控制藥物釋放的脂質(zhì)體組合物的制作方法
【專利說明】控制藥物釋放的脂質(zhì)體組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)案主張2013年3月15日申請(qǐng)的美國申請(qǐng)案第61/792, 850號(hào)的權(quán)益，該案 的全部掲示內(nèi)容W引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明是關(guān)于一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種脂質(zhì)體、至少一種多價(jià)相對(duì)離子 供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、至少一種單價(jià)相對(duì)離子供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及治 療劑。本發(fā)明亦關(guān)于所述醫(yī)藥組合物用于制造抑制癌細(xì)胞生長的醫(yī)藥品的用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 脂質(zhì)體廣泛用作各種治療劑的活體內(nèi)載體制劑。理想地，該等脂質(zhì)體應(yīng)具有高囊 封效率（encapsulatingefficiency)及延長的保留特性（extendedretentionprofile) (亦即在到達(dá)目標(biāo)部位前釋放最少藥物）。 陽00引 NanoVNB'i產(chǎn)品為長春瑞濱（vinore化ine)的脂質(zhì)體劑型，其使用脂質(zhì)體提高 長春瑞濱在到達(dá)目標(biāo)部位前的保留特性。NanoVNB蠻產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)第1期確實(shí)展現(xiàn)增 強(qiáng)的抗癌癥功效，但長春瑞濱在活體內(nèi)延長的保留亦造成毒性增加。
[0006] 因此，需要提供一種脂質(zhì)體組合物，利適其可調(diào)節(jié)的保留特性的功能遞送治療劑， 而在最佳抗癌癥功效與最小副作用之間獲得平衡。本發(fā)明解決此需要W及其他重要需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種脂質(zhì)體、至少一 種多價(jià)相對(duì)離子供體（polyvalentcounteriondonor)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、至少 一種單價(jià)相對(duì)離子供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，W及一治療劑、其衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的鹽。有利地，此醫(yī)藥組合物向治療劑提供可調(diào)節(jié)保留特性及可調(diào)節(jié)囊封百分率 (enc曰psul曰tionpercent曰ge)。
[0008] 在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種脂質(zhì)體，其具有： 一成粒子組分（particle化rmingcomponent),該成粒子組分是選自憐脂或至少一種憐脂 與膽固醇的混合物；0.ImM至lOmM多價(jià)相對(duì)離子供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；150mM至 450mM單價(jià)相對(duì)離子供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及長春花生物堿（vincaa化aloid)。
[0009] 在一第Ξ實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種脂質(zhì)體，其具 有：一成粒子組分，該成粒子組分是選自憐脂或至少一種憐脂與膽固醇的混合物；1毫當(dāng)量 (mEq)至320mEq多價(jià)相對(duì)離子供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；150mM至450mM單價(jià)相對(duì)離 子供體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及兩性治療劑（amphipathictherapeuticagent)。
[0010] 本發(fā)明亦針對(duì)所述的醫(yī)藥組合物用于制造抑制癌細(xì)胞生長的醫(yī)藥品的用途，其包 含治療有效劑量的所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明亦針對(duì)抑制有需要的個(gè)體的癌細(xì)胞生長的方 法。該方法包含投與本文所述的醫(yī)藥組合物，其中個(gè)體的癌癥的癥狀及病征減少。此方法 有利地提高癌細(xì)胞抑制且降低毒性。 W11] 應(yīng)了解，含有此等術(shù)語的陳述不限制本文所述的標(biāo)的物或限制W下專利的申請(qǐng)專 利范圍的意義或范疇。本專利所覆蓋的本發(fā)明實(shí)施例由W下申請(qǐng)專利范圍而非此
【發(fā)明內(nèi)容】
界定。此
【發(fā)明內(nèi)容】
為本發(fā)明各種態(tài)樣的高度概述且引入W下實(shí)施方式部分中進(jìn)一步描述的 構(gòu)思中的一些。此
【發(fā)明內(nèi)容】
不欲鑒別所主張的標(biāo)的物的關(guān)鍵或基本特征，其亦不欲用于分 隔W確定所主張的標(biāo)的物的范疇。標(biāo)的物將藉由參考整個(gè)說明書的適當(dāng)部分、任何或所有 圖式及各技術(shù)方案來了解。
[0012] 本發(fā)明將在藉助于附圖及隨后的實(shí)施方式更易理解。
【附圖說明】
[0013] 圖1顯示脂質(zhì)體中硫酸聚葡萄糖鋼及長春瑞濱的沉淀；
[0014] 圖2顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水（對(duì)照）組中的平均腫瘤體積；
[0015] 圖3顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水（對(duì)照）組中的平均存活時(shí)間；
[0016] 圖4顯示NanoVNB組及LV304組中的皮膚毒性評(píng)分。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 定義
[0018] 除非另外指明，否則W下術(shù)語在用于上文及本發(fā)明中時(shí)應(yīng)理解為具有W下意義。
[0019] 除非上下文清楚指明，否則如本文所用的單數(shù)形式「一（a/an)」及「該（the)」包 括所提及內(nèi)容的復(fù)數(shù)形式。
[0020] 如本文所用的「有效量（effectiveamount)」包括醫(yī)藥組合物足W減少癌癥的癥 狀及病征的劑量，所述癥狀及病征包括，但不限于：重量減輕、疼痛及腫瘤質(zhì)量，其中腫瘤質(zhì) 量可在臨床上W可觸質(zhì)量（palp油lemass)或經(jīng)由各種成像手段W放射性方法測(cè)定。
[0021] 如本文所用的術(shù)語「治療（treat)」包括預(yù)防（例如防治）、減輕及根除性用途或 結(jié)果。 陽022] 術(shù)語「抑制（inhibit)」及「抑止（suppress)」包括使生長減緩或終止。
[0023] 術(shù)語「?jìng)€(gè)體（subject)」可指患有癌癥的脊椎動(dòng)物或視為需要癌癥治療的脊椎動(dòng) 物。個(gè)體包括恒溫動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物，諸如靈長類動(dòng)物，且更佳人類。非人類靈長類動(dòng)物 亦為個(gè)體。術(shù)語個(gè)體包括教化動(dòng)物，諸如貓、狗等；家畜（例如牛、馬、豬、羊、山羊等）；及實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物（例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等）。由此，本文涵蓋獸醫(yī)用途及醫(yī)藥劑型。
[0024] 術(shù)語「相對(duì)離子供體（counteriondonor)」包括能夠與治療劑形成鹽且不降 低治療劑的活性的相對(duì)離子供體。在一個(gè)實(shí)施例中，治療劑為具有凈負(fù)電荷的兩性酸 (amphipathicacid)，相對(duì)離子供體為陽離子或共價(jià)連接一或多個(gè)陽離子官能基的實(shí)體。 在另一實(shí)施例中，治療劑為具有凈正電荷的兩性堿（amphipathicbase)，相對(duì)離子供體為 陰離子或共價(jià)連接一或多個(gè)陰離子官能基的實(shí)體。相對(duì)離子供體在脂質(zhì)體的載藥劑組分 (agentcarryingcomponent)中具有高溶解性，但具有低脂質(zhì)體薄膜（雙層）滲透性。因 此，相對(duì)離子供體在裝載治療劑期間及在儲(chǔ)存期間維持在載藥劑組分中。 陽0巧]本文的所有數(shù)字均可理解為經(jīng)「約（油out)」修飾。
[00%] 如本文所用的術(shù)語「烷基（a化yl)」指具有1至約10個(gè)碳原子的直鏈或分支鏈飽 和脂族基。烷基可包括多個(gè)碳，諸如Cl2、Cl3、Cl4、Cl5、Cl6、Cl7、Cl8、Cl9、Cl1。、〔2 3、〔2 4、C25、C26、C34、C35、C36、C45、C46及C56。舉例而言，Cl6烷基包括（但不限于）甲基、乙基、 丙基、異丙基、了基、異了基、仲了基、叔了基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有多達(dá)20 個(gè)碳原子的烷基，諸如（但不限于）庚基、辛基、壬基及癸基。
[0027] 如本文所用的術(shù)語「芳基（aryl)」指具有任何適合數(shù)量的環(huán)原子及任何適合數(shù)量 的環(huán)的芳族環(huán)系統(tǒng)。芳基可包括任何適合數(shù)量的環(huán)原子（ringatom)，諸如6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子W及6至10個(gè)、6至12個(gè)或6至14個(gè)環(huán)成員（ringmember)。 芳基可為15元單環(huán)、稠合形成雙環(huán)或Ξ環(huán)基團(tuán)或由一鍵連接形成的聯(lián)芳基。代表性芳基基 團(tuán)包括苯基、糞基及聯(lián)苯。其他芳基包括具有亞甲基鍵聯(lián)基團(tuán)的苯甲基。一些芳基具有6 至12個(gè)環(huán)成員，諸如苯基、糞基或聯(lián)苯。其他芳基具有6至10個(gè)環(huán)成員，諸如苯基或糞基。 一些其他芳基具有6至20個(gè)環(huán)成員，諸如苯基?！附?jīng)取代的芳基」可經(jīng)一或多個(gè)選自面基、 徑基、氨基、烷基氨基、酷胺基、酷基、硝基、氯基及烷氧基的基團(tuán)取代。
[0028] 本發(fā)明兩性酸的「醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽（pharmaceuticallyaccept油lesalt)」 為與堿形成的鹽，即陽離子鹽，諸如堿金屬及堿±金屬鹽，諸如鋼、裡、鐘、觀儀W及4種錠 鹽，諸如錠、Ξ甲錠、二乙錠及參-(徑基甲基）-甲基-錠鹽。
[0029] 類似的酸加成鹽（諸如礦物酸、有機(jī)簇酸及有機(jī)橫酸（例如鹽酸、甲燒橫酸、順下 締二酸）的酸加成鹽）亦可用于具有諸如化晚基的構(gòu)造作為該結(jié)構(gòu)的一部分的堿性治療 劑。
[0030] 脂質(zhì)體
[0031] 如本文所用的術(shù)語「脂質(zhì)體（liposome)」意謂多囊泡脂質(zhì)體（multivesicular liposome,MVL)、多層囊泡（multilamellarvesicle,MLV)，亦或小或大的單層囊泡 (unilamellarvesicle,ULV)。脂質(zhì)體經(jīng)納米尺寸化且包含成粒子組分（particle-forming component)及載藥劑組分（agent-carryingcomponent)。成粒子組分形成封閉的脂質(zhì)障 壁，且載藥劑組分包含由成粒子組分封閉的介質(zhì)。
[0032] 成粒子組分