一種天麻素化合物及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種天麻素化合物及其制備方法、藥物組合物 和制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 天麻素為蘭科植物天麻的有效活性成分,其化學結(jié)構(gòu)如式I所示,化學名稱為4-羥 甲基苯基-0-〇-吡喃葡萄糖戒,英文名稱為6&81:1'〇(1;[11,英文化學名稱為4-(117(11'(?711161:1171) pheny Ι-β-D-Glucopyranoside,CAS 編號為62499-27-8,分子式 Ci3Hi807,分子量286 · 28。
[0004] 現(xiàn)代藥理研究表明,天麻素具有鎮(zhèn)靜、安眠作用,對神經(jīng)損傷有較強的保護作用, 可顯著降低神經(jīng)細胞的死亡率,對神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用;此外,天麻素還具 有抑制血小板聚集、抗自由基、保護細胞膜和提高人體免疫力等多重藥理作用。臨床上,天 麻素主要應用于治療椎-基底動脈供血不足、前庭神經(jīng)元炎、眩暈、失眠頭痛等癥。
[0005][0006][0007][0008][0009]公開號為CN103275146A的專利申請公開了一種適合于產(chǎn)業(yè)化的天麻素化學合成 方法,該方法是在路易斯酸催化下,D-葡萄糖和醋酸酐反應得到五乙酰-D-葡萄糖,不經(jīng)分 離純化,直接與對甲酚在有機溶劑中由路易斯酸催化進行糖苷化反應生成4-甲基苯基-2, 3,4,6-0-四乙?;?b-D-吡喃葡萄糖苷,然后與1,3-二溴-5,5-二甲基海因在引發(fā)劑的作用 下或者在日光照射下反應得到4-溴甲基苯基-2,3,4,6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,隨 后弱堿性條件下選擇性水解4-溴甲基苯基-2,3,4,6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷得到 4-羥甲基苯基-2,3,4,6-0-四乙?;?b-D-吡喃葡萄糖苷,最后在甲醇-甲醇鈉體系中脫去 乙?;Wo基得到天麻素。
[0010]公開號為CN102977161A的專利申請公開了一種化學合成天麻素的方法,該方法是 在分子篩存在下,由路易斯酸催化五乙酰-b-D-葡萄糖和對甲酚在有機溶劑中進行糖苷化 反應生成4-甲基苯基-2,3,4,6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,然后4-甲基苯基-2,3,4, 6-0-四乙?;?b-D-吡喃葡萄糖苷與N-鹵代丁二酰亞胺在引發(fā)劑的作用下得到4-鹵甲基苯 基-2,3,4,6-0-四乙?;?b-D-吡喃葡萄糖苷,隨后4-鹵甲基苯基-2,3,4,6-0-四乙?;?b-D-吡喃葡萄糖苷與冰醋酸和叔胺的混合溶液反應得到4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-0-四 乙?;?b-D-吡喃葡萄糖苷,最后4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-0-四乙?;?b-D-吡喃葡 萄糖苷在堿性條件下脫去乙酰基保護基得到天麻素。
[0011]公開號為CN103804438A的專利申請公開了一種高純度、高穩(wěn)定性天麻素的半合成 方法,該方法是以四乙酰為原料進行還原反應,濃縮,向濃縮液中加入適量水,過濾干燥得 乙酰天麻素,回收濾液作為母液a;在乙酰天麻素中加入醇溶劑回流反應,濃縮;重復回流濃 縮,得濃縮液,加入非極性溶劑,過濾,固形物干燥后得天麻素粗品,回收濾液作為母液b;在 天麻素粗品中加入醇和/或酯溶劑,加熱使完全溶解,過濾,析晶,得到天麻素精品,回收濾 液作為母液c;合并濃縮母液b和母液c,過濾、干燥得到天麻素粗品,精制得精品天麻素。
[0012][0013][0014][0015][0016] 現(xiàn)有的上述天麻素生產(chǎn)技術(shù)中,均大量使用了各種有機溶劑,如甲醇、乙醇、丙酮、 乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。天麻素屬多羥基糖苷類物質(zhì),對有機溶劑有很強的包結(jié)作用,很難 通過干燥方式徹底脫出,在天麻素的生產(chǎn)過程中使用這些有機溶劑會導致天麻素產(chǎn)品中存 在有機溶劑殘留,而這些有機溶劑殘留對人體的肝臟、腎臟、視覺和神經(jīng)系統(tǒng)等有很強的毒 害作用,有的存在一定的生殖毒性,有的甚至有致畸、致突變的危險。因此,有機溶劑殘留將 導致產(chǎn)品毒副作用增強,給人體用藥帶來很大的安全隱患。
[0017] 另外,在天麻素的生產(chǎn)中使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等有機溶劑, 由于這些有機溶劑存在一定的揮發(fā)性,會在產(chǎn)物結(jié)晶成形過程中由內(nèi)向外緩慢逸出,誘導 結(jié)晶體形成亞穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu),導致晶型結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性變差,產(chǎn)品易受光、熱、濕度的影響而 變質(zhì)、失效,從而影響到藥物的生物利用度和臨床功效的發(fā)揮。
[0018] 為避免現(xiàn)有技術(shù)使用有機溶劑導致產(chǎn)品存在有機溶劑殘留,產(chǎn)品安全性和穩(wěn)定性 差,易吸濕,生物利用度低等缺點,特提出本發(fā)明。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0019] 本發(fā)明的首要目的在于提供一種天麻素化合物,該天麻素化合物無有機溶劑殘 留,安全性、穩(wěn)定性和生物利用度高,能更好地滿足臨床用藥的要求。
[0020] 本發(fā)明第二目的在于提供一種所述天麻素化合物的制備方法,該方法以水為溶 劑,以NaCl干晶為誘導晶種,采用階梯成晶技術(shù),避免了現(xiàn)有技術(shù)中的有機溶劑殘留問題, 從而大幅提升了產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性和生物利用度。
[0021] 本發(fā)明第三目的在于提供一種含有所述天麻素化合物的藥物組合物。
[0022]本發(fā)明第四目的在于提供一種天麻素化合物的制劑。
[0023]為實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的,本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:
[0024]首先,為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的,本發(fā)明提供了一種天麻素化合物,其結(jié)構(gòu)如式I 所示:
[0026]其中,所述天麻素化合物采用X-射線粉末衍射測定得到的X-射線粉末衍射圖譜中 在2Θ ±0.2° 為7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29· 35°、32· 26° 和37.91° 處顯示特征峰。 [0027]現(xiàn)有技術(shù)的天麻素產(chǎn)品中存在如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等有機溶 劑殘留,對人體有毒害作用,安全性和穩(wěn)定性差。本發(fā)明提供了一種天麻素化合物,與現(xiàn)有 技術(shù)的天麻素相比,具有完全不同的內(nèi)部固態(tài)結(jié)構(gòu)和晶體學特征參數(shù),發(fā)明人通過有機溶 劑殘留檢測及穩(wěn)定性和吸濕性試驗表明,本發(fā)明提供的天麻素化合物不含任何有機溶劑殘 留,相對于現(xiàn)有技術(shù)中的天麻素化合物具有更好的安全性和穩(wěn)定性,不易受光、熱、濕度的 影響,具有更好的綜合理化性能;此外,發(fā)明人還對比研究了本發(fā)明的天麻素和現(xiàn)有技術(shù)天 麻素的藥代動力學和生物利用度,結(jié)果表明,本發(fā)明提供的天麻素生物利用度更高。
[0028] 本發(fā)明所述的天麻素化合物采用X-射線粉末衍射測定得到的X-射線粉末衍射圖 譜如圖1所示。
[0029] 進一步的,所述天麻素化合物采用X-射線粉末衍射測定,具有如下表所示的X-射 線粉末衍射特征參數(shù)(2Θ和d值的誤差為±0.2):
[0031]為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的,本發(fā)明提供了一種所述的天麻素化合物的制備方法, 包括如下步驟:
[0032] a)將NaCl加入到蒸餾水中,常溫攪拌至完全溶解后,加熱至沸騰,并濃縮體積至原 來體積的1/2~1/3,趁熱過濾析出得NaCl晶體,50-70°C真空干燥8-10h,得NaCl干晶,備用;
[0033] b)取天麻素原料加入蒸餾水中,溶解,加入針用活性炭煮沸,冷卻,過濾脫出針用 活性炭,濾液加熱至沸騰,然后以每小時降溫10~15°C的降溫速度恒速降溫至50~60°C,加 入步驟a)所得的NaCl干晶,于50~60°C下誘導2-3h后,5-10°C下靜置8-10h;
[0034] c)取步驟b)產(chǎn)物,過濾,用蒸餾水抽洗,然后抽干,真空干燥,即得所述的天麻素化 合物。
[0035] 目前,天麻素晶型的生產(chǎn)技術(shù)中,均大量使用了各種有機溶劑,如甲醇、乙醇、丙 酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。天麻素屬多羥基糖苷類物質(zhì),對有機溶劑有很強的包結(jié)作用, 很難通過干燥方式徹底脫出,在天麻素的生產(chǎn)過程中使用這些有機溶劑會導致天麻素產(chǎn)品 中存在有機溶劑殘留。
[0036] 本發(fā)明所提供的制備方法中,首先以特定的方法制備NaCl干晶,再以水為溶劑,以 所制得的NaCl干晶為誘導晶種,采用階梯成晶技術(shù),避免了現(xiàn)有技術(shù)中的有機溶劑殘留問 題,從而大幅提升了產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性和生物利用度。
[0037] 另外,本發(fā)明人經(jīng)大量的試驗發(fā)現(xiàn),普通的NaCl晶體,或采用現(xiàn)有技術(shù)的其他方法 制備得到的NaCl干晶,雖然也具有一定的誘晶作用,但得到的產(chǎn)品晶型混雜,無法得到高純 度的本發(fā)明所需要的晶型產(chǎn)品。而采用本發(fā)明所提供的特定的方法制得的NaCl干晶作為誘 導晶種,可定向誘導天麻素形成本發(fā)明所述的晶型產(chǎn)品,且產(chǎn)品晶型單一,純度高。
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