專利名稱：利用中藥涂覆的抗微生物/抗菌醫(yī)療器械的制作方法
利用中藥涂覆的抗微生物/抗菌醫(yī)療器械本發(fā)明涉及抗微生物/抗菌組合物以及其用于涂覆制品(例如醫(yī)療器械)的用途。更具體地講，公開了可源自中藥的抗微生物/抗菌組合物。在美國，患者每年所接受的外科手術(shù)數(shù)量極為龐大。當(dāng)前數(shù)據(jù)表明，每年會進行約兩千七百萬例手術(shù)。所有病例中大約有百分之二至百分之三會發(fā)生術(shù)后感染或手術(shù)部位感染(“SSI”)。這相當(dāng)于每年發(fā)生不止675，000例SSI。
在外科手術(shù)環(huán)境中，當(dāng)使用醫(yī)療器械時，可產(chǎn)生感染風(fēng)險。對于侵入式或植入式醫(yī)療器械，例如靜脈內(nèi)導(dǎo)管、動脈移植物、鞘內(nèi)分流器或腦內(nèi)分流器以及假體裝置，它們在與身體組織和體液緊密接觸的同時形成了病原體進入入口，感染風(fēng)險顯著增加。手術(shù)部位感染的發(fā)生通?？膳c定殖在醫(yī)療器械上的細菌相關(guān)。例如，在外科手術(shù)期間，來自周圍大氣環(huán)境的細菌可能會進入手術(shù)部位和附著在醫(yī)療器械上。細菌可以利用植入的醫(yī)療器械作為到達周圍組織的通道。這種細菌在醫(yī)療器械上的定殖可導(dǎo)致患者感染和發(fā)病以及死亡。另一個不利方面涉及生物膜的形成。生存在生物膜中的細菌通常與為相同菌種的自由漂浮細菌具有顯著不同的性質(zhì)，原因在于膜的致密和受保護的環(huán)境。該環(huán)境可提供提高的抗生素耐藥性，因為致密的細胞外基質(zhì)和外層細胞保護內(nèi)部的細菌群落。在一些情況下，可將抗生素耐藥性提高1000倍。已開發(fā)了多種用于降低與侵入式或植入式醫(yī)療器械相關(guān)的感染風(fēng)險的方法，這些方法是將抗微生物劑摻入醫(yī)療器械中。在使用器械時，這些器械可有利地提供有效水平的抗微生物劑。中藥，也稱為TCM，包括源于中國的一系列傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)實踐。TCM實踐包括下述治療，例如草藥、針灸、飲食療法、以及推拿和指壓按摩。氣功和太極拳也與TCM緊密相關(guān)。盡管TCM已在整個東亞的醫(yī)療護理主流中得到廣泛接受，但一般來講，TCM在西方世界的大部分中通常被視為替代性醫(yī)學(xué)體系。魚腥草(Houttuyniacordata)(也稱為蕺菜(herba houttuyniae),并且在日本也稱為“dokudami”)為廣泛分布在亞洲(包括日本、臺灣、中國、喜馬拉雅山和爪哇)的多年生植物。魚腥草為生長在潮濕、陰涼地方的有花植物并且為蕺菜屬中的唯一物種。中文里，其從字面上稱為“魚腥藥草”。魚腥草也用于中藥(TCM)中。日文里從字面上稱為“魚腥草茶”的飲料dokudami茶為由魚腥草葉、烏龍茶葉、和薏苡制成的泡制品。美國專利公開No. 2002/0031559提出了用于治療人類疾病的栓劑，其包含至少一種藥草和栓劑載體。另外提出了下述方法，其利用具有藥草的栓劑來治療得自人的過敏性鼻炎、竇炎、鼻充血、鼻漏、鼻息肉、感染、發(fā)熱、咳嗽、痙攣、頭暈、驚厥的不利癥狀。另外提出了制備、施用和配制栓劑形式的草藥來治療人類病痛和疾病的方法。提出了可包含魚腥草作為成分的栓劑。美國專利公開No. 2006/0264347公開了抗微生物組合物，其包含源自脂肪酸和酯化氨基二羧酸的縮合的陽離子表面活性劑(例如月桂酰精氨酸酯)以及碘化砜化合物(例如對甲苯基二碘甲基砜)。該組合物可以獨立的抗微生物制劑使用或者可與醫(yī)療制品或醫(yī)療器械聯(lián)合使用。
美國專利No. 7，485，327提出了包含香蜂草葉提取物的組合物，該香蜂草葉提取物據(jù)稱抑制血管生成和基質(zhì)金屬蛋白酶活性。香蜂草葉提取物據(jù)稱抑制血管生成和基質(zhì)金屬蛋白酶活性，以使得其能夠用于治療或預(yù)防與血管生成和基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的疾病。包含香蜂草葉提取物的組合物還可包含其他抗血管生成、抗癌、抗炎和抗衰老組分中的不止一種組分。這種包含香蜂草葉提取物的特定組合物可用于醫(yī)藥、飲食和/或美容目的。美國專利No. 7，485，327提出了使用魚腥草提取物作為成分，結(jié)合香蜂草葉，其中香蜂草葉為抗菌劑?？赏ㄟ^植入物來施用該組合物。據(jù)報道，中文公開No. 2005-10046735提出了包含新魚腥草素鈉的眼用制劑和制備方法，其中所述制劑包含作為活性組分的新魚腥草素鈉和藥學(xué)上可接受的輔料，并且可被制備成各種眼用制劑，包括眼滴劑、凝膠、濁液、微球、微乳劑、植入劑和泡騰片劑。W09850087提出了適于穿過狹窄的身體開口的帶涂層的醫(yī)療器械，例如導(dǎo)管。所提供的涂層給該導(dǎo)管賦予了耐久性而不明顯增加導(dǎo)管厚度以及不會降低該導(dǎo)管的環(huán)向抗拉 強度。W00126708提出了聚合物型閥門、閥門裝置、機器和儀器。所提出的裝置包括具有足夠長的壽命的植入式裝置，該裝置可響應(yīng)患者的治療劑需求并響應(yīng)生物刺激而遞送一定量的藥物。盡管在本領(lǐng)域取得了這些進展，但將抗微生物/抗菌組合物結(jié)合到侵入式或植入式醫(yī)療器械中來降低感染風(fēng)險將為有益的。此外，將為有利的是，提供源自一種或多種中藥的抗微生物/抗菌組合物，所述抗微生物/抗菌組合在接觸人體內(nèi)的流體時顯示具有活性。在一個方面，提供了用于涂覆醫(yī)療器械的抗微生物組合物。所述抗微生物組合物包含聚合物膜形成材料和中藥抗微生物劑，所述中藥抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉(sodium houttuyfonate)和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。在一種形式中，所述抗微生物組合物包含平均粒度小于約100 U m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。在另一種形式中，所述抗微生物組合物包含平均粒度小于約50 ii m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。而在另一種形式中，所述抗微生物組合物包含平均粒度小于約40 ii m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。而在又一種形式中，所述抗微生物組合物包含平均粒度小于約40 m且標(biāo)準(zhǔn)偏差粒度小于約30 ii m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。在另一種形式中，聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物水凝膠或它們的共混物。在另一種其他形式中，聚合物膜形成材料選自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亞燒基草酸酯(polyalkylenes oxalates)、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亞基氨碳酸酯)(poly (iminocarbonates))、聚原酸酯、聚氧雜酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酸酐)、聚磷腈、多糖凝膠以及它們的共聚物和共混物。在又一種其他形式中，聚合物膜形成材料選自下述物質(zhì)的均聚物和共聚物丙交酯、乙交酯、e -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油酯聚酯、羧甲基纖維素水凝膠以及它們的共混物。
在一種形式中，聚合物膜形成材料選自丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。在另一種形式中，聚合物膜形成材料選自PLA和PGA的共聚物。在又一種形式中，所述抗微生物組合物包含硬脂酸鈣。在另一方面，提供了醫(yī)療器械。所述醫(yī)療器械包括抗微生物組合物，所述抗微生物組合物包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。在一種形式中，所述醫(yī)療器械為植入式醫(yī)療器械的形式。在另一種形式中，所述醫(yī)療器械為如下形式纖維、網(wǎng)片(mesh)、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、無紡布、織造墊、膜、縫合錨定器械、縫合線、導(dǎo)管、U形釘(staple)、支架、外科手術(shù)平頭釘(surgical tack)、夾片(clips)、板和螺絲、藥物遞送器械、防粘屏障、和組織粘合劑。而在另一個方面，提供了制備用于醫(yī)療器械的涂層的方法。所述方法包括形成如下懸浮液的步驟，所述懸浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。而在又一個方面，提供了制備抗微生物醫(yī)療器械的方法，所述方法包括將抗微生物涂層施加至所述醫(yī)療器械的步驟，所述抗微生物涂層包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。在一種形式中，所述抗微生物醫(yī)療器械經(jīng)包裝和滅菌。本文所公開的一個或多個方面的若干優(yōu)點和有益效果包括對于SSI病原體的優(yōu)異體外抗微生物功效、均勻且均一地分布本發(fā)明所公開的涂層制劑的能力、控釋抗微生物特性、以及本發(fā)明所公開的抗微生物涂層制劑的提高的功效和穩(wěn)定性。另外，涂布有本發(fā)明所公開的抗微生物涂層制劑的醫(yī)療器械在滅菌之后顯示具有良好的穩(wěn)定性。此外，可能的副作用因本文所公開的日文里和涂層制劑的特性而為有限的或不存在的。圖I示出了粒度對涂覆魚腥草素鈉的縫合線的魚腥草素鈉濃度的影響的示意圖；并且圖2示出了粒度對涂覆魚腥草素鈉的縫合線的抑制區(qū)的影響的示意圖。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語旨在具有與相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。在整個本發(fā)明中，本文采用的措辭、術(shù)語、和注釋用于說明目的并且不應(yīng)視為限制性的。此外，上述部分中引入、定義、描述、和/或例舉的所有技術(shù)和科學(xué)詞匯、術(shù)語、和/或短語同樣或類似地適用于具體實施方式
、實例和所附權(quán)利要求中。如本文所用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”、“該”包括復(fù)數(shù)指代，除非文中另有明確說明。生物降解性是指聚合物可在體內(nèi)降解或者說是分解使得所降解聚合物的組分可被吸收或者說是從體內(nèi)穿過。如本文所述，下述術(shù)語中的每一個“包括”、“具有”、和“包含”，以及它們的語言或語法變型形式、衍生形式、和/或同根變形形式是指“包括(但不限于)”。在整個具體實施方式
、實例、和所附權(quán)利要求中，參數(shù)、特征、對象、或尺寸的數(shù)值可以數(shù)值范圍格式進行指明 或描述。應(yīng)當(dāng)充分理解，指明的數(shù)值范圍格式被提供用于示出本文所公開的形式的具體實施，并且不應(yīng)理解為或視為硬性限制本文所公開的形式的范圍。因此，指明或描述的數(shù)值范圍也指和涵蓋所述指明或描述的數(shù)值范圍內(nèi)的所有可能子范圍和單個數(shù)值(其中數(shù)值可表示為整數(shù)或分?jǐn)?shù))。例如，I至6的指明或描述數(shù)值范圍也指和涵蓋I至6的所述指明或描述數(shù)值范圍內(nèi)的所有可能子范圍(例如，I至3、I至4、1 至 5、2 至 4、2 至6、3 至6 等)和單個數(shù)值(例如 I、I. 3、2、2. 8、3、3. 5、4、4. 6、5、5. 2、和6)。無論指明或描述的數(shù)值范圍的數(shù)值寬度、范圍、或大小如何，這均適用。此外，對于指明或描述數(shù)值范圍，短語“在約第一數(shù)值和約第二數(shù)值之間的范圍內(nèi)”應(yīng)視為等效于并且含義等同于短語“在約第一數(shù)值至約第二數(shù)值的范圍內(nèi)”，因此這兩個等效含義的短語可互換使用。例如，對于指明或描述室溫的數(shù)值范圍，短語“室溫是指在約20°C和約25°C之間的范圍內(nèi)的溫度”應(yīng)視為等效于并且含義等同于短語“室溫是指在約20°C至約25°C范圍內(nèi)的溫度”。應(yīng)當(dāng)理解，除非本文另外具體指明，否則本文所公開的各種形式并不將其應(yīng)用限制于所述方法的形式的操作或具體實施的步驟或過程和子步驟或子過程的順序或次序、以及數(shù)量的細節(jié)；或者限制于下述具體實施方式
和實例中所述的組合物、器械、組件、子組件、機制、結(jié)構(gòu)、部件、元件、和構(gòu)造、以及外周設(shè)備、設(shè)施、附件、和材料的類型、組成、構(gòu)造、布置方式、順序和數(shù)量的細節(jié)?？筛鶕?jù)各種其他替代形式和以各種其他替代方式來實踐或?qū)嵤┍疚乃_的組合物、器械和方法。本文公開了用于涂覆醫(yī)療器械的抗微生物組合物。所述抗微生物組合物包含聚合物膜形成材料和中藥(TCM)抗微生物劑，所述中藥(TCM)抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。如上指出，魚腥草廣泛分布在亞洲，包括日本、臺灣、中國、喜馬拉雅山和爪睡。魚腥草為生長在潮濕、陰涼地方的有花多年生植物并且為蕺菜屬中的唯一物種。魚腥草也用于TCM中。日文里從字面上稱為“魚腥草茶”的飲料dokudami茶為由魚腥草葉、烏龍茶葉、和薏苡制成的泡制品。與矮條紋竹提取物相類似，可通過低溫/高壓提取方法來獲得魚腥草提取物。蕺菜為魚腥草的整個新鮮藥草或干燥部分。主要的抗微生物組分為不穩(wěn)定且易于聚合的魚腥草素或癸酰乙醛。當(dāng)前合成的稱為魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的亞硫酸鈉衍生物為較穩(wěn)定的并因而可用于醫(yī)學(xué)用途中。魚腥草素已顯示對各種細菌和病毒具有顯著的抑制作用。已發(fā)現(xiàn)，一般抗生素不具有預(yù)防和治療繼發(fā)感染以及抗病毒感染的雙重抗感染活性。體外試驗已證明，魚腥草素對卡他奈瑟菌、金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、白喉桿菌、和分枝桿菌具有顯著的抑制作用，并且還對傷寒桿菌和螺旋體具有強效作用。已發(fā)現(xiàn)，魚腥草素煎劑對體外的流感病毒(亞洲-中國源)和流行性出血熱病毒(EHFV)具有抑制作用，并且能夠延緩孤兒病毒菌株11 (ECHOll)的細胞致病效應(yīng)。通過腹膜內(nèi)注射的魚腥草素的不揮發(fā)性油組分已顯示對于感染流感病毒FMl的小鼠具有預(yù)防作用，并且經(jīng)由口或鼻的藥物也提供一定程度的保護。魚腥草的臨床應(yīng)用追溯至唐朝，該藥草在當(dāng)時記錄于書籍“中藥學(xué)(ChineseMateria Medica)，，中。當(dāng)前可得的魚腥草制劑包括水煎劑、魚腥草素片劑、魚腥草素注射劑、急支糖漿、祛痰膠囊、黃龍止咳和止喘沖劑、芒果鎮(zhèn)咳藥等等。魚腥草素鈉C12H23O5SNa,也稱為癸酰乙醒硫化鈉，具有302. 36的分子量并且為具有輕微氣味的白色或近白色針狀結(jié)晶粉末。魚腥草素鈉的合適來源包括Hubei YuanheOrganic Foodstuffs Co., Ltd(Jinkou Industrial Area, Zhifang Street, Wuhan, Zhejiang, China 430074)和 Second Pharma Co. , Ltd. (Hangzhou Gulf Fine Chemical Zone,Shangyu, Zhejiang, China 312369)。
新魚腥草素鈉C14H27NaO5S可以針形晶體或晶體粉末獲得并且為白色的。其可得自 Hangzhou HETD Pharmaceutical & Chemical Co. , Ltd. (No. 8, Yi Road, Xi Yuan XiHu Industrial Park, Sandun Hangzhou, Zhejiang, China 310030)和 Linyi Furui FineChemical Co. (Ltd shandong china, linyi, Shandong, China 251500)。新魚腥草素鈉為具有稍許難聞氣味的鱗片狀或結(jié)晶粉末。其易溶于熱水，微溶于水和乙醇，并且?guī)缀醪蝗苡诼确潞捅?。其易溶于氫氧化鈉溶液。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可通過研磨操作來提高TCM(例如魚腥草素鈉)的有益抗微生物效果，所述研磨操作的目的在于減小結(jié)晶材料的平均粒度。商品級魚腥草素鈉具有范圍為大約100(^111至44 1]1且均值為大約145 μ m的粒度分布。這種大范圍變化的粒度分布因針狀晶體的縱向和軸向測量而引起。魚腥草素鈉的粒度和幾何形狀產(chǎn)生聚集體，從而在涂覆至基材時導(dǎo)致不均勻的涂層分布。由此，據(jù)發(fā)現(xiàn)，原料的幾何形狀及其粒度和分布需要改變和改進以產(chǎn)生合格的涂層?？赏ㄟ^各種熟知的加工技術(shù)(例如球磨機或噴射磨機)來實現(xiàn)粒度減小。球磨機通過使材料與硬化介質(zhì)(即,球)碰撞來實現(xiàn)機械破碎該材料，由此減小粒度。噴射磨機的操作原理為使粒子加速穿過空氣、氣體或蒸汽流，其中所產(chǎn)生的碰撞引起破碎。這些加工技術(shù)使魚腥草素鈉晶體破碎并且產(chǎn)生具有改善對稱性和顯著較窄粒度分布的粒子。另外可通過分類使粒度分布甚至進一步地選擇性變窄。由此，在一種形式中，抗微生物組合物包含具有平均粒度小于約ΙΟΟμπι的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉或者它們的混合物。在另一種形式中，抗微生物組合物包含具有平均粒度小于約50 μ m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。在另一種形式中，抗微生物組合物包含具有平均粒度小于約40 μ m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。在又一種形式中，抗微生物組合物包含具有平均粒度小于約40 μ m且標(biāo)準(zhǔn)偏差粒度小于約30 μ m的魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉。本文所公開的抗微生物組合物可有利地充當(dāng)涂層組合物，從而提供用于將抗微生物劑遞送至醫(yī)療器械的表面的載體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，在某些醫(yī)療器械(例如，吸收性和非吸收性多細絲縫合線)的制造中通常使用涂層。醫(yī)療器械以及可施用至該醫(yī)療器械的涂層的實例可見于美國專利No. 4，201，216,4, 027，676,4, 105，034,4, 126，221、4，185，637,3, 839，297,6, 260，699,5, 230，424,5, 555，976,5, 868，244、和 5，972，008 中，這些專利中的每一個均全文并入本文。如美國專利No. 4，201, 216中所公開的，涂層組合物可包括成膜聚合物以及C6或高級脂肪酸的基本上水不溶性的鹽。作為另一個例子，可用于吸收性醫(yī)療器械的吸收性涂層組合物可包括聚(草酸烯烴酯)，其中烯烴部分衍生自C6或者C4至C12 二醇的混合物，該組合物從溶劑溶液施用至醫(yī)療器械，如美國專利No. 4，105，034中所公開的。本發(fā)明所公開的組合物可包括作為粘合劑的聚合物或共聚物，它們可包括丙交酯和乙交酯。組合物也可包括作為潤滑劑的硬脂酸鈣。然而，在制造過程中通常不使用涂層的醫(yī)療器械也可用包含TCM抗微生物劑的抗微生物組合物進行涂覆?？筛鶕?jù)本發(fā)明進行使用的合適的生物相容性生物降解性聚合物的實例包括(但不限于)如下聚合物，所述聚合物選自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸烯烴酯、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酸酐)、聚磷腈、生物聚合物、以及它們的共聚物和共混物。具有實用性的脂族聚酯包括(但不限于)下列物質(zhì)的均聚物和共聚物丙交酯(其包括乳酸、D-丙交酯、L-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮(1，4_ 二氧雜環(huán)己烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3_ 二氧雜環(huán)己烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油酯聚酯、以及它們的聚合物共混物。 用于本發(fā)明中的優(yōu)選聚合物包括丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。更優(yōu)選的是PLA和PGA的共聚物(PLGA)，這種共聚物包含約80摩爾％至約99摩爾％的PLA。在一種形式中，聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物或它們的共混物。聚合物膜形成材料可選自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸烯烴酯、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酸酐)、聚磷腈、多糖凝膠以及它們的共聚物和共混物。在另一種形式中，聚合物膜形成材料可選自下述物質(zhì)的均聚物和共聚物丙交酯、乙交酯、ε -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油酯聚酯、羧甲基纖維素水凝膠以及它們的共混物。聚合物膜形成材料可選自丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。在一種形式中，聚合物膜形成材料選自PLA和PGA的共聚物。在另一方面，抗微生物組合物可任選含有可改善該組合物的抗微生物效力或作為其它有益作用活性劑的其他組分。這些組分包括(但不限于)額外的抗微生物劑、額外的鹽、任意其他賦形劑或活性成分，這些物質(zhì)可形成具有有益性質(zhì)的組合物或增強組合物的抗微生物活性。這些組分包括但不限于抗微生物劑，例如三氯生、三氯卡班、2-苯氧基乙醇、洗必太鹽、合克替啶和十六烷基吡啶鎗鹽；抗生素；以及其他活性成分。本文所述的抗微生物組合物可用于涂覆基材材料。另外，它們可以是含有本文所述的抗微生物組合物的涂層的一部分。這些涂層可包括單層或多層。在另一種形式中，可將該抗微生物組合物涂敷在預(yù)制制品上或制品的部分上來作為涂層?？衫缤ㄟ^將制品浸入該組合物中、與該組合物共擠出制品、用該組合物對制品進行包線或噴涂來制備帶涂層的制品。可將本文所述的抗微生物組合物單獨使用或與其他聚合物涂料聯(lián)合使用，以給基材的表面提供有利的性質(zhì)。還可將這些組合物用于遞送藥物制劑，所述藥物治療例如為抗感染藥、抗凝血劑、可改善愈合、抗病毒、抗真菌、抗血栓或賦予帶涂覆基材其他性質(zhì)。該抗微生物組合物還可用于抑制藻類、真菌、軟體動物或微生物在表面上的生長。本發(fā)明所述的抗微生物組合物還可用作除莠劑、殺蟲劑、防霧劑、診斷劑、掩蔽劑和防污劑。
可優(yōu)選通過如下方式來制備涂覆分散體最初將所有的可溶性化合物溶于有機溶劑或溶劑共混物中，隨后將不溶性化合物添加至該溶液。通過在最小化溶劑蒸發(fā)的容器中混合上述化合物并且隨后利用機械攪拌器進行共混來產(chǎn)生分散體。所述攪拌器必須施加足夠的能量以產(chǎn)生均勻的分散體或懸浮液，且不允許不溶性化合物的聚集。合適的裝置為產(chǎn)生分散體、懸浮液或乳液的高速刀片攪拌器、勻化器、超聲波均質(zhì)器、渦旋器和其他常用混合裝置。本文所公開的TCM抗微生物劑在涂層組合物中可以約I至約15% w/w、或約I. 5至約7. 5% w/w、或約2. 0至約5. 0% w/w的濃度存在。在一種形式中，本文所公開的TCM抗微生物劑以約2. 5% w/w的濃度存在。在另一種形式中，本文所公開的TCM抗微生物劑以約5% w/w的濃度存在。利用TCM抗微生物劑分散體(例如魚腥草素鈉分散體)涂覆醫(yī)療器械應(yīng)以精確控制施用至醫(yī)療器械的涂料的量和分布的方式來進行。可通過如美國專利No. 5，817，129中所述的傳統(tǒng)浸蘸和擦拭方法來進行涂覆操作，該專利全文以引用方式并入本文，其中使基材穿過含有懸浮液或分散體的容器，隨后在一組輪上經(jīng)過以移除過量涂料，并且發(fā)送穿過干燥系統(tǒng)以移除載體溶劑。另外可通過噴涂、滴涂、槽浸潰、網(wǎng)涂和本行業(yè)熟知的其他涂覆方法來將涂料施用至醫(yī)療器械。在另一方面，本文所公開的是制造的制品，該制品是包含本文所述的抗微生物組合物的醫(yī)療器械。在一種形式中，所述醫(yī)療器械可選自纖維、網(wǎng)片、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、無紡布、織造墊、膜、縫合錨定器械、縫合線、U形釘、外科手術(shù)平頭釘、夾片、板和螺絲、藥物遞送器械、防粘屏障、和組織粘合劑?？衫帽疚乃_的抗微生物組合物中的一種或多種來涂覆所述醫(yī)療器械。在一種形式中，可利用抗微生物組合物通過浸潰、浸泡、噴涂或涂覆醫(yī)療器械來涂覆或絕緣浸潰所述醫(yī)療器械，其中所述抗微生物組合物如上文所述和下文實例中所示。在另一種形式中，本文所述的抗微生物劑可與用于形成所述醫(yī)療器械的聚合物或聚合物混合物進行共混，并且隨后進行模制或擠出以形成所述醫(yī)療器械。本文所述的抗微生物劑在聚合物或聚合物混合物中可以約I至約15% w/w、或約I. 5至約7. 5% w/w、或約2. 0至約5. 0% w/w的濃度存在。在一種形式中，本文所公開的TCM抗微生物劑以約2. 5%w/w的濃度存在。在另一種形式中，本文所公開的TCM抗微生物劑以約5% w/w的濃度存在。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，可首先形成抗微生物劑和聚合物的母料，隨后用聚合物或聚合物混合物的余量進行共混以獲得TCM抗微生物劑的所需濃度。在另一個方面，提供了制備用于醫(yī)療器械的涂層的方法。所述方法包括形成如下懸浮液的步驟，所述懸浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。而在又一個方面，提供了制備抗微生物醫(yī)療器械的方法，所述方法包括將抗微生物涂層施加至所述醫(yī)療器械的步驟，所述抗微生物涂層包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。應(yīng)當(dāng)理解，醫(yī)療器械通常進行滅菌以使得位于其上的微生物基本上無法存活。具體地講，無菌在本領(lǐng)域中理解為最小無菌保證水平為10_6。滅菌過程的實例在美國專利No. 3，815，315,3, 068，864,3, 767，362,5, 464，580,5, 128，101 和 5，868，244 中有所描述，這
些專利中的每一個均全文并入本文。具體地講，吸收性醫(yī)療器械可能對輻射和熱敏感。因此，期望的是使用常規(guī)滅菌氣體或滅菌劑(例如環(huán)氧乙烷氣體)對此類裝置進行滅菌。吸收性醫(yī)療器械對水分敏感，因此通常包裝在密封包裝(例如密封箔包裝)中。然而，密封箔包裝也不能透過滅菌氣體。為了彌補該缺陷并在環(huán)氧乙烷氣體滅菌過程中利用箔包裝，已開發(fā)出使用具有氣體可滲透或可透過的排氣孔的箔包裝(如，Tyvek 無紡布材料，由 E. I. du Pont de Nemours and Company (Wilmington, Delaware)制造)的方法?？蓾B透氣體的排氣孔安裝至包裝的開口端，并且允許空氣、水蒸汽和環(huán)氧乙烷通入包裝的內(nèi)部。在完成滅菌過程之后，將包裝在鄰近排氣孔處密封使得從密封包裝有效地排除排氣孔，并且切掉或者說是除去排氣孔，由此產(chǎn)生不能透過氣體的密封包裝。另一種具有排氣孔的箔包裝是具有安裝于鄰近包裝末端的排氣孔的袋式包裝，其中排氣孔密封于包裝的一側(cè)，產(chǎn)生排氣部分。在滅菌過程完成之后，將包裝在鄰近排氣部分處密封，并且針對排氣部分切除密封包裝?，F(xiàn)將以舉例的方式進一步描述具體的形式。雖然下面的實例說明了本文所公開的某些形式，但它們不應(yīng)該理解是限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)該理解為有助于完善對本發(fā)明的描述。實M用于測量魚腥草素鈉含量的測試方法如上指出，本文所公開的用于涂覆醫(yī)療器械的抗微生物組合物可包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。在一種形式中，該組合物還可包含硬脂酸鈣、丙交酯和乙交酯共聚物。為了精確測定用于涂覆的醫(yī)療器械(例如吸收性縫合線)的魚腥草素鈉(SH)含量，開發(fā)出如下測試方法。先前可用于SH含量測定的測試方法包括碘滴定和UV方法。當(dāng)使用這些方法來測定吸收性縫合線上的SH含量時，它們往往會干擾縫合線基質(zhì)，由此不能有效地用于產(chǎn)品質(zhì)量控制測試。例如，在實施碘滴定方法時使用堿性溶液，而所述堿性溶液可與縫合線聚合物反應(yīng)。另外，對于每個測試，為了達到滴定方法的敏感性，均需要使用幾十克縫合線樣品。UV分光鏡方法為較敏感的；然而涂覆材料可干擾UV光譜檢測。由此，開發(fā)出使用高效液相色譜(HPLC)的測試方法以測定魚腥草素鈉。該方法可用于有菌和無菌吸收性醫(yī)療器械，包括縫合線。由此開發(fā)的方法包括兩個步驟(I)在適當(dāng)?shù)娜軇w系中從吸收性醫(yī)療器械基質(zhì)移除魚腥草素鈉；以及(2)通過使用UV檢測的HPLC來檢測和量化魚腥草素鈉。魚腥草素鈉的溶解度特性表明其僅微溶于冷水和大部分有機溶劑(例如乙腈和甲醇)。必須從醫(yī)療器械涂層(如所指出的那樣，其還包含硬脂酸鈣和丙交酯/乙交酯共聚物)中完全移除魚腥草素鈉，并且將所述魚腥草素鈉溶于提取溶液中以用于量化。已發(fā)現(xiàn)，具有不同極性指數(shù)和適當(dāng)PH的溶劑的混合溶劑體系能實現(xiàn)所需的提取效率。該溶劑體系由70%的pH 10. 8磷酸鹽緩沖水溶液和30%的乙腈組成。提取過程包括將醫(yī)療器械樣品 設(shè)置在溶劑中并且在環(huán)境溫度下?lián)u動該樣品30分鐘。提取效率分析結(jié)果表明魚腥草素鈉回收率超過99%。
在下述測試中進行的HPLC測定使用具有Phenomenex, Gemini-NX C18,250 X 4. 6mm，5 ii m HPLC 柱的 Agilent 1100 Series 型號。將 70% 的 pH 10. 8 磷酸鹽緩沖液和30 %的乙腈的混合溶液用作流動相。通過\ = 283nm波長下的UV檢測器來檢測魚腥草素鈉化合物。HPLC條件如下色譜柱Gemini_NX,5 u m, 110A。, 4. 6 X 250mm, Phenomenex流動相CH3CNBuffer*300 700*0. 017M K2HPO4, pH = 10. 8 的水溶液流速2.Oml/min色譜柱的溫度55°C進樣量10U I運行時間8min實例I. TCM鏠合線的制各將含有65摩爾％丙交酯和35摩爾％乙交酯的L(_)丙交酯/乙交酯共聚物以4. 5% w/w溶于乙酸乙酯中。將魚腥草素鈉(Second Pharm Co LTD Lot# 071213) VX 2. 5%和5% w/w添加至該溶液。將硬脂酸以4. 5% w/w添加至該溶液。在室溫下潤旋該溶液直至形成均勻的懸浮液。通過將經(jīng)2/0 polyglactin 910經(jīng)染色的編織縫合線浸入該懸浮液中來涂覆該縫合線。在室溫下干燥縫合線。將經(jīng)TCM涂覆的縫合線切成27英寸長并且進行EO滅菌。評價如此制備的經(jīng)TCM涂覆的縫合線的物理特性。TCM縫合線通過了常規(guī)縫合線性能測試，這表明其具有原型縫合線的正常物理特性。將如上文所述利用魚腥草素鈉涂覆的縫合線標(biāo)定為原型TCM-I縫合線。實例2.環(huán)氧乙烷滅菌穩(wěn)定件在環(huán)氧乙烷(EO)滅菌之前和之后通過HPLC以及體外功效分析法來分析實例I中制備的TCM-I縫合線。示于下文表3和4中的結(jié)果表明，經(jīng)TCM涂覆的縫合線具有用于EO滅菌的合格穩(wěn)定性。實例 3.通過抑制區(qū)分測定對數(shù)減少測定來評價體外的抗微生物功效。表I和表2中的數(shù)據(jù)指示出，通過抑制區(qū)測定和對數(shù)減少測定，TCM-I縫合線顯示具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的體外功效。TCM-I縫合線的體外功效測試的結(jié)果表明，盡管TCM-I縫合線對于抑制區(qū)測定而言不如市售的抗菌polyglactin 910縫合線有效，但TCM-I縫合線對于對數(shù)減少測定而言 比市售的抗菌polyglactin 910縫合線更為有效,這指示出不同的作用方式。對于易受感染菌株而言，TCM-I活性似乎為快速殺菌的。這不同于三氯生的主要抑菌活性，所述三氯生與市售的抗菌polyglactin 910縫合線一起使用。表I.通過抑制區(qū)(ZOI)表示的體外功效
權(quán)利要求
1.一種用于涂覆醫(yī)療器械的抗微生物組合物，所述抗微生物組合物包含 (a)聚合物膜形成材料；和 (b)抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑包含新魚腥草素鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑包含魚腥草素鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑具有小于約IOOiim的平均粒度。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑具有小于約50y m的平均粒度。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑具有小于約40ii m的平均粒度。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑具有小于約40y m的平均粒度和小于約30 ii m的標(biāo)準(zhǔn)偏差粒度。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物或者它們的共混物。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述聚合物膜形成材料選自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亞烷基草酸酯、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酸酐)、聚磷腈、多糖凝膠以及它們的共聚物和共混物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗微生物組合物，其中所述聚合物膜形成材料選自下述物質(zhì)的均聚物和共聚物丙交酯、乙交酯、e -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油酯聚酯、羧甲基纖維素水凝膠以及它們的共混物。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑以有效抑制細菌生長的量存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑以至少IOOppm的濃度存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑具有能有效提高所述抗微生物劑的所述抗微生物功效的平均粒度。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其還包含硬脂酸鈣。
15.一種醫(yī)療器械，其具有抗微生物組合物，所述抗微生物組合物包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的抗微生物劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械，其中所述抗微生物劑具有小于約40y m的平均粒度和小于約30 ii m的標(biāo)準(zhǔn)偏差粒度。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械，其中所述抗微生物組合物涂覆至所述醫(yī)療器械的至少一個表面上并且還包含聚合物膜形成材料。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械，其為如下形式纖維、網(wǎng)片、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、無紡布、織造墊、膜、縫合錨定器械、縫合線、導(dǎo)管、U形釘、支架、外科手術(shù)平頭釘、夾片、板和螺絲、藥物遞送器械、防粘屏障、和組織粘合劑。
19.一種制備用于醫(yī)療器械的涂層的方法，所述方法包括形成懸浮液的步驟，所述懸浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。
20.一種制備抗微生物醫(yī)療器械的方法，所述方法包括將抗微生物涂層施加至所述醫(yī)療器械的步驟，所述抗微生物涂層包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于涂覆醫(yī)療器械的抗微生物組合物。所述抗微生物組合物包含聚合物膜形成材料；和抗微生物劑，所述抗微生物劑包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。另外提供了具有抗微生物組合物的醫(yī)療器械和用于制備所述醫(yī)療器械的方法，所述抗微生物組合物包含選自魚腥草提取物、魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉以及它們的混合物的材料。
文檔編號A61L27/34GK102639161SQ200980162752
公開日2012年8月15日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者H·波克羅平斯基, H·王, J·A·費希爾, J·喬恩, S·羅森伯格, X·明 申請人:伊西康公司