專利名稱：緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含有一定數(shù)量包衣顆粒的藥物制劑，上述顆粒包含用屏障膜包衣的嗎啡的鹽，當每日給藥一次時，該制劑可在給藥間隔的大部分時間內(nèi)緩釋出嗎啡，與已知的嗎啡制劑相比，其可明顯地降低血漿濃度的波動。本發(fā)明還涉及制備這種制劑的方法以及這種制劑用于制備治療嚴重慢性疼痛的止痛劑的用途。
嗎啡的血清半衰期為2-4小時，其口服給藥后的止痛作用時間約為4-6小時。
由于其作用時間較短，所以為了獲得滿意的止痛效果，每日需要口服嗎啡4-6次。
由此導(dǎo)致了各種口服緩釋嗎啡制劑的開發(fā)。
通常市場上可購得的含嗎啡的口服緩釋制品例如MST ContinusR或MS ContinR及DolcontinR每日需給藥2-3次以保證在整個給藥間隔內(nèi)能獲得足夠的止痛作用。
含有嗎啡和惰性載體成份的常規(guī)素片的特點是快速的最初藥物釋放從而導(dǎo)致嗎啡血漿濃度早期峰值的出現(xiàn)，隨后是釋放降低，這種情況在低級腸系統(tǒng)中尤為明顯，在這些系統(tǒng)中普遍存在的條件是中性或弱堿性。
因此有必要開發(fā)一種具有更平緩釋放嗎啡性質(zhì)的口服藥物制劑，其可在每日給藥一次的整個劑量間隔時間內(nèi)表現(xiàn)出平穩(wěn)的血液濃度及(止痛)效果。
EP-B-0097523中公開了這樣一種制劑，其中的藥物部分以鹽的形式及部分以游離堿的形式分布在緩釋基質(zhì)中。這種制劑無需使用包衣膜即可增加溶解時間和生物利用度。
已知嗎啡在骨架片的開發(fā)過程中帶來許多問題，這主要被認為是由于嗎啡在胃腸道的末梢部分較差的吸收性質(zhì)而引起的，請參見Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，18，1991，pag.433-434，(B.lsson等人)。
現(xiàn)有幾個配方實例，其設(shè)計上是通過在更長的時間段內(nèi)提供持續(xù)或緩釋速度來克服口服骨架片的缺陷。
這種配方實例為多重單位制劑(MU)，正如先前EP-A-0080341和WO-A-91/01722中公開的。
由大量小單位組成的儲存制劑由于廣泛分布于胃腸道內(nèi)的大面積上并具有較低的轉(zhuǎn)移速率，(尤其是在結(jié)腸內(nèi))，因此其與骨架片相比具有較好的吸收性，參見《胃腸道內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運》，JGHardy等人編輯，Chichester，EllisHowardLtd.，1989，p.75-81“結(jié)腸轉(zhuǎn)移和藥物運送”。另外多重單位制劑比單一的單位更可取，因為其可以分成許多具有相同釋放速度和吸收性質(zhì)的更小部分，在體積和劑量的選擇上后者具有更大的靈活性，其方便了吞咽有困難患者的給藥，同時降低了“藥物傾瀉”(一次出現(xiàn)大劑量)帶來的風險。
在EP-A-0377518中也描述了一種持續(xù)釋放的小丸制劑，但其核部分(包含嗎啡鹽化合物)被一種雜混包衣所包裹，其在酸性條件下慢慢釋放，在弱酸性至堿性條件下相對持續(xù)高速度地釋放。根據(jù)EP-A-0377518所述，該制劑顯示出有限的生物利用率，且嚴格限制每日至少給藥兩次。
ZA-A-921366涉及一種固體緩釋制劑，其可在較高的溫度和/或較高的相對濕度下改善存儲穩(wěn)定性。此緩釋劑可用衍生于乙基纖維素水合分散物的物質(zhì)對含有治療活性成份的底物進行包衣，然后在較高的相對濕度和高于用于包衣的玻璃狀物流動溫度對上述包衣的底物進行處理。在ZA-A-921366中沒有指出任何制劑適于每日給藥一次。
本發(fā)明的目標是提供一種每日一次給藥的嗎啡制劑，即當此制劑每日給藥一次時，其具有平穩(wěn)血液濃度，沒有任何實質(zhì)性的生物利用度的損失。
較好地該制劑，應(yīng)具有這樣一種嗎啡釋放速率，即其釋放速率不取決于其在胃腸道中所處的位置。
這類制劑標志著在治療嚴重的對鴉片(opioid)敏感的疼痛方面的進展、同時提供了一種可產(chǎn)生平穩(wěn)效果和降低疼痛突破的方便的口服劑型。
本發(fā)明涉及嗎啡多重單位制劑，其含有嗎啡鹽小顆粒以及包衣屏障層，后者可提供一種不依賴pH值的釋放，本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及這種制劑通過每日一次給藥治療嚴重的對鴉片敏感的疼痛的用途。
通常，多重單位制劑含有至少50個，較合適地至少150單獨地藥物個體，包括顆粒，例如結(jié)晶，珠或小丸。本發(fā)明的多重單位制劑對于所有可能的制劑強度(較好的是含有10-400mg嗎啡(鹽))在15-24小時內(nèi)均具有藥物緩釋性能。然而，更高的嗎啡總劑量在某些應(yīng)用中是可以想象的，并且根據(jù)本發(fā)明在這些情形下也可采用多重單位制劑。這意味著達到本發(fā)明標準的多重單位制劑在至少12小時，較適合的是在至少18小時，更好的是在至少24小時的時間段內(nèi)將使血清的(藥物)濃度大于或等于50%的最大濃度。根據(jù)本發(fā)明較適合的多重單位制劑在至少18小時，較好的是至少24小時的時間段內(nèi)應(yīng)使血清的(藥物)濃度大于或等于40%最大濃度。這意味著本發(fā)明制劑具有上至24小時劑量間隔的優(yōu)勢，特別適合于每日給藥一次，也可以每日給藥兩次。
本發(fā)明的另一個目標是獲得較低的嗎啡血漿濃度峰值，具體而言在與傳統(tǒng)的制劑如即瞬息釋放片劑或口服溶液相比時，其能在4-10小時之內(nèi)釋放總劑量的50%，且獲得大于80%，較好的是大于90%的生物利用率。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)含有大量由嗎啡鹽組成的小顆粒制劑出乎意料好地滿足了上述要求，上述顆粒被含有至少一種在胃腸道系統(tǒng)流質(zhì)中不溶的成份的屏障層所包裹，從而可在較長的時間內(nèi)提供高血清濃度。
上述顆粒含有嗎啡鹽和任意藥學上可接受的賦形劑如乳糖和微晶纖維素，且粒徑大小為0.2-3mm，較好地為0.7-1.4mm。合適的嗎啡鹽為可溶性鹽，例如鹽酸嗎啡，硫酸嗎啡以及某些有機羧酸鹽。顆粒的制備是按常規(guī)方法進行的，例如使嗎啡鹽與一種賦形劑或多種賦形劑進行混合，粒化，擠壓，成形，干燥并過篩得到可接受的粒徑范圍的顆粒。
合適的屏障包衣材料(其在胃腸道流質(zhì)中實質(zhì)上是不溶的)的實例有天然和合成的多聚物，例如乙基纖維素，EudragitRs，聚氯乙烯，天然或合成的蠟，例如巴西棕櫚蠟。
對于水溶性屏障包衣而言，乙基纖維素是一種特別適合的不溶性物質(zhì)，可以獲得不同的級別及特殊的質(zhì)量的乙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明，較好地是使用粘度為5-15cps的乙基纖維素，當然也可以使用其它類型的纖維素。
在本發(fā)明中較可取的屏障包衣中，一種或多種水不溶成份將與一或幾種水溶性成份相混合。合適的水溶性成份有多聚物，如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，EudragitRL及EudragitNE。其它水溶性物質(zhì)如蔗糖，乳糖及不同的鹽類可以代替水溶性多聚物被用于部分可侵蝕膜的形成中，上述部分可侵蝕膜釋放速率與pH值無關(guān)。
Eudragit是一種可用于緩釋顆粒膜包衣物質(zhì)的商標名稱，其在胃腸道的流質(zhì)中既可是可溶性的也可是不可溶性的(見上)。EudragitPL和RS(Rohmpharma)為丙烯酸醋和甲基丙烯酯酯與低含量的季銨基團形成的共聚物。EudragitRL和RS的不同在于季銨基團與殘余中性丙烯酸甲酯的摩爾比不同(分別為1∶20和1∶40)。EudragitNE基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯中性共聚物的水合分散劑。上述提及的性質(zhì)導(dǎo)致了不同的滲透特性。
包衣程序可用常規(guī)的手段進行，例如噴霧設(shè)備，流化床以及用于干燥和粒徑分級的設(shè)備。
用于包衣過程的液體可含有一或幾種屏障層形成成份和一種或多種溶劑，如乙醇，丙酮，甲基異丁酮(MIBK)，水和其它本領(lǐng)域內(nèi)熟知的溶劑。包衣液體可以溶液，分散劑，乳化劑或熔化劑的形式存在，這取決于包衣組份的特性。
可以任意地采用增塑劑和色素來修飾包衣的理化性質(zhì)或改變其滲透性。包衣膜由一或多種聚合物組成，且較好的在pH=1.0-7.0這個范圍內(nèi)顯示出pH非依賴于滲透性。在高pH值下，可以觀察到嗎啡的釋放降低，但這不是因為聚合物層的緣故，而是因為在高pH值下嗎啡鹽的溶解性下降了。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的特征且合適的包衣組份是由乙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素以及一定量的檸檬酸三乙酯(作為增塑劑)組成的。一個特定的包衣組份的實例為乙基纖維素和羥丙基甲基纖維的比例從55/35%至80/10%(重量/重量)，且?guī)в?0%的檸檬酸三乙酯作增塑劑。
每個包衣的嗎啡顆粒代表一個緩釋單位，它不依賴于其在胃腸道中所處的位置，而以預(yù)定的速率釋放藥物。根據(jù)本發(fā)明，包衣的小丸可以不同的劑型使用，例如明膠膠囊，片劑或香囊。
本發(fā)明使人們能夠獲得每日僅服藥一次，且仍舊能產(chǎn)生恒定血漿藥物濃度并同時具有高生物利用度的劑型。
下列實例旨在說明本發(fā)明范圍內(nèi)的合適制劑，其滿足了先前試驗中對口服嗎啡配方提出的要求。這些實例將不限制本發(fā)明的范圍，在不背離本發(fā)明實質(zhì)的前提下，可以進行參數(shù)和成份的改變和修飾。
實例1嗎啡藥丸的制備可用如下方法制備本發(fā)明的緩釋制劑中所采用的鹽酸嗎啡藥丸。
經(jīng)篩選，認為鹽酸嗎啡適于進行配伍。它與最常見的硫酸嗎啡有非常相近的性質(zhì)，如，水溶性。進一步地研究證明其水溶性并不主要取決于溶質(zhì)的pH-值(在生理范圍內(nèi))。這與其高的pKa-值(7.5)相一致。微晶纖維素是藥丸配方中常用的稀釋劑，因它有非常良好的技術(shù)性質(zhì)，乳糖被用作助溶成份。
1.混合和制粒將鹽酸嗎啡(40%W/W)，乳糖(40%W/W)和微晶纖維素(AvicelpH-101)(20%W/W)共1500克置于球型混合機(KenwoadMajor)中，在低混合速度(速度調(diào)節(jié)小于1檔)下干混合10分鐘，加水(585g)，在速度調(diào)節(jié)為2檔下制粒5分鐘。
2.擠壓在NICAE-140擠壓機(LejusMedicalAB，Sweden)上進行擠壓，篩片孔徑為1.0毫米。攪動和進料速度均設(shè)置在最低檔上。
3.成形在成形機上進行成形(FerroMecanoAB.Sweden)成形皿的速度調(diào)為450rpm。成形次數(shù)為5，每次向成形皿上投入約400克上述濕潤的擠壓物。
4.干燥在流休干燥床(AeromaticAGWestGermany)上進行干燥，進口溫度為50℃。將每批分為含600至700克濕顆粒球的小批，在氣流速度調(diào)節(jié)為20下，將每小批干燥5分鐘，從而得到獨立的小丸而不是凝結(jié)在一起的凝結(jié)物。然后將幾小批混合為一批，在氣流速度調(diào)節(jié)為12下干燥65分鐘。出口溫度為36℃。干燥后小丸的收率為1437克，及96%W/W。
5.過篩用篩目0.71mm和1.40mm的分析級篩網(wǎng)分別過篩，干丸的收率為1337克及89%W/W。
干燥和過篩后的收率分別為96%和89%。質(zhì)量是在擠壓和過篩過程中損失的。
在磨損藥丸前后的顆粒大小分析表明約93%的藥丸粒徑大小在0.71及1.0毫米之間。壓碎強度分析表明1.0mm顆粒的平均壓碎強度為4.71N。這種硬度使之既可在小的又可在大的設(shè)備中進行包衣。所制得的鹽酸嗎啡藥丸適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實例2鹽酸嗎啡藥丸的包衣根據(jù)實例1所制備的鹽酸嗎啡藥丸可用緩釋膜包衣制成本發(fā)明中的多重單位制劑。
羥丙甲基纖維素(HPMC)E5和乙基纖維素(EC)10cps被用作膜形成劑，檸檬酸三乙酯(TEC)做為增塑劑。該包衣溶液中含有99.5%乙醇及甲基異丁基酮(MIBK)。
用噴霧包衣機(NICAFB-Coater，Sweden)進行包衣。該噴霧槍為帶有J92R液體噴嘴和J930氣體噴嘴的Binks&Buuows型。在流動床的頂部裝備有一凈化設(shè)備以防止藥丸從氣旋出口處流失。
噴霧槍位于從流化床底部算起185mm高處。在進行包衣前先將乙醇/甲異丁酮(MIBK)混合液泵入到該系統(tǒng)中，在泵與噴霧槍之間保持始終有液體存在。將實例1中所制得的鹽酸嗎啡小丸裝上，將該小丸在55℃，氣流速度為20-25m3/小時下預(yù)熱4分鐘包衣開始時，床溫在32-36℃之間，按以下參數(shù)進行包衣操作氣體壓力500氣流速度85m3/小時，溶液流速24ml/分鐘。包衣過程中進口溫度為53-56℃，出口溫度34-38℃。
將同一批鹽酸嗎啡小丸用不同比例的EC/HPMC包衣溶液進行包衣，對不同量的聚合物溶液也進行實驗，以獲得合適膜厚度下的合適體外溶解率(太薄的膜會帶來重現(xiàn)性差的問題)，見下列表1。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5.5份EC和3.5份HPMC的混合物及每個膠囊內(nèi)含物約8mg的包衣材料(大約7.5%W/W每劑量)是較合適的。
然而，眾所周知，當藥丸平均粒徑(或表面積)有微小變化時，也會帶來相當可觀的聚合物用量的改變，這意味著對每批藥丸的質(zhì)量均需進行仔細的優(yōu)選化，從而保證足夠的溶解率。
包衣小球通過1.4mm的篩子過篩，選用粒徑小于1.4mm的小球。將得到的小球填充至硬膠囊中(硬膠囊，白色，2號)，該膠囊平均重量0.17g，(凈重108mg)。該膠囊符合歐洲藥典中有關(guān)質(zhì)量統(tǒng)一性的要求。膠囊中活性成份的平均含量為36-44mg/膠囊。
每個膠囊的組份為鹽酸嗎啡40mg乳糖40mg微晶纖維素20mg水(純制的)，在加工中蒸發(fā)適量乙基纖維素(EC)3.5-5.3mg
羥丙基甲基纖維素(HPMC)2.2-3.4mg檸檬酸三乙酯(TC)0.6-1.0mg乙醇99.5%(蒸發(fā))適量甲基異丁基酮(蒸發(fā))適量硬膠囊，白色，2號約60mg選擇膜成份以獲得實質(zhì)上不依賴pH和攪動的釋放性質(zhì)。
在很高的pH值時，正如所預(yù)料的一樣，釋放速度降低，主要是由于鹽酸嗎啡的pKa值(見表2和表5)。
攪動速度對釋放速度無明顯的影響(見表2和表6)。
在50rpm，37℃及磷酸緩沖液(pH6.8)下，用USP溶解儀器No.Ⅱ(槳式)對6組膠囊進行測試。
計算出釋放量(標示量的百分數(shù)%)＜15%釋放1小時后35-65%釋放6小時后55-80%釋放12小時后不小于80%釋放24小時后如表4所示，可通過改變藥丸上包衣膜的量來控制釋放速度。
這些實驗表明可以獲得足夠的溶解速度并因此而滿足制劑上的需要。
選擇膜成分以獲得緩釋性質(zhì)，其與pH值及攪動基本上無關(guān)。通過對不同批號藥丸的體外溶解速率(見表1-7)進行測試(藥丸的組份見表3)。在不同條件下對小丸進行測試(見表2和5-7)發(fā)現(xiàn)，pH值變化僅對溶解度有很小的影響，而攪動速度和溫度對釋放速度均無顯著的影響。
實例3生物利用度研究在6例健康的個體上進行單劑量，3-途徑交叉的生物利用度研究，對根據(jù)本發(fā)明實例1和2方法制備的兩種嗎啡緩釋(CR)膠囊原型進行了研究，參見下列表8和表9。用嗎啡口服液做為對照品。在經(jīng)過夜禁食后，給受試者服用30mg緩釋膠囊A，40mg緩釋膠囊B或15mg溶液。在給藥前及給藥后32小時內(nèi)從靜脈取血樣。采用特殊的LC-方法(液相色譜)，以電子捕獲檢測器來測定血清中的嗎啡。計算如下參數(shù)嗎啡血清濃度與時間曲線下的面積(AUC)，最大血清濃度Cmax，達到最大血清濃度所需的時間tmax，在Cmax一半時血清濃度與時間曲線的寬度(W50)以及CR(緩釋)膠囊的相對生物利用度。結(jié)果參見下面表10。
在研究中采用了如下制品根據(jù)實例1和2制備的嗎啡緩釋膠囊配方A，30mg，根據(jù)實例1和2制備的嗎啡緩釋膠囊配方B，40mg，以及作為對照品的嗎啡口服液C配方，5mg/ml。
表1體外溶解率。上述的鹽酸嗎啡小丸，但帶有不同量和比例聚合物的包衣。
方法USP溶解儀器No.Ⅱ(槳狀)50rpm，37℃，磷酸緩沖液，pH6.8膜量(%w/w)1.42.78.02.7比例EC:HPMC:TEC8:1:18:1:18:1:17:2:1時間(小時)鹽酸嗎啡的溶解百分比,n=21451752627530947391401464498511776510159218561046525907105712893810674319510----12----241069764102EC；乙基纖維素HPMC；羥丙基甲基纖維素TEC；檸檬酸三乙酯*n=6
表1(續(xù))膜量(%w/w) 4.2 4.6*7.5*比例EC:HPMC:TEC7:2:15.5:3.5:15.5:3.5:1時間(小時)鹽酸嗎啡溶解百分比,n=2116168229321734048264516034560694266778497728355876876010-927012-9674241009993EC；乙基纖維素HPMC；羥丙基甲基纖維素TEC；檸檬酸三乙酯*n=6
表2體外溶解率。上述鹽酸嗎啡小丸，其帶有EC∶HPMC∶TEC=5.5∶3.5∶1的包衣，且在不同的攪動速度和pH值下。
方法USP溶解儀器No.Ⅱ(槳狀)，37℃溶解介質(zhì)pH6.8pH6.8pH1.2pH4.0pH7.6n=6n=6n=3n=4n=3攪動速度50rpm100rpm50rpm50rpm50rpm時間(小時)鹽酸嗎啡的溶解百分比188453217161013103262416211643433242824542402935306494635413675551404741860574552471070-546055249391828985
表3為了比較不同pH，包衣膜厚度，攪動速度和溫度下的體外溶解率，按照前述的制備方法制備具有下列組分的制劑。
比例EC∶HPMC∶TEC=8∶0.5∶1.5活性成分鹽酸嗎啡20mg非活性成分乳糖60mg微晶纖維素20mg純制水＊(適量)乙基纖維素5.0-7.4mg羥丙基甲基纖維素0.3-0.5mg檸檬酸三乙酯0.9-1.3mg乙醇95％＊(適量)丙酮＊(適量)純制水＊(適量)*在制備過程中蒸發(fā)。
表4體外溶解率，帶有不同量聚合物包衣的鹽酸嗎啡CR小丸。
比例EC∶HPMC∶TEC=8∶0.5∶1.5方法USP溶解儀器No.Ⅱ(槳狀)，37℃溶解介質(zhì)磷酸緩沖液，pH=6.8，攪動速率50rpm。
膜量(%w/w) 5.8*6.9 8.6 9.2時間(小時)鹽酸嗎啡溶解百分比,n=6113866230201311343302118453382825668514035878625147108571615612907869631594877874189692848221989590892499979391EC；乙基纖維素HPMC；羥丙基甲基纖維素TEC；檸檬酸三乙酯*n=3
表5體外溶解率在不同的pH值下表3中所列的鹽酸嗎啡CR。
方法USP溶解儀器No.Ⅱ(槳狀)，37℃，溶解攪動速度50rpm溶解介質(zhì)pH1.2pH2.0pH5.8pH6.8pH7.4時間(小時)鹽酸嗎啡的溶解百分比,n=6161010862152122201532330323022429364038316414955514785160666259105868757168126574817874157482888785188188939289218590959589248994969792
表6體外溶解率，在不同攪動速度下表3中所列的鹽酸嗎啡CR小丸方法USP溶解儀器No.Ⅱ(槳狀)，37℃，溶解介質(zhì)為磷酸緩沖液，pH6.8攪動速度40rpm50rpm100rpm時間(小時)鹽酸嗎啡的溶解百分比,n=611081222320253333035442384465551588666267107371751281788015898788189192902193959224979796
表7體外溶解率，在不同溫度下表3所列的鹽酸嗎啡CR小丸方法USP溶解儀器No.Ⅱ(槳狀)溶解介質(zhì)為磷酸緩沖液，pH6.8，攪動速度為50rpm溶解介質(zhì)中的溫度35℃37℃40℃時間(小時)鹽酸嗎啡的溶解百分比,n=611281122320243333034441384365251568656267107071751279788115858788189192902194959124939792
表8組分CR膠囊ACR膠囊B鹽酸嗎啡30mg40mg乳糖30mg40mg微晶纖維素15mg20mg水(純制)在制備中蒸發(fā)適量適量乙基纖維素(EC)1.6-2.4mg3.5-5.3mg羥丙基甲基纖維素(HPMC)1.0-1.6mg2.2-3.4mg檸檬酸三乙酯(TC)0.3-0.5mg0.6-1.0mg乙醇99.5%(蒸發(fā))適量適量甲基異丁酮(蒸發(fā))適量適量在pH6.8時的體外溶解率見表9。
表9在pH6.8時緩釋(CR)膠囊的體外溶解率時間溶解度百分比(％)(小時)CR膠囊ACR膠囊B11582371635625469345－42687498956010－7012102－14－8324－95
表10健康志愿者生物利用度研究結(jié)果 1=平均值±SD2=中值(范圍)3=平均值(90%置信度)
該實驗結(jié)果表明所測的兩種緩釋膠囊制劑均具有良好的生物利用度。溶解圖所示適于每日兩次服用的膠囊A相對于溶液而言顯示出近乎100%的生物利用度。溶解圖所示適于每日一次服用的膠囊B的生物利用度稍低(大約90%)。然而，在最后的取樣點(32小時)上的血清濃度仍在Cmax的一半以上，所以實際的生物利用度高于計算值。
膠囊A在一半Cmax濃度上的曲線寬度W50約5倍于對照溶液，而膠囊B的W50則至少15倍于對照溶液。此性質(zhì)與其良好的生物利用度一起說明可按每日一次給予本發(fā)明中多重單位制劑來給予嗎啡，且該制劑將導(dǎo)致較低的血清濃度波動。
這可從

圖1中看取，圖1顯示了6位受試者在三種制劑A、B和C下的平均血清濃度-時間曲線，從圖中可明顯看出，本發(fā)明中的制劑B在24小時內(nèi)給出幾乎恒定的血漿濃度。
權(quán)利要求
1.含有治療有效劑量嗎啡鹽的口服藥物制劑，其適于每日給藥一次，特征在于它是由眾多顆粒組成，每個顆粒具有一個含嗎啡鹽且被屏障層包衣的核，該屏障層至少含有一種水不溶性的化合物，由此獲得的嗎啡血清平均濃度至少在給予上述制劑的單一劑量12小時之內(nèi)至少維持在50%的最大血清濃度水平上。
2.權(quán)利要求1中所述制劑，其特征在于獲得的嗎啡血清平均濃度至少在給予上述制劑的單一劑量18小時之內(nèi)至少維持在50%的最大血清濃度水平上。
3.權(quán)利要求1或2中所要求的制劑，其特征在于在pH1.0-7.0這個范圍之內(nèi)，藥物經(jīng)包衣屏障層的釋放實質(zhì)上與pH無關(guān)。
4.上述任一權(quán)利要求中提及的制劑，其特征在于顆粒的粒徑范圍為0.2-3mm，較好的為0.7-1.4mm。
5.上述任一權(quán)利要求中所要求的制劑，其特征在于水不溶性的組份選自乙基纖維素，丙烯酸酯和甲丙烯酯酯的共聚物，聚氯乙烯及某些天然或合成蠟。
6.上述任一權(quán)利要求中所要求的制劑，其特征在于包衣屏障層也含有至少一種水溶性成份，這些成份選自羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，丙烯酸酯和甲丙烯酸酯的共聚物，合適的糖，鹽，以及任意的增塑劑和/或色素。
7.權(quán)利要求6中所要求的制劑，其特征在于包衣屏障層含有乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和作為增塑劑的檸檬酸三乙酯。
8.上述任一權(quán)利要求中所要求的制劑，其特征在于嗎啡的鹽類選自鹽酸嗎啡，硫酸嗎啡以及合適的嗎啡羧酸鹽。
9.上述任一權(quán)利要求中所要求的制劑，其特征在于是以片劑，膠囊或香囊的形式存在。
10.制備前述權(quán)利要求所述制劑的方法，其特征在于用含有混合成份的包衣液的溶液，分散劑或懸浮液，在流化床上對嗎啡顆粒進行噴霧包衣處理，其可在顆粒上提供一層與pH值無關(guān)的屏障包衣，然后進行干燥，粒徑分級以及收集。
11.權(quán)利要求10中所述方法，其特征在于使嗎啡鹽和一種或幾種賦形劑以及?；阂黄鹆；?，擠壓?；a(chǎn)品，然后使之成形，干燥并進行粒徑分級，從而得到嗎啡顆粒。
12.權(quán)利要求1-9中任意一個中所述制劑用于制備每日口服給藥一次藥物的用途，該藥物可用于治療嚴重的鴉片敏感性疼痛，后者要求一個較低的嗎啡血漿波動值。
13.治療嚴重的對鴉片敏感的疼痛的方法，其特征在于每日給予患者一、二次含有權(quán)利要求1-9中任意一個中所述制劑的藥物。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種新穎的藥物制劑，該制劑含有許多被屏障膜包衣的嗎啡鹽顆粒，其可在每日給藥一次的劑量間隔的主要時間內(nèi)提供緩慢的，較好的是與pH值無關(guān)的嗎啡釋放，與已知的嗎啡制劑相比，其可明顯的降低血漿濃度的波動。本發(fā)明還公開了制備上述制劑的方法以及這類制劑用于制備治療嚴重慢性疼痛止痛藥的用途。
文檔編號A61K9/22GK1106608SQ94190160
公開日1995年8月9日 申請日期1994年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月30日
發(fā)明者B·奧爾森, M·A·普桑嫩, G·拉格納森 申請人:法馬西雅公司