液，所不同的是 所用的天麻素為按照CN102964403A中實(shí)施例1的方法制備的天麻素化合物。
[0161] 樣品5:按照本發(fā)明實(shí)施例12的處方和制備方法制備的天麻素注射液，所不同的是 所用的天麻素為按照CN104447904A中實(shí)施例1的方法制備的天麻素化合物。
[0162] 2、配伍用輸液
[0163] ①5%葡萄糖注射液250ml;②0.9%氯化鈉注射液250ml。
[0164] 3、實(shí)驗(yàn)方法
[0165] 供試品溶液的配制:取上述五種天麻素注射液樣品各6ml，與上述兩種配伍用輸液 各250ml配制成一瓶混合溶液，搖勻，即得。
[0166] 不溶性微粒檢測方法:取上述供試品溶液于溫度60±2°C、相對(duì)濕度75±5%條件 下放置考察，于放置后〇、1、2、3、4月，按照《中國藥典》2010版附錄IX C進(jìn)行不溶性微粒測 定。
[0167] 4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0168] 不同天麻素注射液樣品與5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒測定結(jié)果見表6， 不同天麻素注射液樣品與0.9%氯化鈉注射液配伍后的不溶性微粒測定結(jié)果見表7。
[0169] 表6、不同天麻素注射液樣品與5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒測定結(jié)果 (每lml供試品溶液中的微粒數(shù)）
[0172] 表7、不同天麻素注射液樣品與0.9%氯化鈉注射液配伍后的不溶性微粒測定結(jié)果 (每lml供試品溶液中的微粒數(shù)）
[0173]
[0174] 從上表6、表7可見，與現(xiàn)有技術(shù)的天麻素化合物相比，本發(fā)明提供的天麻素化合物 制成的注射液與葡萄糖或氯化鈉輸液配伍后，產(chǎn)生的不溶性微粒數(shù)量明顯要少。這表明，本 發(fā)明提供的天麻素化合物制成的注射液，其配伍穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的天麻素化合物 制成的注射液。
[0175] 對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例所制得的天麻素化合物也按照本發(fā)明實(shí)施例12的處方和制 備方法制備了注射液，并進(jìn)行了上述實(shí)驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。
[0176] 實(shí)驗(yàn)例5:藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度對(duì)比實(shí)驗(yàn)
[0177] 1、實(shí)驗(yàn)樣品 [0178]樣品1:天麻素原料；
[0179] 樣品2:本發(fā)明實(shí)施例1制備的天麻素化合物；
[0180] 樣品3:本發(fā)明實(shí)施例2制備的天麻素化合物；
[0181] 樣品4:本發(fā)明實(shí)施例3制備的天麻素化合物；
[0182] 樣品5:按照CN103224539A中實(shí)施例1的方法制備的天麻素化合物；
[0183] 樣品6:按照CN103788148A中實(shí)施例1的方法制備的天麻素化合物；
[0184] 樣品7:按照CN102964403A中實(shí)施例1的方法制備的天麻素化合物；
[0185] 樣品8:按照CN104447904A中實(shí)施例1的方法制備的天麻素化合物。
[0186] 2、實(shí)驗(yàn)儀器
[0187] Agilent 1100液相色譜儀，XW-80A旋渦混合器，1612-1高速離心機(jī)。
[0188] 3、試驗(yàn)動(dòng)物
[0189] SD大鼠，220_250g，雌雄各半，昆明醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
[0190] 4、實(shí)驗(yàn)方法：
[0191] 參照《中國藥典》2010版二部，附錄XIX B《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性 試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。具體方法為：
[0192] SD大鼠80只，隨機(jī)分為樣品1組、樣品2組、樣品3組、樣品4組、樣品5組、樣品6組、樣 品7組、樣品8組，每組10只，雌雄各半。各組均按20mg/kg劑量灌胃給藥，分別于給藥后5min、 1〇111；[11、20111；[11、40111；[11、1]1、1.5]1、2]1、2.5]1、3]1、4]1、6]1、8]1眼底取血0.31111^，置肝素處理過的離心 管中，15000r/min高速離心15min，取上清于-20°C冷凍，HPLC檢測血藥濃度。采用中國藥理 學(xué)會(huì)推薦的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件DAS 2.0,按一房室模型測算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并以樣品1 為參比藥物，計(jì)算其它樣品的相對(duì)生物利用度。
[0193] 各實(shí)驗(yàn)樣品的相對(duì)生物利用度，按以下公式計(jì)算：
[0194] 實(shí)驗(yàn)樣品的相對(duì)生物利用度（％ )=(該實(shí)驗(yàn)樣品的AUCqu/參比樣品的AUCqu) X 100% =(該實(shí)驗(yàn)樣品的AUCQi/樣品1的AUCoi) X 100%
[0195] 5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0196] 各實(shí)驗(yàn)樣品的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
[0197] 表8、各實(shí)驗(yàn)樣品的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0200] 從上表可見，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的天麻素化合物具有更高的生物利用 度。
[0201] 對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例制得的天麻素化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相 似。
[0202] 以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì) 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種天麻素化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：其特征在于，所述天麻素化合物采用X-射線粉末衍射測定得到的X-射線粉末衍射圖譜 中在2Θ ±0.2° 為7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29· 35°、32· 26° 和37.91° 處顯示特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天麻素化合物，其特征在于，所述天麻素化合物具有如下表所 示的X-射線粉末衍射特征參數(shù)：其中，2Θ和d值的誤差為±0.2。3. -種權(quán)利要求1或2所述的天麻素化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法 包括如下步驟： a) 將NaCl加入到蒸餾水中，常溫?cái)嚢柚镣耆芙夂?，加熱至沸騰，并濃縮體積至原來體 積的1/2~1/3，趁熱過濾析出得NaCl晶體，50-70°C真空干燥8-10h，得NaCl干晶，備用； b) 取天麻素原料加入蒸餾水中，溶解，加入針用活性炭煮沸，冷卻，過濾脫出針用活性 炭，濾液加熱至沸騰，然后以每小時(shí)降溫10~15°C的降溫速度恒速降溫至50~60°C，加入步 驟a)所得的NaCl干晶，于50~60°C下誘導(dǎo)2-3h后，5-10°C下靜置8-10h; c) 取步驟b)產(chǎn)物，過濾，用蒸餾水抽洗，然后抽干，真空干燥，即得所述的天麻素化合 物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述的天麻素原料與蒸餾 水、NaCl干晶的質(zhì)量投料比例為40-45:100:0.05-0.5。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中所述的NaCl與蒸餾水的質(zhì)量 投料比例為35-36:100。6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述的溶解為于 60~80°C下加熱攪拌至溶解;所述的冷卻為冷卻至60~80°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述的煮沸為煮沸1-2小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中所述的用蒸餾水抽洗為用5-l〇°C蒸餾水抽洗3次，所述的真空干燥為在50-70°C下真空干燥24h或以上。9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物由權(quán)利要求1或2所述的天麻素化 合物與藥學(xué)上可接受的輔料組成。10.-種含有權(quán)利要求1或2所述天麻素化合物的制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為 片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射液或粉針劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種天麻素化合物及其制備方法、藥物組合物和制劑。本發(fā)明所述的天麻素化合物的結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：本發(fā)明所述的天麻素化合物采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜在2θ±0.2為7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29.35°、32.26°和37.91°處顯示特征峰。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的天麻素化合物無有機(jī)溶劑殘留，安全性、穩(wěn)定性和生物利用度更高，能更好地滿足臨床用藥的要求。本發(fā)明提供的制備方法工藝簡單、條件溫和，便于操作，質(zhì)量穩(wěn)定可控，適合于產(chǎn)業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H15/203, C07H1/06, A61K31/7034
【公開號(hào)】CN105524127
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510955703
【發(fā)明人】周榮光, 徐朝能, 楊兆祥, 趙加強(qiáng)
【申請(qǐng)人】昆藥集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日