏡，其中所述可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層從所述模具部分的至少一個(gè)光學(xué)面上分離并重新附著在所形成的隱形眼鏡上，以使所述隱形眼鏡具有含抗微生物金屬疊層涂層。
根據(jù)目前優(yōu)選的實(shí)施方案的下述描述，本發(fā)明的這些或其它方面是顯而易見的。詳細(xì)描述僅僅是對(duì)本發(fā)明的解釋，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍通過所附的權(quán)利要求及其等同物來限定。當(dāng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的時(shí)，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種變通和修飾，而不背離本公開內(nèi)容的新概念的宗旨和范圍。
發(fā)明詳述除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。通常，本文所用的命名和實(shí)驗(yàn)操作是本領(lǐng)域眾所周知和常規(guī)采用的。這些操作可采用常規(guī)方法，例如本領(lǐng)域和各概述文獻(xiàn)中所提供的那些。本文所用的命名和下述的實(shí)驗(yàn)操作是本領(lǐng)域眾所周知和常規(guī)采用的。當(dāng)在本公開內(nèi)容中應(yīng)用時(shí)，除非另有說明，下列術(shù)語應(yīng)當(dāng)理解為具有下述含義。
“物品”指鏡片、制備鏡片的模具或除鏡片以外的醫(yī)療裝置。
如本文所用的術(shù)語“醫(yī)療裝置”指在其操作或使用過程中具有一個(gè)或多個(gè)與患者的組織、血液或其它體液接觸的表面的裝置或裝置一部分。示范性的醫(yī)療裝置包括(1)在外科手術(shù)中使用的體外裝置，例如接觸隨后將返回患者體內(nèi)的血液的血液氧合器、血泵、血液傳感器或輸送血液的管等；(2)植入人或動(dòng)物體內(nèi)的假體，例如植入血管或心臟的血管移植物、支架、起搏器導(dǎo)聯(lián)或心瓣膜等；(3)臨時(shí)在血管內(nèi)使用的裝置，例如放置在血管或心臟中起監(jiān)測(cè)或修復(fù)目的的導(dǎo)管或?qū)Ь€等；(4)人工組織，例如用于燒傷患者的人工皮膚；(5)dentifices或牙齒模制件；(6)眼用裝置；和(7)用于儲(chǔ)存眼用裝置或眼用溶液的盒子或容器。
如本文所用的“眼用裝置”指隱形眼鏡(硬性或軟性)、眼內(nèi)透鏡、角膜高嵌體以及其它用于眼上或眼周或者眼睛附近的眼用裝置(如支架或青光眼分流器等)。
如本文所用的“生物可相容的”指與患者的組織、血液或其它體液長期密切接觸而沒有明顯損害眼環(huán)境和給使用者帶來明顯不適的材料或材料表面。
如本文所用的“眼科可相容的”指與患者的眼環(huán)境長期密切接觸而沒有明顯損害眼環(huán)境和給使用者帶來明顯不適的材料或材料表面。因此，眼科可相容的隱形眼鏡不會(huì)產(chǎn)生明顯的角膜腫脹，可隨著眨眼而在眠表面充分活動(dòng)以促進(jìn)充分的淚液交換，不會(huì)有大量的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)吸附，并且在建議的配戴期間不會(huì)給配戴者帶來特別的不適。
如本文所用的“眼環(huán)境”指眼睛液體(如淚液)和眼組織(如角膜)，其可與用于矯正視力、傳送藥物、治愈創(chuàng)傷、調(diào)節(jié)眼睛顏色或其它眼科應(yīng)用的隱形眼鏡密切接觸。
“單體”指可聚合的低分子量化合物。低分子量主要指平均分子量低于700道爾頓。
“大分子單體”指含有可進(jìn)一步聚合的官能團(tuán)的中高分子量化合物或聚合物。中高分子量主要指平均分子量高于700道爾頓。
“聚合物”指通過使一種或多種單體聚合而形成的物質(zhì)。
如本文所用的“表面修飾”指物品已經(jīng)在表面處理方法(或表面修飾方法)中進(jìn)行處理，其中，通過與蒸汽或液體接觸和/或通過采用能源，(1)使涂層涂布在物品表面，(2)使化學(xué)物質(zhì)被吸附到物品表面，(3)改變物品表面的化學(xué)基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)(如靜電荷)，或者(4)以其它方式修飾物品的表面性質(zhì)。
如本文所用的“疊層涂層”指與物品、優(yōu)選醫(yī)療裝置非共價(jià)連接的涂層，該涂層可通過使多離子或帶電荷材料在物品上疊層(LbL)沉積而獲得。
術(shù)語“雙層”在本文中以廣義使用，其意欲涵蓋在醫(yī)療裝置上通過以非特定的順序交替涂布一層第一多離子材料(或帶電荷材料)層和之后的一層第二多離子材料(或帶電荷材料)層而形成的涂層結(jié)構(gòu)，其中所述第二多離子材料具有與第一多離子材料(或帶電荷材料)相反的電荷；或者在醫(yī)療裝置上通過以非特定的順序交替涂布一層第一帶電荷聚合物材料層和一層不帶電荷的聚合物材料層或第二帶電荷聚合物材料層而形成的涂層結(jié)構(gòu)。應(yīng)當(dāng)理解在雙層中，第一和第二涂層材料(如上所述)可相互交錯(cuò)(interwined)。
按照包含下述步驟的方法制備含核心材料和疊層涂層的醫(yī)療裝置，其中所述疊層涂層包含至少一層帶電荷的聚合物材料層和一層與之非共價(jià)鍵合的不帶電荷的聚合物材料層(a)使醫(yī)療裝置與帶電荷聚合物材料的溶液接觸，以形成帶電荷聚合物材料層；(b)任選通過使醫(yī)療裝置與漂洗液接觸來漂洗醫(yī)療裝置；(c)使醫(yī)療裝置與不帶電荷的聚合物材料的溶液接觸，以在帶電荷聚合物材料層外形成不帶電荷的聚合物材料層，其中不帶電荷的聚合物材料能與帶電荷的聚合物材料非共價(jià)鍵合；以及(d)任選通過使醫(yī)療裝置與漂洗液接觸來漂洗醫(yī)療裝置。
如本文所用的，鏡片上的“非對(duì)稱涂層”指在鏡片的第一表面和相對(duì)的第二表面上的不同涂層。如本文所用的“不同涂層”指兩種具有不同表面性質(zhì)或功能的涂層。
如本文所用的“頂蓋(capping)層”指在醫(yī)療裝置的表面涂布的涂層材料的最后一層。
如本文所用的“頂蓋雙層”指在醫(yī)療裝置的表面涂布的第一涂層材料和第二涂層材料的最后雙層。
如本文所用的“polyquat”指含季銨基團(tuán)的聚合化合物。
如本文所用的“多離子材料”指含有多個(gè)帶電荷基團(tuán)的聚合物材料，例如聚電解質(zhì)、p-和n-型摻雜的傳導(dǎo)聚合物。多離子材料包括多陽離子(帶有正電荷)和多陰離子(帶有負(fù)電荷)兩種材料。
如本文所用的“抗微生物疊層涂層”指可賦予醫(yī)療裝置在其表面或延伸的鄰近區(qū)域減少、消除或抑制微生物生長的能力的疊層涂層。本發(fā)明的醫(yī)療裝置上的抗微生物疊層涂層表現(xiàn)出優(yōu)選至少減少1-log(≥90％抑制)、更優(yōu)選至少減少2-log(≥99％抑制)的可存活微生物。
如本文所用的“抗微生物劑”指可降低、消除或抑制微生物生長的化學(xué)物質(zhì)，例如該術(shù)語在本領(lǐng)域所公知的含義。
“抗微生物金屬”指其離子具有抗微生物作用且是生物可相容的金屬。優(yōu)選的抗微生物金屬包括Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn，Ag是最優(yōu)選的。
“含抗微生物金屬的納米粒”指粒徑小于1微米且含有至少一種以一種或多種氧化態(tài)存在的抗微生物金屬的顆粒。例如，含銀納米?？珊幸环N或多種氧化態(tài)的銀，例如Ag0、Ag1+和Ag2+。
“抗微生物金屬納米?！敝赣梢环N或多種抗微生物金屬制備的且粒徑小于1微米的顆粒。在抗微生物金屬納米粒中的抗微生物金屬可以以一種或多種氧化態(tài)存在。
“平均接觸角”指通過平均測(cè)量至少3個(gè)獨(dú)立的醫(yī)療裝置而獲得的接觸角(座滴法)。
如本文所用的有關(guān)涂層醫(yī)療裝置的“表面親水性增加”或“親水性增加”指與未涂層的醫(yī)療裝置相比，涂層醫(yī)療裝置的平均接觸角減小。
本發(fā)明涉及具有核心材料和在其上所形成的含抗微生物金屬疊層表面涂層(下文稱為疊層涂層)的醫(yī)療裝置以及制備該醫(yī)療裝置的方法。含抗微生物金屬疊層涂層使醫(yī)療裝置的表面親水性(下文稱為親水性)增加，并表現(xiàn)出對(duì)可存活微生物至少50％的抑制。優(yōu)選親水性增加以平均接觸角為約80度或更小為特征。
此處已經(jīng)公開根據(jù)本發(fā)明的方法之一，抗微生物金屬銀、尤其是銀納米粒和銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物可節(jié)約成本地?fù)饺氙B層涂層中。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的含銀疊層涂層具有如下所述的若干優(yōu)點(diǎn)。其不僅可賦予醫(yī)療裝置以抗微生物活性，而且可使表面親水性增加。它對(duì)例如隱形眼鏡的所需原料性質(zhì)如透氧性、離子滲透性和光學(xué)性質(zhì)的副作用最小。在醫(yī)療裝置上所形成的本發(fā)明的含銀疊層涂層可良好地附著在醫(yī)療裝置上，并且是穩(wěn)定的，即使在多次高壓滅菌處理循環(huán)后亦如此。形成本發(fā)明的含銀疊層涂層的方法可很好地適于自動(dòng)化操作，并且可用于對(duì)各種物質(zhì)(聚合物、玻璃、石英、陶瓷或金屬)和以任意幾何形狀進(jìn)行涂層。銀從含銀涂層中向外擴(kuò)散是可以控制的。另外，在其上具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的醫(yī)療裝置可進(jìn)一步接受表面修飾，例如等離子處理，以獲得具有等離子涂層和本發(fā)明的抗微生物涂層兩者的優(yōu)點(diǎn)的涂層。
根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)療裝置(物質(zhì))的核心材料可以是各種聚合物材料中的任意一種。示范性的核心材料包括但不限于水凝膠、含硅酮水凝膠以及苯乙烯及取代苯乙烯、乙烯、丙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、N-乙烯基內(nèi)酰胺、丙烯酰胺及甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物，或者它們的組合。
一組優(yōu)選的欲被涂層的核心材料是制備生物醫(yī)學(xué)裝置、如隱形眼鏡、特別是長期配戴的隱形眼鏡中所常規(guī)使用的那些，其本身不是親水性的。這些材料對(duì)熟練技術(shù)人員而言是已知的，其可包括例如聚硅氧烷、全氟烷基聚醚、氟化聚甲基丙烯酸酯或等同的例如衍生自其它可聚合羧酸的氟化聚合物，或者聚甲基丙烯酸烷基酯或等同的衍生自其它可聚合羧酸的烷基酯聚合物，或者是氟化聚烯烴，例如氟化乙烯或丙烯，如四氟乙烯，優(yōu)選與特定的間二氧雜環(huán)戊烯如全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯組合。適宜原料的實(shí)例例如是Lotrafilcon A、Neofocon、Pasifocon、Telefocon、Silafocon、Fluorsilfocon、Paflufocon、Silafocon、Elastofilcon、BalifilconA、Fluorofocon或Tefon AF材料，例如Teflon AF 1600或Teflon AF 2400，其為約63至73mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯和約37至27mol％四氟乙烯的共聚物，或者是約80至90mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯和約20至10mol％四氟乙烯的共聚物。
構(gòu)成本發(fā)明的復(fù)合材料的基礎(chǔ)的核心材料優(yōu)選是不含有離子基團(tuán)如陽離子或陰離子基團(tuán)的材料。因此，優(yōu)選核心材料的表面還可以不含有離子基團(tuán)如羧基、磺酸基或氨基等，并因此基本不帶有離子電荷。
另一組優(yōu)選的欲被涂層的核心材料是包含經(jīng)鍵或橋成員連接的至少一個(gè)疏水性鏈段和至少一個(gè)親水性鏈段的兩親性嵌段共聚物。其實(shí)例是硅酮水凝膠，例如在PCT申請(qǐng)Nicolson等人WO96/31792和Hirt等人的WO97/49740中所公開的那些。
一組特別優(yōu)選的欲被涂層的核心材料包含選自下述的有機(jī)聚合物聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚硅氧烷、全氟烷基聚醚、氟化聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯以及兩親性嵌段共聚物，所述兩親性嵌段共聚物包含至少一個(gè)疏水性鏈段和至少一個(gè)親水性鏈段，其中疏水性鏈段例如是聚硅氧烷、全氟烷基聚醚鏈段或混合的聚硅氧烷/全氟烷基聚醚鏈段，親水性鏈段例如是聚噁唑啉、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸鏈段，或者是兩種或多種基礎(chǔ)單體的共聚混合物。
欲被涂層的核心材料還可以是任意常規(guī)用于制備腎透析膜、血液貯存袋、起搏器導(dǎo)聯(lián)或血管移植物的接觸血液的材料。例如，欲在其表面被修飾的材料可以是聚氨基甲酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、DacronTM或SilasticTM型聚合物，或者是由此制得的復(fù)合物。
而且，欲被涂層的核心材料還可以是不含有適宜反應(yīng)活性基團(tuán)的無機(jī)或金屬基質(zhì)的材料如陶瓷、石英或金屬，如硅或金，或者是其它聚合或非聚合物質(zhì)。例如對(duì)于可植入的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，陶瓷是非常有用的。另外，例如對(duì)于生物傳感器的目的，如果可以較好地控制涂層結(jié)構(gòu)，則親水性涂層的材料可預(yù)期減少非特異性結(jié)合作用。生物傳感器需要在金、石英或其它非聚合物質(zhì)上有特定的碳水化合物涂層。
欲被涂層的核心材料可在涂布抗微生物涂層之前接受表面修飾。示范性的表面處理方法包括但不限于通過能量(如等離子、靜電荷、照射或其它能源)進(jìn)行的表面處理、化學(xué)處理、親水性單體或大分子單體在物品表面的接枝以及聚電解質(zhì)疊層沉積。優(yōu)選的一類表面處理方法為等離子法，其中將離子化氣體應(yīng)用于物品表面。等離子氣體及加工條件在美國專利US4,312,575和4,632,844中有更全面的描述。等離子氣體優(yōu)選是低級(jí)烷烴與氮、氧或惰性氣體的混合物。
欲被涂層的核心材料的形式可在寬范圍的限制內(nèi)有所變化。其實(shí)例是顆粒、細(xì)粒、膠囊、纖維、管、薄膜或膜，優(yōu)選所有類型的塑造物如眼塑造物，例如眼內(nèi)透鏡、人造角膜或特別是隱形眼鏡。
用于形成含抗微生物金屬疊層涂層的涂層材料包括但不限于多離子材料、不帶電荷的聚合材料、帶有表面電荷的聚合載體(脂質(zhì)體和微團(tuán))、帶電荷的抗微生物金屬納米粒(優(yōu)選帶電荷的銀納米粒)、帶電荷的含微生物金屬納米粒(優(yōu)選帶電荷的含銀納米粒)、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、含-COOAg基團(tuán)的帶負(fù)電多離子材料，以及它們的組合。
可用于本發(fā)明的多離子材料包括多陰離子和多陽離子聚合物。適宜的多陰離子聚合物的實(shí)例包括例如含有羧基、磺酸基、磺基、膦?；蛄椎暮铣删酆衔?、生物高分子或改性生物高分子，或其混合物，或其鹽如生物醫(yī)學(xué)可接受的鹽，當(dāng)所欲涂層物品是眼用裝置時(shí)則尤其是眼科可接受的鹽。
合成多陰離子聚合物的實(shí)例為直鏈聚丙烯酸(PAA)、支鏈聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸(PMA)、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸共聚物、馬來酸或富馬酸共聚物、聚(苯乙烯磺酸)(PSS)、聚氨基酸、二胺和二-或多-羧酸的羧基末端聚合物(例如來自Aldrich的羧基末端StarburstTMPAMAM樹枝狀聚合物)、聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)(聚-(AMPS))、亞烷基聚磷酸酯、亞烷基聚膦酸酯、碳水化合物聚磷酸酯或碳水化合物聚膦酸酯(如磷壁酸)。支鏈聚丙烯酸的實(shí)例包括來自Goodrich Corp的Carbophil或Carbopol。丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物的實(shí)例包括丙烯酸或甲基丙烯酸與乙烯單體的共聚產(chǎn)物，所述乙烯單體包括例如丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺或N-乙烯吡咯烷酮。
多陰離子生物高分子或改性生物高分子的實(shí)例為透明質(zhì)酸、葡糖胺聚糖(glycosaminoglycanes)如肝素或硫酸軟骨素、巖藻依聚糖、聚天門冬氨酸、聚谷氨酸、羧甲基纖維素、羧甲基右旋糖、海藻酸鹽、果膠、結(jié)冷膠、羧烷基殼多糖、羧甲基殼聚糖或硫酸多糖。
優(yōu)選的多陰離子聚合物為直鏈或支鏈的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物。更優(yōu)選的陰離子聚合物為直鏈或支鏈的聚丙烯酸。本文中的支鏈聚丙烯酸應(yīng)理解為可通過使丙烯酸在適宜(較小)量的二-或聚-乙烯化合物的存在下聚合而獲得的聚丙烯酸。
作為雙層一部分的適宜多陽離子聚合物例如是在其主鏈中包含伯、仲、叔氨基或其適宜的鹽或者以之作為取代基的合成聚合物、生物高分子或改性生物高分子，其中所述的鹽優(yōu)選是眼科可接受的鹽，例如氫鹵化物如氫氯化物。含有伯或仲氨基或其鹽的多陽離子聚合物是優(yōu)選的。
合成多陽離子聚合物的實(shí)例為(i)聚烯丙胺(PAH)均聚物或共聚物，任選含有修飾單元；(ii)聚乙烯亞胺(PEI)；(iii)聚乙烯胺均聚物或共聚物，任選含有修飾單元；(iv)聚(乙烯基芐基-三-C1-C4-烷基銨鹽)，例如聚(乙烯基芐基-三-甲基-氯化銨)；(v)脂肪族或芳香脂肪族(araliphatic)二鹵化物和脂肪族N，N，N′，N′-四-C1-C4-烷基-亞烷基二胺的聚合物，例如(a)丙烯-1，3-二氯或-二溴或?qū)Χ妆蕉然蚨迮c(b)N，N，N′，N′-四甲基-1，4-四亞甲基二胺的聚合物；(vi)聚(乙烯基吡啶)或聚(乙烯基吡啶鎓鹽)的均聚物或共聚物；(vii)聚(N，N-二烷基-N，N-二-C1-C4-烷基-鹵化銨)；(viii)季化丙烯酸或甲基丙烯酸(二-C1-C4-烷基氨乙基)酯的均聚物或共聚物，例如聚(2-羥基-3-甲基丙烯酰基丙基三-C1-C2-烷基銨鹽)均聚物如聚(2-羥基-3-甲基丙烯?；?甲基氯化銨)，或者季化聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨乙基酯)或季化聚(乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸2-二甲基氨乙基酯)共聚物；(ix)polyquat；或(x)聚氨基酰胺(PAMAM)，例如直鏈PAMAM或PAMAM樹枝狀聚合物如氨基末端StarbustTMPAMAM樹枝狀聚合物(Aldrich)。
如果沒有另外說明，上述聚合物在每種情形下包括游離胺、其適宜的鹽如其生物醫(yī)學(xué)可接受的鹽或特別是眼科可接受的鹽，以及任意的季化形式。
任選摻入上述(i)、(iii)、(vi)或(viii)聚合物中的適宜共聚單體例如是親水性單體如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺或N-乙烯吡咯烷酮等。
可用于本發(fā)明的雙層的多陽離子生物高分子或改性生物高分子的實(shí)例包括堿性肽、蛋白質(zhì)或糖蛋白，例如聚-ε-賴氨酸、白蛋白或膠原蛋白、氨基烷基化多糖如殼聚糖或氨基右旋糖。
用于形成本發(fā)明的雙層的具體多陽離子聚合物包括聚烯丙胺均聚物；包括上述式(II)修飾單元的聚烯丙胺；聚乙烯胺均聚物或共聚物或者聚乙烯亞胺均聚物，特別是聚烯丙胺或聚乙烯亞胺均聚物，或者聚(乙烯胺/丙烯酰胺)共聚物。
上述陳列意欲示范，但顯然不是窮舉。根據(jù)本文的公開內(nèi)容和教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇多種其它有用的多離子材料。
前面已經(jīng)公開一層帶電荷的聚合物材料層和一層不帶電荷的聚合物材料層可交替沉積在物品上以形成生物可相容的疊層涂層，其中兩者以非共價(jià)鍵連接。本發(fā)明的不帶電荷的聚合物材料可以是乙烯內(nèi)酰胺均聚物；至少一種乙烯內(nèi)酰胺在有或沒有一種或多種親水性乙烯共聚單體的存在下的共聚物；或者它們的混合物。
乙烯內(nèi)酰胺具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中R為含有2至8個(gè)碳原子的亞烷基二價(jià)基團(tuán)(alkylene di-radical)；R1為氫、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，優(yōu)選為氫或含至多7個(gè)碳原子、更優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基；含至多10個(gè)碳原子的芳基，還可以是含至多14個(gè)碳原子的芳烷基或烷芳基；且R2為氫或含至多7個(gè)碳原子、更優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如下定義的醫(yī)療裝置該裝置具有與醫(yī)療裝置非共價(jià)連接的含抗微生物金屬的抗微生物疊層涂層，并且所述裝置的親水性增加，優(yōu)選以平均接觸角為80度或更小為特征。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抗微生物疊層涂層包含選自下述中的至少一種(a)一層帶電荷的抗微生物金屬納米粒層；(b)一層帶電荷的含抗微生物金屬納米粒層；(c)在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；(d)在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；(e)銀納米粒；(f)以及它們的組合。
根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方案，帶電荷的抗微生物金屬納米粒是銀納米粒。
抗微生物金屬納米?？梢詭д姾苫蛘邘ж?fù)電荷，這主要取決于在用于制備納米粒的溶液中存在且可以穩(wěn)定所得納米粒的物質(zhì)(或稱為穩(wěn)定劑)。穩(wěn)定劑可以是任何已知的適宜物質(zhì)。示范性的穩(wěn)定劑包括但不限于帶正電聚電解質(zhì)、帶負(fù)電聚電解質(zhì)、表面活性劑、水楊酸和醇等。當(dāng)帶電荷的抗微生物金屬納米粒是銀納米粒時(shí)，穩(wěn)定劑優(yōu)選為含有至少一個(gè)含硫基團(tuán)的化學(xué)物質(zhì)。已知硫與銀緊密鍵合。
示范性的含硫基團(tuán)包括但不限于巰基、磺酰基、磺酸、烷基硫、烷基化二硫、取代或未取代的二硫二苯、苯硫基、硫脲、硫醚、噻唑基和噻唑啉基等。
任意已知的適宜方法可用于制備銀或其它抗微生物金屬的納米粒。例如，銀離子或銀鹽可在存在有穩(wěn)定劑的溶液中通過還原劑(例如NaBH4或者抗壞血酸或其鹽)或加熱或UV照射的方式而還原形成銀納米粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇適宜的已知方法來制備銀納米粒。示范性的銀鹽包括但不限于硝酸銀、乙酸銀、檸檬酸銀、硫酸銀、乳酸銀和鹵化銀。
根據(jù)本發(fā)明，帶電荷的含抗微生物金屬納米粒可以包含至少一種選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn的抗微生物金屬。優(yōu)選帶電荷的含抗微生物金屬納米粒是含銀納米粒。
任意已知的適宜方法可用于制備帶電荷的含抗微生物金屬納米粒。例如，將TiO2納米粒與AgNO3溶液混合形成混合物，隨后將該混合物暴露于UV照射中，以使全部或部分TiO2納米粒被銀涂布。在其上具有銀涂層的TiO2納米粒可通過疊層沉積技術(shù)被一種或多種多離子材料進(jìn)一步涂布，以形成帶電荷的含銀納米粒。
或者，通過使用蒸汽沉積技術(shù)，將一種或多種抗微生物金屬涂布在由任意生物相容性材料制成的納米粒上。所有在本領(lǐng)域公知的物理蒸汽沉積技術(shù)通常使金屬一個(gè)原子接一個(gè)原子地從蒸汽中沉積到物質(zhì)表面。該技術(shù)包括真空或電弧蒸發(fā)法、濺射法、磁控管濺射法和離子電鍍法。在其上具有抗微生物金屬涂層的納米粒還可通過疊層沉積技術(shù)被一種或多種多離子材料涂布，以形成帶電荷的含抗微生物金屬納米粒。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在醫(yī)療裝置上所形成的本發(fā)明的抗微生物疊層涂層包含至少一層帶電荷的抗微生物金屬納米?；驇щ姾傻暮刮⑸锝饘偌{米粒的涂層；和至少一層多離子材料層，其帶有與帶電荷的抗微生物金屬納米?；驇щ姾傻暮刮⑸锝饘偌{米粒相反的電荷。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在醫(yī)療裝置上所形成的本發(fā)明的抗微生物疊層涂層包含至少一層帶負(fù)電的多離子材料層和至少一層銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層，該復(fù)合物在銀陽離子和帶正電的含氨基多離子材料之間形成。示范性的復(fù)合物包括但不限于在銀離子和聚乙烯亞胺(PEI)之間形成的復(fù)合物、在銀離子和聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀聚合物之間形成的復(fù)合物以及在銀離子和polyquat之間形成的復(fù)合物等。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在醫(yī)療裝置上所形成的本發(fā)明的抗微生物疊層涂層包含至少一層在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層和至少一層帶有與含有含硫基團(tuán)的多離子材料相反電荷的多離子材料層。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在醫(yī)療裝置上所形成的本發(fā)明的抗微生物疊層涂層包含銀納米粒，所述銀納米粒如下獲得首先形成由至少一層第一多離子材料層和至少一層帶有與第一多離子材料相反電荷的第二多離子材料層組成的過渡疊層涂層，其中第一和第二多離子材料中至少之一選自在銀陽離子和帶正電的含氨基多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀陽離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物，或者它們的組合；然后通過還原劑、UV照射或加熱使過渡疊層涂層中的銀離子被還原。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在醫(yī)療裝置上所形成的本發(fā)明的抗微生物疊層涂層包含選自下述部分中的至少兩個(gè)一層帶電荷的抗微生物金屬納米粒層、一層帶電荷的含抗微生物金屬納米粒層、一層在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層和一層在銀陽離子和帶正電的含氨基多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層。甚至更優(yōu)選含抗微生物金屬的抗微生物疊層涂層還包含至少一層表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat層。所述本發(fā)明的抗微生物疊層涂層可表現(xiàn)出抗微生物金屬和polyquat的抗微生物協(xié)同作用，并且因此具有較高的抗微生物效力和較廣譜的抗微生物活性。
任何表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat均可用于本發(fā)明。示范性的優(yōu)選polyquat是式(II)或(III)的聚合季銨鹽化合物(polyquat) 其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是C1-C10烴基，優(yōu)選是C1至C6烷基或含一個(gè)或多個(gè)羥基的C1至C6烷基；A和B彼此獨(dú)立地是含3至15個(gè)碳原子的正亞烷基或含3至15個(gè)碳原子及一個(gè)或多個(gè)羥基的正亞烷基；Y是約10至500的數(shù)；n是約100至5000的數(shù)；X是氯、溴或碘；R7和R8彼此獨(dú)立地是含1-10個(gè)碳原子的正烷基或含1-10個(gè)碳原子及一個(gè)或多個(gè)羥基的正烷基。
根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案，醫(yī)療裝置的表面首先涂布(完全或部分)至少一種選自下述的抗微生物劑表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、異噁唑啉酮和有機(jī)硒化合物；然后在至少一種抗微生物劑的涂層外涂布本發(fā)明的含抗微生物金屬疊層涂層?？刮⑸飫┡c醫(yī)療裝置的表面共價(jià)連接。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，所述醫(yī)療裝置含有與醫(yī)療裝置非共價(jià)連接的含抗微生物金屬疊層涂層；和至少一種經(jīng)疊層涂層的反應(yīng)活性位點(diǎn)與疊層涂層共價(jià)連接的抗微生物劑，其中所述至少一種抗微生物劑選自表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、異噁唑啉酮和有機(jī)硒化合物。
所述醫(yī)療裝置可表現(xiàn)出抗微生物金屬與一種或多種抗微生物劑的抗微生物協(xié)同作用，并且因此具有較高的抗微生物效力和較廣譜的抗微生物活性。
任何抗微生物肽均可用于本發(fā)明。示范性的抗微生物肽包括但不限于殺菌肽A蜂毒肽雜種、indolicidin、乳鐵蛋白多肽(lactoferricin)、防衛(wèi)素1、Bactenecin(牛的)、爪蟾抗菌肽2、其功能等同或較好的類似物、mutacin1140以及它們的混合物。
殺菌肽A蜂毒肽雜種具有下述氨基酸序列Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Gly-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-COOH(或-NH2)。
殺菌肽A是37-殘基肽，具有下述氨基酸序列Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Glu-Lys-Val-Gly-Gln-Asn-Ile-Arg-Asp-Gly-Ile-Ile-Lys-Ala-Gly-Pro-Ala-Val-Ala-Val-Val-Gly-Gln-Ala-Thr-Gln-Ile-Ala-Lys-NH2(或-COOH)。
殺菌肽P1具有下述氨基酸序列Ser-Trp-Leu-Ser-Lys-Thr-Ala-Lys-Lys-Leu-Glu-Asn-Ser-Ala-Lys-Lys-Arg-Ile-Ser-Glu-Gly-Ile-Ala-Ile-Ala-Ile-Gln-Gly-Gly-Pro-Arg。
乳鐵蛋白多肽(牛的)具有下述氨基酸序列Arg-Arg-Trp-Gln-Trp-Arg-Met-Lys-Lys-Leu-Gly。
Bactenecin(牛的)是從牛中性粒細(xì)胞中分離出的環(huán)狀陽離子十二肽。其具有下述氨基酸序列Arg-Leu-Cys-Arg-Ile-Val-Val-Ile-Arg-Val-Cys-Arg。
防衛(wèi)素1是內(nèi)源性抗菌肽(T.Ganz等人.，J.Clin.Invest.，76，1427(1985)，M.E.Selsted等人，J.Clin.Invest.，76，1436(1985).，T.Ganz，M.E.Selsted和R.I.Lehrer，Eur J.Haematol，44，1(1990))，具有下述氨基酸序列Ala-Cys-Tyr-Cys-Arg-Ile-Pro-Ala-Cys-Ile-Ala-Gly-Glu-Arg-Arg-Tyr-Gly-Thr-Cys-Ile-Tyr-Gln-Gly-Arg-Leu-Trp-Ala-Phe-Cys-Cys。
Indolicidin是13-殘基肽酰胺，具有下述氨基酸序列Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2(或-COOH)。
爪蟾抗菌肽2是溶血的抗微生物肽(A.Mor等人，《生物化學(xué)》，30，8824(1991))，具有下述氨基酸序列Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser。
抗微生物肽的“功能等同或較好的類似物”指其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基已經(jīng)被不同氨基酸替換(保守氨基酸替換或其它)、被刪除或者被插入以提供等同或更好的生物活性(即抗微生物活性)的天然抗微生物肽衍生物。功能等同或較好的類似物可以是替換類似物、刪除類似物或添加類似物。
“替換類似物”是其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基已經(jīng)被不同氨基酸替換(保守氨基酸替換或其它)以提供等同或更好的生物活性(即抗微生物活性)的肽。刪除類似物是其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基已經(jīng)被刪除以提供等同或更好的生物活性的肽。添加類似物是其中已經(jīng)插入一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基以提供等同或更好的生物活性(即抗微生物活性)的肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何設(shè)計(jì)和制備替換類似物。例如，美國專利US5,792,831和5,912,231描述了爪蟾抗菌肽2的替換和刪除類似物。
抗微生物肽可以從市售供應(yīng)商處獲得，或者可根據(jù)任何已知的適宜方法進(jìn)行合成，例如采用Applied Biosystems Model 430A肽合成器進(jìn)行合成。在本領(lǐng)域可以理解有其它適宜的肽合成設(shè)備，或者可進(jìn)行手工肽合成，以制得本發(fā)明的肽。自動(dòng)固相肽合成例如在Stewart等人(1984)的“固相肽合成”(Pierce化學(xué)公司，羅克福德，伊利諾州)中有描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知抗微生物肽可以通過在適宜的細(xì)菌或真核寄主中表達(dá)來進(jìn)行制備。適于表達(dá)的方法由Sambrook等人(“分子克隆，實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)”(Molecular Cloning，A Laboratory Manual)，第2版Cold SpringHarbor Press，Cold Spring Harbor，紐約(1989))描述或者在類似文獻(xiàn)中有描述。
任何表現(xiàn)出抗微生物活性的呋喃酮均可用于本發(fā)明。示范性的優(yōu)選呋喃酮是在已公開的PCT專利申請(qǐng)WO01/68090A1和WO01/68091A1中公開的那些。所公開的呋喃酮通常具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
其中R11和R12獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、烷氧基、氧代烷基、鏈烯基、芳基或芳基烷基，是未取代的或取代的，任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子(即O、N或S)所間隔，為直鏈或支鏈，親水或親氟(fluorophilic)；R9和R10獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、芳基或芳基烷基、烷氧基；R9或R10+R12可以是飽和或不飽和的環(huán)烷烴；并且( )代表單鍵或雙鍵，其前提是R11、R12、R9和R10中至少之一為鹵素。單獨(dú)使用或在組合詞語中使用的術(shù)語“烷基”優(yōu)選指含1至個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
任何表現(xiàn)出抗微生物活性的有機(jī)硒化合物均可用于本發(fā)明。抗微生物的有機(jī)硒化合物的實(shí)例包括但不限于在美國專利US5,783,454、5,994,151、6,033,917、6,040,197、6,043,098、6,043,099和6,077,714中所公開的那些。
任何表現(xiàn)出抗微生物活性的異噁唑啉酮均可用于本發(fā)明。異噁唑啉酮的實(shí)例包括但不限于在美國專利US6,465,456和6,420,349以及美國專利申請(qǐng)公開號(hào)No.2002/0094984中所公開的那些。
通過首先使預(yù)成型醫(yī)療裝置的表面官能化以獲得官能團(tuán)，然后與抗微生物劑共價(jià)連接，從而使抗微生物劑與醫(yī)療裝置共價(jià)連接。醫(yī)療裝置的表面修飾(或官能化)是本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。任何已知的適宜方法均可使用。
例如，隱形眼鏡的表面修飾包括但不限于將單體或大分子單體接枝到聚合物上以使鏡片可生物相容，其中單體或大分子單體含有官能團(tuán)如羥基、氨基、酰氨基、巰基、-COOR(R和R′是氫或C1至C8烷基)、鹵素(氯、溴、碘)、酰氯、異硫氰酸酯、異氰酸酯、一氯三嗪、二氯三嗪、單或二鹵素取代的吡啶、單或二鹵素取代的二嗪、亞磷酰胺、馬來酰亞胺、氮丙啶、磺酰鹵化物、羥基琥珀酰亞胺酯、羥基磺基琥珀酰亞胺酯、亞氨酸酯、肼、疊氮硝基苯基、疊氮化物、3-(2-吡啶二硫基)丙酰胺、乙二醛、醛或環(huán)氧。
在本領(lǐng)域眾所周知一對(duì)匹配的官能團(tuán)在已知的反應(yīng)條件下可以形成共價(jià)鍵或連接，所述反應(yīng)條件例如是氧化還原條件、脫水縮合條件、加成條件、取代(或置換)條件、2+2環(huán)化加成條件、Diels-Alder反應(yīng)條件、ROMP(開環(huán)易位聚合)條件、硫化條件、陽離子交聯(lián)條件或環(huán)氧固化條件。例如，氨基可與醛共價(jià)鍵合(由醛基和氨基形成的席夫堿可進(jìn)一步被還原)；羥基和氨基可與羧基共價(jià)鍵合；羧基和磺基可與羥基共價(jià)鍵合；巰基可與氨基共價(jià)鍵合；或者碳-碳雙鍵可與另一碳-碳雙鍵共價(jià)鍵合。
在一對(duì)可交聯(lián)的基團(tuán)之間所形成的示范性的共價(jià)鍵或連接包括但不限于酯、醚、乙縮醛、縮酮、乙烯醚、氨基甲酸酯、尿素、胺、酰胺、烯胺、亞胺、肟、脒、亞氨酸酯、碳酸酯、原酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、磺酸酯、亞磺酸酯、硫化物、硫酸酯、二硫化物、硫酰亞氨、氨磺酰、硫代酸酯、芳基、硅烷、硅氧烷、雜環(huán)、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯和膦酰胺。
另一個(gè)實(shí)例是醫(yī)療裝置表面的氨基化。如果核心材料的表面具有羥基，則該醫(yī)療裝置可以置于惰性溶劑如四氫呋喃和三氟乙磺酰氯的浴中。然后表面的羥基被三氟乙磺酰化。一旦被三氟乙磺酰化，所述表面可以在乙二胺水溶液中被氨基化，從而使基團(tuán)-NH-CH2-CH2-NH2與表面上的碳原子鍵合?；蛘?，例如將由水凝膠制備的隱形眼鏡在含二氮丙啶化合物的溶液中浸漬或者用該溶液噴霧，隨后所述二氮丙啶化合物經(jīng)加熱而共價(jià)連接到隱形眼鏡的表面，從而使隱形眼鏡官能化。該官能化的鏡片可用于與抗微生物劑層共價(jià)連接。
包含與醫(yī)療裝置非共價(jià)連接的含抗微生物金屬疊層涂層和經(jīng)疊層涂層的反應(yīng)活性位點(diǎn)與之共價(jià)連接的至少一種抗微生物劑的涂層的醫(yī)療裝置可如下制備首先根據(jù)下述涂層方法之一將含抗微生物金屬疊層涂層涂布到預(yù)成型的醫(yī)療裝置上，然后將至少一種抗微生物劑的涂層與疊層涂層的反應(yīng)活性位點(diǎn)中的某些共價(jià)連接。
抗微生物劑可與疊層涂層共價(jià)連接。這可以是直接反應(yīng)，或者優(yōu)選是使用偶聯(lián)劑的反應(yīng)。例如，直接反應(yīng)可通過使用分別可活化疊層涂層或抗微生物劑中的基團(tuán)來使之對(duì)抗微生物劑或疊層涂層中的官能團(tuán)反應(yīng)活性的反應(yīng)試劑來完成，而沒有偶聯(lián)劑的參與。例如，疊層涂層上的一個(gè)或多個(gè)氨基可與抗微生物劑中的異硫酸氰酯、?；B氮化物、N-羥基琥珀酰亞胺酯、磺酰氯、醛、乙二醛環(huán)氧化物、25碳酸酯、芳基鹵、亞氨酸酯或酐基直接反應(yīng)。
或者，可以使用偶聯(lián)劑?？捎糜谑箍刮⑸飫┡c醫(yī)療裝置上的疊層涂層偶聯(lián)的偶聯(lián)劑包括但不限于N，N′-羰基二咪唑、碳二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺(“EDC”)、二環(huán)己基碳二亞胺、1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或它們的混合物。碳二亞胺還可用于與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基磺基琥珀酰亞胺形成酯，該酯可與胺反應(yīng)形成酰胺。
氨基也可通過形成席夫堿而與疊層涂層偶聯(lián)，所述席夫堿可用試劑如氰基硼氫化鈉等還原形成對(duì)水解穩(wěn)定的胺連接?？捎糜谠撃康牡呐悸?lián)劑包括但不限于N-羥基琥珀酰亞胺酯，例如二硫代二(丙酸琥珀酰亞胺酯)、3，3′-二硫代二(丙酸磺基琥珀酰亞胺酯)、辛二酸二琥珀酰亞胺酯、辛二酸二(磺基琥珀酰亞胺)酯或酒石酸二琥珀酰亞胺酯等；亞氨酸酯，包括但不限于二甲基adipimate；二氟苯衍生物，包括但不限于1，5-二氟-2，4-二硝基苯；溴官能化的醛，包括但不限于gluteraldehyde；及其環(huán)氧化物，包括但不限于1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到根據(jù)疊層涂層中所存在的官能團(tuán)，可以使用任何其它偶聯(lián)劑。
根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明的抗微生物疊層涂層優(yōu)選在含抗微生物金屬層的最外層外還包括至少一層多離子材料頂蓋層，更優(yōu)選至少一層兩種帶相反電荷的多離子材料頂蓋雙層或至少一層帶電荷聚合物材料和與之非共價(jià)鍵合的不帶電荷的聚合物材料的頂蓋雙層。一層或多層頂蓋層或頂蓋雙層可起擴(kuò)散屏障的作用，以控制銀或其它抗微生物金屬離子從抗微生物疊層涂層中擴(kuò)散出。
根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明的抗微生物疊層涂層還覆蓋有等離子涂層(即在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置接受等離子處理，以在含抗微生物疊層涂層外形成等離子涂層)。
在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置可如下制備根據(jù)任何已知的適宜的聚電解質(zhì)沉積技術(shù)，將含抗微生物金屬疊層涂層涂布至預(yù)成型的醫(yī)療裝置上。
疊層涂層的涂布可采用多種方式完成，如WO99/35520和美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2001-0045676和2001-0048975中所述。在WO99/35520中已經(jīng)公開和披露在將多離子材料結(jié)合到核心材料上之前，不需要對(duì)核心材料(醫(yī)療裝置)進(jìn)行復(fù)雜且耗時(shí)的預(yù)處理。通過將醫(yī)療裝置如隱形眼鏡的核心材料與一種或多種各含有一種或多種多離子材料的溶液簡單接觸，可在醫(yī)療裝置上形成疊層涂層。
預(yù)成型的醫(yī)療裝置與涂層溶液的接觸可通過將醫(yī)療裝置在涂層溶液中浸漬或者通過用涂層溶液對(duì)其噴霧來進(jìn)行。一種涂層方法的實(shí)施方案包括單獨(dú)浸漬涂層步驟和任選的浸漬漂洗步驟。另一種涂層方法的實(shí)施方案包括單獨(dú)噴霧涂層步驟和噴霧漂洗步驟。然而，多種可選擇的方法包括噴霧-和浸漬-涂層步驟的多種組合，且漂洗步驟可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來設(shè)計(jì)。
例如，單獨(dú)浸漬涂層方法包括下述步驟(a)將醫(yī)療裝置浸入第一多離子材料的第一涂層溶液中；(b)任選通過將醫(yī)療裝置浸入第一漂洗液中以漂洗醫(yī)療裝置；(c)將所述醫(yī)療裝置浸入第二多離子材料的第二涂層溶液中，形成第一層第一和第二多離子材料的聚電解質(zhì)雙層，其中第二多離子材料具有與第一多離子材料相反的電荷；(d)任選通過將所述醫(yī)療裝置浸入漂洗液中以漂洗醫(yī)療裝置；以及(e)任選重復(fù)步驟(a)至(d)多次，形成附加的聚電解質(zhì)雙層。通過重復(fù)步驟(a)至(d)優(yōu)選2至40次可制得較厚的疊層涂層。優(yōu)選的雙層層數(shù)是約5至約20層雙層。雖然雙層多于20層是可能的，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在雙層過多的某些疊層涂層中可能發(fā)生脫層。
每次涂層和漂洗步驟的浸漬時(shí)間可根據(jù)多種因素而有所變化。優(yōu)選將核心材料在多離子溶液中浸漬的時(shí)間超過約1至30分鐘，優(yōu)選約2至20分鐘，更優(yōu)選約1至5分鐘。漂洗可一步完成，但是多步漂洗步驟是非常有效的。
涂層方法的另一實(shí)施方案是單獨(dú)浸漬涂層方法，如美國專利申請(qǐng)公開號(hào)No.2001-0048975中所述。該單獨(dú)浸漬涂層方法包括將醫(yī)療裝置的核心材料浸入含有帶負(fù)電多離子材料和帶正電多離子材料的溶液中，其中所述帶負(fù)電多離子材料和帶正電多離子材料的量是使所述溶液的摩爾電荷比為約3∶1至約100∶1的量。通過采用該單獨(dú)浸漬涂層方法可在醫(yī)療裝置上形成多層雙層。
涂層方法的另一實(shí)施方案包括一系列噴霧涂層技術(shù)。例如，單獨(dú)噴霧涂層方法通常包括下述步驟(a)用第一多離子材料的第一涂層溶液對(duì)醫(yī)療裝置噴霧；(b)任選通過將所述醫(yī)療裝置用漂洗液噴霧以漂洗醫(yī)療裝置；(c)用第二多離子材料的第二涂層溶液對(duì)所述醫(yī)療裝置噴霧，形成第一層第一和第二多離子材料的聚電解質(zhì)雙層，其中第二多離子材料帶有與第一多離子材料相反的電荷；(d)任選通過將所述醫(yī)療裝置用漂洗液噴霧以漂洗醫(yī)療裝置；(e)任選重復(fù)步驟(a)至(d)多次。通過重復(fù)步驟(a)至(d)優(yōu)選2至40次可制得較厚的疊層涂層。
噴霧涂層的涂布可經(jīng)由選自下述的方法完成空氣輔助式霧化和分散法、超聲輔助式霧化和分散法、壓電輔助式霧化和分散法、機(jī)電噴射印法、壓電噴射印法、流體靜壓壓電噴射印法和熱噴射印法；以及能控制噴霧裝置分散頭在鏡片上的定位和分散涂層液體的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。這些噴霧涂層方法在美國專利申請(qǐng)公開號(hào)No.2002-0182316中有描述。通過使用這樣的噴霧涂層方法，可將非對(duì)稱的涂層涂布到醫(yī)療裝置上。例如，隱形眼鏡的后表面可用親水性和/或光滑的涂層材料進(jìn)行涂層，而隱形眼鏡的前表面可涂布有含抗微生物金屬的疊層涂層。還可能在隱形眼鏡上生產(chǎn)具有功能模式以同時(shí)給配戴者提供多種益處的涂層。
在上述方法中，第一和第二帶電荷材料中的至少一種選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物，以及它們的組合。
根據(jù)本發(fā)明，多離子材料溶液可以以多種方式來制備。具體而言，本發(fā)明的多離子溶液可通過將多離子材料溶于水或任何其它能溶解所述材料的溶劑中來制備。當(dāng)使用溶劑時(shí)，任何使溶液中的成分在水中保持穩(wěn)定的溶劑是適宜的。例如，可使用基于醇的溶劑。適宜的醇包括但不限于異丙醇、己醇和乙醇等。應(yīng)當(dāng)理解，在本領(lǐng)域中所常規(guī)使用的其它溶劑也適用于本發(fā)明。
無論是溶于水還是溶于溶劑中，本發(fā)明的多離子材料在溶液中的濃度通?？筛鶕?jù)所用具體材料、所需涂層厚度以及其它多種因素而有所變化。然而，典型的是制備相對(duì)較稀的多離子材料水溶液。例如，多離子材料的濃度可以為約0.001％至約0.25％重量、約0.005％至約0.10％重量或約0.01％至約0.05％重量。
通常，上述多離子溶液可通過本領(lǐng)域眾所周知的制備溶液的方法來制備。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，多陰離子溶液可通過將適量多陰離子材料如分子量為約90,000的聚丙烯酸溶于水中以形成具有一定濃度的溶液來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，所得溶液是0.001M的PAA溶液。將多陰離子材料溶解后，多陰離子溶液的pH還可通過加入堿性或酸性物質(zhì)來進(jìn)行調(diào)節(jié)。在上述實(shí)施方案中，例如可加入適量1N鹽酸(HCl)將pH調(diào)節(jié)至2.5。
然而，當(dāng)使用含有第一多離子材料的涂層溶液在醫(yī)療裝置的表面形成本發(fā)明的生物可相容的疊層涂層的最內(nèi)層時(shí)，可以預(yù)期第一帶電荷聚合物材料在溶液中的濃度高至足以增加疊層涂層的親水性。優(yōu)選帶電荷聚合物材料在用于形成疊層涂層最內(nèi)層的溶液中的濃度比涂層材料在用于形成疊層涂層下一層的涂層溶液中的濃度至少高3倍。更優(yōu)選帶電荷聚合物材料在用于形成疊層涂層最內(nèi)層的溶液中的濃度比涂層材料在用于形成疊層涂層下一層的涂層溶液中的濃度至少高10倍。
同樣可采用上述方式制備多陽離子溶液。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，可將分子量為約50,000至約65,000的聚(鹽酸烯丙胺)溶于水中形成0.001MPAH溶液。之后，還可通過加入適量鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2.5。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可以預(yù)期使用在單一溶液中含有多陰離子材料和多陽離子材料兩者的溶液。例如，如上所述形成多陰離子溶液，然后與同樣如上所述形成的多陽離子溶液混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，可將溶液緩慢混合，形成涂層溶液。混合物中所用的每種溶液的量取決于所需的摩爾電荷比。例如，如果需要10∶1(多陰離子∶多陽離子)溶液，可將1份(以體積計(jì))PAH溶液混入10份PAA溶液中。在混合后，如果需要還可將該溶液過濾。
為了改變涂層的各種性質(zhì)如厚度，可改變包括polyquats在內(nèi)的多離子材料的分子量。具體而言，當(dāng)分子量增加時(shí)，涂層的厚度通常也增加。然而，如果分子量增加過多，則處理難度也加大。照此，在本發(fā)明的方法中所用的多離子材料的分子量Mn通常是約2,000至約150,000。在某些實(shí)施方案中，分子量為約5,000至約100,000，且在其它實(shí)施方案中，分子量為約75,000至約100,000。
除了多離子和不帶電荷的聚合物材料外，用于形成雙層或雙層一部分的涂層溶液還可含有添加劑。如本文所用的添加劑通常包括任何化學(xué)物質(zhì)或材料。例如，尤其是當(dāng)用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用時(shí)，活性劑如抗微生物劑和/或抗菌劑可加入形成雙層的溶液中。某些抗微生物多離子材料包括聚季銨化合物，如Green等人在美國專利US3,931,319中所描述的那些(例如POLYQUAD)。
此外，可加入涂層溶液中的材料的其它實(shí)例是可用于鏡片的多離子材料，例如具有吸收輻射性質(zhì)的材料。該材料包括例如可見度染色劑、虹膜顏色修飾染料和紫外(UV)光染色染料。
可加入涂層溶液的材料的其它實(shí)例還可以是抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞生長的多離子材料。細(xì)胞生長抑制劑可用于長時(shí)間接觸人體組織而最終欲除去的裝置(如導(dǎo)管或眼內(nèi)透鏡(IOL′s)，其中不希望細(xì)胞生長過度)中，而誘導(dǎo)細(xì)胞生長的多離子材料可用于永久性植入裝置(如人工角膜)中。
當(dāng)添加劑用于涂層溶液時(shí)，該添加劑優(yōu)選帶有電荷。通過帶有正電荷或負(fù)電荷，添加劑可以以相同的摩爾比替代溶液中的多離子材料。例如，聚季銨化合物通常帶有正電荷。照此，這些化合物可替代多陽離子組分而加入本發(fā)明的溶液中，以至添加劑以與應(yīng)用多陽離子材料相似的方式涂布到物品的核心材料中。
本發(fā)明的抗微生物疊層涂層中優(yōu)選的雙層層數(shù)是約5至約20層雙層。雖然雙層多于20層是可能的，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在雙層過多的某些疊層涂層中可能發(fā)生脫層。
本發(fā)明的抗微生物疊層涂層可由至少一種多離子材料、優(yōu)選兩種帶有相反電荷的多離子材料制備。
本發(fā)明的抗微生物疊層涂層優(yōu)選包含至少一層光滑涂層材料層，所述材料選自PAMAM樹枝狀聚合物、PAAm/PAA共聚物、PVP/PAA共聚物、葡糖胺聚糖、巖藻依聚糖，聚天門冬氨酸、聚谷氨酸、羧甲基纖維素、羧甲基右旋糖、海藻酸鹽、果膠、結(jié)冷膠、羧烷基殼多糖、羧甲基殼聚糖、硫酸多糖、糖蛋白和氨基烷基化多糖。
銀離子可通過還原劑或加熱(如高壓滅菌器)或UV照射而被還原為銀或銀納米粒。在醫(yī)療裝置如隱形眼鏡的制備過程中，可使用高壓滅菌器對(duì)醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌，而同時(shí)銀離子被還原為銀納米粒。
本發(fā)明的醫(yī)療裝置還可如下制備首先將含抗微生物金屬疊層涂層(如上所述)涂布于制備醫(yī)療裝置的模具上，然后將含抗微生物金屬疊層涂層轉(zhuǎn)移接枝至通過模具制得的醫(yī)療裝置上，基本與美國專利申請(qǐng)公開號(hào)No.2001-0045676中的教導(dǎo)一致。
形成用于模塑隱形眼鏡的模具組件的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的。本發(fā)明的方法不限于任何特定的形成模具的方法。實(shí)際上，形成模具的任何方法均可用于本發(fā)明。然而為舉例說明的目的，給出下述討論作為形成隱形眼鏡模具的一個(gè)實(shí)施方案，其中在所述模具上根據(jù)本發(fā)明可形成含抗微生物金屬的疊層涂層。
通常，模具包括至少兩個(gè)模具組件(或部件)或模具部分，即第一和第二模具部分。第一模具部分限定第一光學(xué)面，第二模具部分限定第二光學(xué)面。第一和第二模具部分相互適配，以在第一光學(xué)面和第二光學(xué)面之間形成隱形眼鏡成形腔。第一和第二模具部分可通過多種技術(shù)形成，例如注入塑型技術(shù)。這些組件可稍后連接在一起，以在其間形成隱形眼鏡成形腔。之后，采用多種加工技術(shù)如紫外線固化法在隱形眼鏡成形腔內(nèi)形成隱形眼鏡。
形成模具部分的適宜方法的實(shí)例在Schad的美國專利US4,444,711、Boehm等人的US4,460,534、Morrill的US5,843,346和Boneberger等人的US5,894,002中有公開。
可采用制備模具領(lǐng)域的所有已知材料來制備用于制備隱形眼鏡的模具。例如，可以使用聚合物材料如聚乙烯、聚丙烯和PMMA。可使用其它允許UV光透過的材料，如石英玻璃。
一旦形成模具，可采用上述疊層沉積技術(shù)將可轉(zhuǎn)移的含抗微生物金屬疊層涂層(如上所述)涂布到一個(gè)或兩個(gè)模具部件的光學(xué)面(內(nèi)表面)上。模具部件的內(nèi)表面為模具的成形腔表面，其直接與鏡片形成材料接觸?？赊D(zhuǎn)移的含抗微生物金屬疊層涂層可涂布在限定隱形眼鏡后表面(凹面)的模具部件或限定隱形眼鏡前表面的模具部件上，或者是涂布在這兩個(gè)模具部件上。
一旦可轉(zhuǎn)移的含抗微生物金屬疊層涂層被涂布在一個(gè)或兩個(gè)模具部件的光學(xué)面上，則可接著將鏡片材料加入由裝配模具部分所限定的隱形眼鏡成形腔中。通常，鏡片材料可由任意可聚合的組合物來制備。具體而言，當(dāng)形成隱形眼鏡時(shí)，鏡片材料可以是可透氧性材料，如含氟或硅氧烷的聚合物。例如，適宜物質(zhì)材料的某些實(shí)例包括但不限于Nicolson等人的美國專利US5,760,100中所公開的聚合物材料。鏡片材料接著可在隱形眼鏡成形腔內(nèi)固化，即聚合，從而形成隱形眼鏡，由此，至少一部分可轉(zhuǎn)移的涂層從光學(xué)面上脫離并重新附著在所形成的隱形眼鏡上。
熱固化或光固化法可用于使模具內(nèi)的可聚合組合物固化以形成鏡片。所述固化法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的含抗微生物金屬疊層涂層可特別用于長期配戴的隱形眼鏡。本發(fā)明的疊層涂層對(duì)鏡片所需的原料性質(zhì)的副作用最小，所述性質(zhì)例如是透氧性、離子滲透性和光學(xué)性質(zhì)。而且，確信銀或其它抗微生物金屬從本發(fā)明的含抗微生物金屬疊層涂層中的向外擴(kuò)散最少。出人意料地發(fā)現(xiàn)盡管本發(fā)明的抗微生物疊層涂層含有銀納米粒而非銀離子，但是它仍然賦予醫(yī)療裝置以所需的抗微生物活性水平。
在另一方面，本發(fā)明提供在醫(yī)療裝置上形成含抗微生物金屬疊層涂層的方法。該方法包括以非特定順序交替將一層第一帶電荷材料層和一層帶有與第一帶電荷材料相反電荷的第二帶電荷材料層涂布到醫(yī)療裝置上以形成抗微生物疊層涂層，其中第一和第二帶電荷材料中的至少一種選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物，以及它們的組合。
前述公開內(nèi)容可使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明。為了使讀者更好地理解具體實(shí)施方案及其優(yōu)點(diǎn)，建議參考下述實(shí)施例。
實(shí)施例1接觸角接觸角通常衡量醫(yī)療裝置如隱形眼鏡的表面親水性。具體而言，接觸角低相當(dāng)于表面親水性高。采用VCA 2500 XE接觸角測(cè)量裝置來測(cè)量隱形眼鏡的平均接觸角(座滴法)，該裝置來自位于馬薩諸塞州波士頓市的AST，Inc.，。
抗微生物活性分析測(cè)定具有或不具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)GSU#3的抗微生物活性，該菌從角膜潰瘍中分離。銅綠假單胞菌GSU#3的細(xì)菌細(xì)胞以冷凍干燥狀態(tài)貯存。細(xì)菌于37℃在胰胨豆胨瓊脂斜面上生長18個(gè)小時(shí)。通過離心收集細(xì)胞，并用無菌Delbeco′s磷酸鹽緩沖鹽水洗滌兩次。將細(xì)菌細(xì)胞懸浮在PBS中，并調(diào)節(jié)至光密度為108cfu。連續(xù)稀釋細(xì)胞懸浮液至103cfu/ml。
測(cè)試具有含銀抗微生物疊層涂層的鏡片和對(duì)照鏡片(即不具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層)。將200μl約5×103至1×104cfu/ml的銅綠假單胞菌GSU#3置于每個(gè)鏡片的表面。于25℃培養(yǎng)24小時(shí)。從鏡片上吸取50μl，連續(xù)稀釋，并鋪在瓊脂板上，以確定每個(gè)鏡片的微生物負(fù)載。在24小時(shí)時(shí)，計(jì)算菌落計(jì)數(shù)。
同樣測(cè)定在鏡片中具有或不具有本發(fā)明的銀納米粒和/或polyquat的某些隱形眼鏡抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC#6538的抗微生物活性。金黃色葡萄球菌ATCC#6538的細(xì)菌細(xì)胞以冷凍干燥狀態(tài)貯存。細(xì)菌于37℃在胰胨豆胨瓊脂斜面上生長18個(gè)小時(shí)。通過離心收集細(xì)胞，并用無菌Delbeco′s磷酸鹽緩沖鹽水洗滌兩次。將細(xì)菌細(xì)胞懸浮在1/10th強(qiáng)度的TSB中，并調(diào)節(jié)至光密度為108cfu。在1/10th強(qiáng)度的TSB中連續(xù)稀釋細(xì)胞懸浮液至103cfu/ml。
測(cè)試其中含有銀和/或polyquat的鏡片和對(duì)照鏡片(即不含有銀)。將200μl約5×103至1×104cfu/ml的金黃色葡萄球菌ATCC#6538置于每個(gè)鏡片的表面。于25℃培養(yǎng)24小時(shí)。從鏡片上吸取50μl，連續(xù)稀釋，并鋪在瓊脂板上，以確定每個(gè)鏡片的微生物負(fù)載。在24小時(shí)時(shí)，計(jì)算菌落計(jì)數(shù)。
銀納米粒的制備除非另有說明，銀納米粒通過采用NaBH4或者抗壞血酸或其鹽作為還原劑以及采用PAA作為穩(wěn)定劑使AgNO3還原來制備。應(yīng)當(dāng)理解，Ag還原反應(yīng)可在各種溫度下進(jìn)行幾分鐘至24小時(shí)或更長的時(shí)間，例如，在0℃至升高溫度之間的任何溫度，優(yōu)選在0℃至室溫。可使用具有不同分子量的PAA。還應(yīng)當(dāng)理解UV照射、加熱或加氫同樣可用于使Ag+還原形成Ag納米粒。
將1mL的0.01M AgNO3與0.5mL的4％(以重量計(jì))PAA溶液混合。然后用冰水混合物使混合物保存在0℃。用冰冷的水制備98.5mL的1mMNaBH4溶液，同樣使用冰水混合物保存在0℃。然后在劇烈攪拌下將AgNO3與PAA的混合物快速加入98.5mL的1mM NaBH4溶液中。用冰包圍燒杯，以保持溫度為約0℃。
在表1中所列出的各種條件下，采用上述制備方法制備多批銀納米粒。根據(jù)所設(shè)計(jì)的條件，所制備的Ag納米粒溶液通常呈金黃色，UV峰為約410nm。
表1

1.[AgNO3]＝0.01M；2.[PAA]＝4％(wt/v)；3.[NaBH4]＝1mM
實(shí)施例2聚丙烯酸(PAA)溶液聚丙烯酸溶液通過將適量來自PolyScience且分子量為約2,000的聚丙烯酸材料溶于水中形成4％PAA溶液而制得。
聚(二烯丙基二甲基氯化銨)(PDDA)溶液PDDA溶液通過將適量得自Aldrich且分子量為約400,000至500,00的PDDA材料溶于水中形成0.5％PDDA溶液而制得。通過加入0.1M NaOH溶液調(diào)節(jié)pH，至pH為約8.0。
在載玻片上形成具有多層PDDA/Ag-NP雙層的涂層。將載玻片在PDDA溶液中浸漬10分鐘。然后將具有第一PDDA層的載玻片在PAA溶液中浸漬10分鐘。然后將載玻片在PDDA溶液中再次浸漬10分鐘，隨后在Ag-NP溶液中浸漬10分鐘。最后，將在PDDA溶液中浸漬10分鐘、隨后在Ag-NP溶液中浸漬10分鐘的步驟重復(fù)所需次數(shù)，以在鏡片(或硅氧烷薄片)上形成所需層數(shù)的PDDA/Ag-NP雙層。在上述涂層方法中包含漂洗步驟。
采用UV/可見吸收光譜法監(jiān)測(cè)PDDA/Ag-NP多層雙層的形成。采用源自樣品F的銀納米粒，在物品上成功地形成具有層數(shù)遞增的PDDA/Ag-NP雙層(由1至10層雙層)的涂層。涂層于411nm(在吸收峰附近)的吸光度隨PDDA/Ag-NP的雙層層數(shù)呈線性增加。還可采用AFM來確定Ag-Np在涂層中的存在。
實(shí)施例3聚丙烯酸(PAA)溶液聚丙烯酸溶液通過將適量來自PolyScience且分子量為約90,000的聚丙烯酸材料溶于水中形成0.001M PAA溶液而制得。PAA濃度以PAA中的重復(fù)單元為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。溶解后，通過加入1N鹽酸調(diào)節(jié)多陰離子PAA溶液的pH，直至pH為約2.5。
聚(二烯丙基二甲基氯化銨)(PDDA)溶液PDDA為polyquat。PDDA溶液通過將適量得自Aldrich且分子量為約400,000至500,00的PDDA材料溶于水中形成0.5％PDDA溶液而制得。通過加入0.1M NaOH溶液調(diào)節(jié)pH，至pH為約8.0。
在由氟代硅氧烷水凝膠材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的軟性隱形眼鏡上形成含有多層PDDA/Ag-NP雙層的涂層。將隱形眼鏡在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸漬30分鐘，以在鏡片上形成第一層。然后將具有第一PAA層的鏡片在PDDA溶液(05％，pH8.0)中浸漬5分鐘，接著在Ag-NP溶液中浸漬5分鐘。最后，將鏡片在PDDA溶液中浸漬5分鐘、隨后在Ag-NP溶液中浸漬5分鐘的步驟重復(fù)所需次數(shù)，以在鏡片(或硅氧烷薄片)上形成所需層數(shù)的PDDA/Ag-NP雙層。在上述涂層方法中包含漂洗步驟。
采用得自樣品A的Ag-NP制備具有10層PDDA/Ag-NP雙層的涂層。將涂層鏡片在水或PBS中高壓滅菌。對(duì)于在水或PBS中高壓滅菌的鏡片，于約410nm處觀察到UV峰，該峰為Ag-NP的特征峰。在這些鏡片的包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中，于約410nm處沒有觀察到UV峰，這表明在包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中沒有可檢測(cè)量的Ag-NP?；蛘邠Q言之，通過UV法，沒有可檢測(cè)量的Ag-NP從鏡片濾出至包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中。如表2中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約50～60度。
表2

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約2.9×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。與對(duì)照鏡片相比，所有在水或PBS中高壓滅菌的具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的鏡片表現(xiàn)出抗微生物活性，其特征在于可存活細(xì)胞至少減少3-log(99.9％抑制)(表2)。
實(shí)施例4采用與實(shí)施例3中相同的PAA和PDDA溶液以及涂層方法，并且采用樣品B的Ag-NP，制備具有10層PDDA/Ag-NP雙層的涂層。將涂層鏡片在水或PBS中高壓滅菌。對(duì)于在水或PBS中高壓滅菌的鏡片，于約410nm處觀察到UV峰，該峰為Ag-NP的特征峰。在這些鏡片的包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中，于約410nm處沒有觀察到UV峰，這表明在包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中沒有可檢測(cè)量的Ag-NP?；蛘邠Q言之，通過UV法，沒有可檢測(cè)量的Ag-NP從鏡片濾出至包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中。如表3中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約60度。
表3

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約2.9×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。與對(duì)照鏡片相比，所有在水或PBS中高壓滅菌的具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的鏡片表現(xiàn)出抗微生物活性，其特征在于可存活細(xì)胞至少減少3-log(99.9％抑制)(表3)。
實(shí)施例5采用與實(shí)施例3中相同的PAA和PDDA溶液以及涂層方法，并且采用源自樣品C的Ag-NP，制備具有10層PDDA/Ag-NP雙層的涂層。將涂層鏡片在水或PBS中高壓滅菌。對(duì)于在水或PBS中高壓滅菌的鏡片，于約410nm處觀察到UV峰，該峰為Ag-NP的特征峰。在這些鏡片的包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中，于約410nm處沒有觀察到UV峰，這表明在包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中沒有可檢測(cè)量的Ag-NP?；蛘邠Q言之，通過UV法，沒有可檢測(cè)量的Ag-NP從鏡片濾出至包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中。如表4中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約50度。所有鏡片通過蘇丹黑染色試驗(yàn)。
表4

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約2.9×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。與對(duì)照鏡片相比，所有在水或PBS中高壓滅菌的具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的鏡片表現(xiàn)出抗微生物活性，其特征在于可存活細(xì)胞至少減少3-log(99.9％抑制)(表4)。
實(shí)施例6采用與實(shí)施例3中相同的PAA和PDDA溶液以及涂層方法，并且采用源自樣品E的Ag-NP，制備具有10層PDDA/Ag-NP雙層的涂層。將涂層鏡片在水或PBS中高壓滅菌。對(duì)于在水或PBS中高壓滅菌的鏡片，于約410nm處觀察到UV峰，該峰為Ag-NP的特征峰。在這些鏡片的包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中，于約410nm處沒有觀察到UV峰，這表明在包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中沒有可檢測(cè)量的Ag-NP?；蛘邠Q言之，通過UV法，沒有可檢測(cè)量的Ag-NP從鏡片濾出至包裝/儲(chǔ)存液(水或PBS)中。如表5中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約50度。所有鏡片通過蘇丹黑染色試驗(yàn)。
表5

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約2.9×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。與對(duì)照鏡片相比，所有在水或PBS中高壓滅菌的具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的鏡片表現(xiàn)出抗微生物活性，其特征在于可存活細(xì)胞至少減少3-log(99.9％抑制)(表5)。
實(shí)施例7聚(乙烯亞胺)(PEI)溶液PEI溶液通過將適量來自Polyscience且分子量為約70,000的PEI材料溶于水中形成0.001M PEI溶液而制得。PEI濃度以PEI中的重復(fù)單元為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。通過加入0.1M硝酸調(diào)節(jié)PEI溶液的pH，直至pH為約8.0。
聚丙烯酸-銀(PAA-Ag)溶液PAA-Ag溶液通過將適量PAA(分子量為為90,000，來自PolyScience)和硝酸銀(AgNO3)溶于水中形成0.01M PAA和0.01M AgNO3而制得。PAA濃度以PAA中的重復(fù)單元為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。溶解后，通過加入1N硝酸調(diào)節(jié)PAA-Ag溶液的pH，直至pH為約2.5。
硼氫化鈉(NaBH4)溶液NaBH4溶液通過將適量硼氫化鈉固體(來自Aldrich)溶于水中形成0.001M NaBH4溶液而制得。
在硅氧烷薄片和由氟代硅氧烷水凝膠材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的軟性隱形眼鏡上形成含多層PAA-Ag/PEI雙層的涂層。將隱形眼鏡(還有硅氧烷薄片)在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸漬4次，每次5分鐘，共計(jì)20分鐘，從而在鏡片上形成第一層。然后將具有第一PAA層的鏡片在PAA-Ag溶液中浸漬5分鐘，然后在PEI溶液中浸漬5分鐘。接著將在PAA-Ag溶液中浸漬5分鐘、之后在PEI溶液中浸漬5分鐘的步驟重復(fù)所需次數(shù)，以在鏡片(或硅氧烷薄片)上形成所需層數(shù)的PAA-Ag/PEI雙層。最后，將鏡片在NaBH4溶液中浸漬5分鐘。在上述涂層方法中包含漂洗步驟。然后將所有鏡片取出并在水或PBS中高壓滅菌。
通過橢圓偏光測(cè)量法(ellipsometry)測(cè)量硅氧烷薄片上的涂層厚度為約21nm。如表6中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約30-65度。所有鏡片通過蘇丹黑染色試驗(yàn)。
表6

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約1.0×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。與對(duì)照鏡片相比，所有在水或PBS中高壓滅菌的具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的鏡片表現(xiàn)出抗微生物活性，其特征在于對(duì)可存活細(xì)胞的抑制為97.5％至99.9％(表6)。
實(shí)施例8聚丙烯酸(PAA)溶液聚丙烯酸溶液通過將適量來自PolyScience且分子量為約90,000的聚丙烯酸材料溶于水中形成0.001M PAA溶液而制得。PAA濃度以PAA中的重復(fù)單元為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。溶解后，通過加入1N硝酸調(diào)節(jié)PAA溶液的pH，直至pH為約2.5。
聚(乙烯亞胺)-Ag+(PEI-Ag+)溶液PEI-Ag+溶液通過將適量PEI(分子量為70,000，得自PolyScience)和硝酸銀(AgNO3)溶于水中形成0.01M PEI和0.001M AgNO3而制得。PEI濃度以PEI中的重復(fù)單元為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。溶解后，通過加入1N硝酸調(diào)節(jié)PEI-Ag+溶液的pH，直至pH為約6.0。
聚丙烯酸-銀(PAA-Ag)溶液與實(shí)施例7中相同。
硼氫化鈉(NaBH4)溶液與實(shí)施例7中相同。
在硅氧烷薄片和由氟代硅氧烷水凝膠材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的軟性隱形眼鏡上形成含多層PAA-Ag/PEI-Ag+雙層的涂層。將隱形眼鏡(還有硅氧烷薄片)在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸漬4次，每次5分鐘，共計(jì)20分鐘，從而在鏡片上形成第一層。然后將具有第一PAA層的鏡片在PAA-Ag溶液中浸漬5分鐘，然后在PEI-Ag+溶液中浸漬5分鐘。接著將在PAA-Ag溶液中浸漬5分鐘、之后在PEI-Ag+溶液中浸漬5分鐘的步驟重復(fù)所需次數(shù)，以在鏡片(或硅氧烷薄片)上形成所需層數(shù)的PAA-Ag/PEI-Ag+雙層。最后，將鏡片在NaBH4溶液中浸漬5分鐘。在上述涂層方法中包含漂洗步驟。然后將所有鏡片取出并在水或PBS中高壓滅菌。
通過橢圓偏光測(cè)量法測(cè)量硅氧烷薄片上的涂層厚度為約24nm。如表7中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約20度。所有鏡片通過蘇丹黑染色試驗(yàn)。
表7

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約1.0×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。與對(duì)照鏡片相比，所有在水或PBS中高壓滅菌的具有本發(fā)明的抗微生物疊層涂層的鏡片表現(xiàn)出抗微生物活性，其特征在于可存活細(xì)胞至少減少3-log(99.9％抑制)(表7)。
實(shí)施例9聚丙烯酸(PAA)溶液與實(shí)施例7中相同。
聚(乙烯亞胺)-Ag+(PEI-Ag+)溶液PEI-Ag+溶液通過將適量PEI(分子量為70,000，得自PolyScience)和硝酸銀(AgNO3)溶于水中而制備，其中PEI濃度為約7mM且AgNO3濃度為約3mM(溶液A)，或者PEI濃度為約1mM且AgNO3濃度為約1mM(溶液B)。PEI濃度以PEI中的重復(fù)單元為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。溶解后，通過加入1N硝酸調(diào)節(jié)PEI-Ag+溶液的pH，直至pH為約6.0。
硼氫化鈉(NaBH4)溶液與實(shí)施例7中相同。
在硅氧烷薄片和由氟代硅氧烷水凝膠材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的軟性隱形眼鏡上形成含多層PAA/PEI-Ag+雙層的涂層。將隱形眼鏡(還有硅氧烷薄片)在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸漬4次，每次5分鐘，共計(jì)20分鐘，從而在鏡片上形成第一層。然后將具有第一PAA層的鏡片在PAA溶液中浸漬5分鐘，然后在PEI-Ag+溶液中浸漬5分鐘。接著將在PAA溶液中浸漬5分鐘、之后在PEI-Ag+溶液中浸漬5分鐘的步驟重復(fù)所需次數(shù)，以在鏡片(或硅氧烷薄片)上形成所需層數(shù)的PAA/PEI-Ag+雙層。然后取出一半鏡片并在水或PBS中高壓滅菌。最后，將剩余一半的鏡片在NaBH4溶液中浸漬5分鐘，然后取出并在水或PBS中高壓滅菌。在上述涂層方法中包含漂洗步驟。如表8和9中所列出的，與接觸角為約110度的未涂層鏡片相比，涂層鏡片是親水性的，接觸角為約20～65度。所有鏡片通過蘇丹黑染色試驗(yàn)。
表8

*3個(gè)鏡片的平均接觸角#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約1.0×104表9

*3個(gè)鏡片的平均接觸角
#對(duì)照鏡片的平均CFU/鏡片為約1.0×104根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有本發(fā)明的含銀抗微生物疊層涂層的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3的抗微生物活性。對(duì)照鏡片是不具有含銀抗微生物疊層涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡。根據(jù)銀濃度和/或PEI-Ag+的濃度比，本實(shí)施例中的隱形眼鏡可能表現(xiàn)或不表現(xiàn)出基于體外試驗(yàn)的抗微生物活性。推測(cè)某些鏡片不具有抗微生物活性可能歸因于涂層中Ag+濃度較低。
實(shí)施例10具有polyquat和銀納米粒的協(xié)同作用的抗微生物涂層將兩種類型的涂層涂布到lotrafilcon A硅水凝膠隱形眼鏡上(1)含有polyquat(PDDA)和PAA穩(wěn)定的銀納米粒(PAA-AgNP)的涂層。PDDA的濃度為0.1mM至100mM，優(yōu)選1mM至30mM。PAA-AgNP的濃度為0.01mM至10mM，優(yōu)選0.1mM至5mM。作為舉例，制備具有10層PDDA/PAA-AgNP雙層的涂層，并在PBS中高壓滅菌。根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法制備0.1mM的PAA-AgNP溶液，根據(jù)實(shí)施例3中所述的方法制備1mM PAA溶液和0.5％PDDA溶液。同樣還可使用其它濃度的PAA-AgNP和PDDA溶液。
(2)僅含有polyquat(由PDDA和PAA制得)而不含有銀納米粒的涂層。作為舉例，制備具有10層PDDA/PAA雙層的涂層，并在PBS中高壓滅菌。按照實(shí)施例3中所述的方法制備0.1mM PAA溶液和0.5％PDDA溶液。同樣還可使用其它濃度的PAA-AgNP和PDDA溶液。
根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有涂層(1)和(2)的隱形眼鏡抗銅綠假單胞菌GSU#3和抗金黃色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。兩種涂層鏡片表現(xiàn)出高的抗銅綠假單胞菌的抗微生物活性，其特征在于100％抑制可存活細(xì)胞。然而，具有涂層(2)(含有PDDA而不含有銀)的鏡片表現(xiàn)出比具有涂層(1)(含有PDDA和銀)的鏡片低得多的對(duì)銅綠假單胞菌的抑制。該數(shù)據(jù)表明在涂層中同時(shí)含有PDDA和銀的潛在優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例11在PDDA/PAA-AgNP外具有或不具有等離子涂層的涂層在Lotrafilcon A隱形眼鏡上制備具有5層PDDA/PAA-AgNP雙層的涂層，在這5層PDDA/PAA-AgNP雙層外具有或不具有等離子涂層。該涂層方法還包括在PAA溶液中的引發(fā)浸漬涂層步驟。涂層后，將一些鏡片放入PBS中，然后在PBS中高壓滅菌。將一些鏡片放入水中，然后干燥并涂布等離子涂層。在該實(shí)施例中，所用PDDA的濃度為0.1wt％，且PAA-AgNP的濃度為0.1mM。
如通過儀器中子活化分析(INAA)所確定的，涂層鏡片中銀的平均濃度為約52ppm。根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定在5層PDDA/PAA-AgNP雙層外具有或不具有等離子涂層的隱形眼鏡抗金黃色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。兩種隱形眼鏡均表現(xiàn)出對(duì)可存活細(xì)胞100％抑制。
在過夜試驗(yàn)?zāi)Ｊ街?，在眼中試?yàn)在PDDA/PAA-AgNP外具有等離子涂層的隱形眼鏡。在配戴鏡片后，通過用金黃色葡萄球菌(Saur31)或銅綠假單胞菌(Paer6294)攻擊所配戴的鏡片來測(cè)定所配戴鏡片的活性。所配戴鏡片保持有抗假單胞菌和葡萄球菌的效力，對(duì)假單胞菌和葡萄球菌的可存活附著分別減少66％和57％。
實(shí)施例12在等離子涂層外具有PDDA/PAA-AgNP的涂層。
在等離子涂層的Lotrafilcon A隱形眼鏡上制備具有5層PDDA/PAA-AgNP雙層的涂層。在涂層后，將鏡片放入PBS中，然后在PBS中高壓滅菌。與實(shí)施例B中相同，所用PDDA的濃度為0.1wt％，且PAA-AgNP的濃度為0.1mM。
如通過儀器中子活化分析(INAA)所確定的，涂層鏡片中銀的平均濃度為約7ppm。根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定涂層鏡片(在等離子涂層外具有5層PDDA/PAA-AgNP雙層)抗金黃色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性，表現(xiàn)出對(duì)可存活細(xì)胞100％的抑制。
實(shí)施例13沒有在水中漂洗的浸漬涂層方法通過將鏡片交替在含PDDA的溶液和含PAA-AgNP的溶液中浸漬，在Lotrafilcon A隱形眼鏡上制備含有polyquat和銀納米粒的涂層，其中在浸入含PDDA的溶液和浸入含PAA-AgNP的溶液的步驟之間沒有在水中漂洗的步驟。
實(shí)施疊層浸漬涂層的共同之處通常包括在浸入多陽離子溶液和浸入多陰離子溶液之間的水漂洗步驟。對(duì)于更有效的涂層方法，期望可減少水漂洗步驟的次數(shù)或取消水漂洗步驟。通過使用以PDDA為主的溶液(而非PDDA溶液)，發(fā)現(xiàn)了一種改善的涂層方法。
通過將適宜體積的PAA-AgNP溶液混入PDDA溶液來制備以PDDA為主的溶液(稱為PDDAd)?？刂芇DDA與PAA-AgNP的比率為1/1至1/0.001，優(yōu)選為1/0.1至1/0.01。還發(fā)現(xiàn)混合的順序可能是重要的。優(yōu)選將PAA-AgNP溶液混入PDDA溶液。作為舉例，通過將等體積的0.2mMPAA-AgNP溶液混入2mM PDDA溶液來制備PDDAd溶液。根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備0.2mM的PAA-AgNP溶液。根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備2mM的PDDA溶液。
將四種具有不同層數(shù)PDDA/PAA-AgNP雙層的涂層涂布在LotrafilconA隱形眼鏡上。雙層層數(shù)分別是2、3、4和5。鏡片在PBS中高壓滅菌。
根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定具有不同雙層層數(shù)的隱形眼鏡抗金黃色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。所有鏡片均表現(xiàn)出抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性(如表10所示)。
表10

*3個(gè)鏡片的平均接觸角實(shí)施例14具有PDDA/PAA-AgNP涂層的visitinted鏡片根據(jù)涂層條件，具有PDDA/PAA-AgNP涂層的鏡片可以是透明或微黃色的。為了制備visitinted鏡片，在與實(shí)施例13中所述相似的涂層條件下，還可在涂層中使用未涂層的綠色或藍(lán)色visitinted鏡片。以這種方式獲得綠色或藍(lán)色visitinted鏡片。
未涂層的綠色或藍(lán)色visitinted Lotrafilcon A鏡片由含有綠色色素(銅酞菁綠)或藍(lán)色色素(銅酞菁藍(lán))的Lotrafilcon A成分來制備。
實(shí)施例15由PEI-AgNP組成且含有抗壞血酸作為還原劑以形成銀納米粒(AgNP)的涂層在Lotrafilcon A隱形眼鏡上制備具有兩層PEI-AgNP/PAA-AgNP雙層的涂層，在PEI-AgNP/PAA-AgNP雙層外具有或不具有等離子涂層。
在尋找其它還原劑(除硼氫化鈉NaBH4以外)的過程中，發(fā)現(xiàn)抗壞血酸(或維生素C)可使銀離子還原為銀納米粒。還發(fā)現(xiàn)當(dāng)把硝酸銀混入聚(乙烯亞胺)(PEI)溶液中時(shí)可形成銀顆粒。但是，PEI-AgNP溶液的顏色隨時(shí)間流逝而加深，并且銀納米粒于400nm左右的UV吸收峰強(qiáng)度也隨時(shí)間而增加。然后還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抗壞血酸(或維生素C，VC)可加速和/或穩(wěn)定在PEI-AgNO3體系中銀納米粒的形成過程。PEI-AgNP-VC溶液可至少穩(wěn)定2天，并且UV吸收強(qiáng)度也可保持至少2天相對(duì)恒定。
在該實(shí)施例中，鏡片首先在PAA-Ag溶液中浸漬，隨后在PEI-AgNP-VC溶液中浸漬，然后再次在PAA-Ag溶液中浸漬。在形成一定層數(shù)PEI-AgNP-VC/PAA-Ag雙層(例如，在一個(gè)實(shí)施例中為2層雙層)后，將鏡片在VC溶液中浸漬一次。在浸漬步驟之間進(jìn)行水漂洗步驟。涂層后，將鏡片放入水中，然后干燥并涂布等離子涂層。
PEI-AgNP-VC中的銀濃度為0.01mM至10mM，優(yōu)選為0.1mM至2mM。PAA-Ag的濃度為0.01mM至100mM，優(yōu)選為0.1mM至10mM。在該實(shí)施例中，PEI-AgNP-VC的銀濃度為0.2mM，且PAA-Ag的濃度為1mM。
如原子吸收(AA)所測(cè)定的，涂層鏡片的平均銀濃度為約57ppm。根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，測(cè)定鏡片抗金黃色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。鏡片表現(xiàn)出對(duì)可存活細(xì)胞約93-95％的抑制。
鏡片還可接受30次PBS漂洗循環(huán)(每天在PBS中漂洗一次)，然后再次測(cè)定抗金黃色葡萄球菌ATCC#6538的活性。在30次循環(huán)后，鏡片保持有其活性，對(duì)可存活細(xì)胞的抑制為約95％。
實(shí)施例16控制銀納米粒溶液的顏色通常，在水溶液中使用還原劑(如NaBH4)所形成的銀納米粒溶液的顏色是黃色。令人意外的發(fā)現(xiàn)通過將PAA-AgNO3混合溶液接受某種UV處理可產(chǎn)生除黃色以外的顏色。
1.淺藍(lán)色銀納米粒溶液通過將計(jì)算量的PAA和AgNO3溶于適當(dāng)體積的水中，制備-COOH與AgNO3的摩爾比為1∶1的PAA-AgNO3混合溶液。10mM溶液的pH為約3.3-3.4。溶液澄清無色。然后將溶液在LQ-400Grobel燈下照射，其UV光譜波長為250nm至660nm。照射時(shí)間為10秒至180秒。發(fā)現(xiàn)照射35秒后，溶液保持澄清；照射50秒后，溶液變成淺藍(lán)色；照射180秒后，溶液保持為淺藍(lán)色。
當(dāng)PAA-AgNO3混合溶液用UV光譜波長為350至440nm的熒光管照射時(shí)，不能產(chǎn)生藍(lán)色。
還發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用硝酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至2.5時(shí)，藍(lán)色消失。
2.粉紅色銀納米粒溶液另一個(gè)出人意料且有趣的發(fā)現(xiàn)是當(dāng)首先將溶液pH調(diào)節(jié)至5.0后，當(dāng)照射LQ-400Grobel燈30秒或更長時(shí)間時(shí)，溶液由澄清變?yōu)榉奂t色。另外，當(dāng)照射時(shí)間由30秒升至65秒、然后升至120秒時(shí)，顏色由淺粉紅色變成中度粉紅色、然后變?yōu)樯罘奂t色。
3.綠色銀納米粒溶液當(dāng)在10mM的PAA-AgNO3(1∶1)混合溶液中加入一滴1mM NaBH4溶液時(shí)，溶液由澄清變成淺黃色。有趣的是，在照射65秒LQ-400 Grobel燈后，溶液變成綠色。
盡管已經(jīng)采用具體的術(shù)語、裝置和方法描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，但是該描述僅僅是為了舉例說明的目的。所用詞語是描述性而非限定性的詞語。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行多種變化和改變而不背離本發(fā)明的宗旨或范圍，所述宗旨或范圍由所附的權(quán)利要求給出。另外，應(yīng)當(dāng)理解，各實(shí)施方案的方面可全部或部分相互交換。因此，所附權(quán)利要求的宗旨和范圍不應(yīng)當(dāng)限制于對(duì)優(yōu)選方案的描述。
權(quán)利要求
1.包含核心材料和含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層與核心材料非共價(jià)連接，并賦予醫(yī)療裝置特征在于平均接觸角小于80度的親水性。
2.權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含選自下述的一種(a)一層帶電荷的抗微生物金屬納米粒層；(b)一層帶電荷的含抗微生物金屬納米粒層；(c)在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；(d)在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；(e)銀納米粒，以及(f)它們的組合。
3.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置還包含一種或多種選自表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、異噁唑啉酮和有機(jī)硒化合物的抗微生物劑。
4.權(quán)利要求3的醫(yī)療裝置，其中所述一種或多種抗微生物劑與核心材料的表面共價(jià)連接。
5.權(quán)利要求3的醫(yī)療裝置，其中所述一種或多種抗微生物劑經(jīng)含抗微生物金屬疊層涂層的反應(yīng)活性位點(diǎn)與含抗微生物金屬疊層涂層共價(jià)連接。
6.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含一層多離子材料的頂蓋層。
7.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含一層帶正電多離子材料和帶負(fù)電多離子材料的頂蓋電解質(zhì)雙層或一層帶電荷聚合物材料和與之非共價(jià)鍵合的不帶電荷的聚合物材料的頂蓋層。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，其中所述抗微生物疊層涂層包含至少一層抗微生物的polyquat層。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置為硬性或軟性隱形眼鏡。
10.權(quán)利要求9的隱形眼鏡，其中含抗微生物金屬疊層涂層包含至少一層帶電荷的抗微生物金屬納米粒和/或帶電荷的含抗微生物金屬納米粒的涂層；和至少一層多離子材料層，其帶有與帶電荷的抗微生物金屬納米粒和/或帶電荷的含抗微生物金屬納米粒相反的電荷。
11.權(quán)利要求10的隱形眼鏡，其中所述帶電荷的抗微生物金屬納米粒為帶電荷銀納米粒，且其中所述帶電荷的含抗微生物金屬納米粒為帶電荷的含銀納米粒。
12.權(quán)利要求9的隱形眼鏡，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含至少一層帶負(fù)電的多離子材料層和至少一層銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層，所述復(fù)合物在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成。
13.權(quán)利要求9的隱形眼鏡，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含至少一層帶負(fù)電的多離子材料層和至少一層銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層，所述復(fù)合物在銀陽離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成。
14.權(quán)利要求9的隱形眼鏡，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含至少一層在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物層。
15.權(quán)利要求9的隱形眼鏡，其中所述含抗微生物金屬疊層涂層包含銀納米粒。
16.權(quán)利要求15的隱形眼鏡，其中所述銀納米粒如下獲得首先形成由至少一層第一多離子材料層和至少一層帶有與第一多離子材料相反電荷的第二多離子材料層組成的過渡疊層涂層，其中第一和第二多離子材料中至少之一選自在銀陽離子和帶正電的含氨基多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀陽離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物；然后通過還原劑、UV照射或加熱使過渡疊層涂層中的銀離子被還原。
17.權(quán)利要求9的隱形眼鏡，其中所述隱形眼鏡還包含在含抗微生物金屬疊層涂層外的等離子涂層。
18.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，其中醫(yī)療裝置是貯存眼用裝置或眼用溶液的盒子或容器。
19.制備在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置的方法，該方法包括將所述醫(yī)療裝置在含有第一帶電荷材料和第二帶電荷材料的溶液中浸漬所需時(shí)間，以獲得特征在于平均接觸角為約80度或更小的抗微生物疊層涂層，其中第二帶電荷材料帶有與第一帶電荷材料相反的電荷，其中第一帶電荷材料和第二帶電荷材料以第一帶電荷材料比第二帶電荷材料的電荷比為約3∶1至約100∶1的量存在，其中第一和第二帶電荷材料中至少之一選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物以及它們的組合。
20.權(quán)利要求19的方法，其中第一和第二帶電荷材料中的至少一種選自在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物，以及它們的組合，并且其中該方法還包含使抗微生物疊層涂層中的銀離子還原形成銀納米粒的步驟。
21.權(quán)利要37的方法，其中所述還原通過還原劑、UV照射或加熱進(jìn)行。
22.權(quán)利要求20的方法，該方法包括在浸漬步驟前，用至少一種選自表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、異噁唑啉酮和有機(jī)硒化合物的抗微生物劑完全或部分涂布醫(yī)療裝置表面的步驟，其中所述至少一種抗微生物劑與醫(yī)療裝置的表面共價(jià)連接。
23.權(quán)利要求19的方法，該方法還包括將至少一種抗微生物劑經(jīng)含抗微生物金屬疊層涂層的反應(yīng)活性位點(diǎn)與含抗微生物金屬疊層涂層共價(jià)連接，其中所述至少一種抗微生物劑選自表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、異噁唑啉酮和有機(jī)硒化合物。
24.權(quán)利要求19的方法，該方法還包括使具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置接受等離子處理以在含抗微生物金屬疊層涂層外形成等離子涂層的步驟。
25.制備在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的隱形眼鏡的方法，該方法包括下述步驟(a)形成制備隱形眼鏡的模具，其中所述模具包括限定第一光學(xué)面的第一模具部分和限定第二光學(xué)面的第二模具部分，其中所述第一模具部分和所述第二模具部分可相互適配，以在所述第一光學(xué)面和所述第二光學(xué)面之間形成隱形眼鏡成形腔；(b)使用疊層聚電解質(zhì)沉積技術(shù)，將可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層涂布在至少一個(gè)所述光學(xué)面上，其中可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層包含至少一層第一帶電荷材料層和至少一層帶有與第一帶電荷材料相反電荷的第二帶電荷材料層，其中第一和第二帶電荷材料中至少之一選自帶電荷的抗微生物金屬納米粒、帶電荷的含抗微生物金屬納米粒、在銀離子和含氨基多陽離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物、在銀離子和含有含硫基團(tuán)的多離子材料之間形成的銀-聚電解質(zhì)復(fù)合物以及它們的組合；(c)確定所述第一模具部分和所述第二模具部分的位置，以使所述模具部分相互適配，并且所述光學(xué)面限定所述隱形眼鏡成形腔；(d)將可聚合組合物加入隱形眼鏡成形腔中；以及(e)使所述隱形眼鏡成形腔中的可聚合組合物固化，以形成隱形眼鏡，其中所述可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層從所述模具部分的至少一個(gè)光學(xué)面上分離并重新附著在所形成的隱形眼鏡上，以使所述隱形眼鏡具有含抗微生物金屬疊層涂層。
26.權(quán)利要求25的方法，其中該方法還包使可轉(zhuǎn)移的抗微生物疊層涂層或含銀抗微生物疊層涂層中的銀離子還原形成銀納米粒的步驟。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述還原通過還原劑、UV照射或加熱進(jìn)行。
28.權(quán)利要求25的方法，該方法還包括將至少一種抗微生物劑經(jīng)接觸鏡上抗微生物疊層涂層的反應(yīng)活性位點(diǎn)與含抗微生物疊層涂層共價(jià)連接，其中所述至少一種抗微生物劑選自表現(xiàn)出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、異噁唑啉酮和有機(jī)硒化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供包含核心材料和含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置、優(yōu)選隱形眼鏡，其中所述疊層涂層與醫(yī)療裝置非共價(jià)連接，并且使醫(yī)療裝置的親水性增加。本發(fā)明的隱形眼鏡上的含抗微生物金屬涂層具有高的抗包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌在內(nèi)的微生物的效力和低的毒性，而同時(shí)維持鏡片材料的所需原料性質(zhì)如透氧性和離子滲透性。該鏡片可用作長期配戴的隱形眼鏡。另外，本發(fā)明還提供了制備在其上具有含抗微生物金屬疊層涂層的醫(yī)療裝置、優(yōu)選隱形眼鏡的方法。
文檔編號(hào)G02B1/04GK1729026SQ200380106778
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者邱永興, L·C·溫特頓, J·M·拉利, N·科托夫 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司