);④各組凝血功能檢查，與達(dá)比加群醋甲礙酸鹽給藥組相比較，達(dá)比加群醋氨漠酸 鹽給藥組的中、高劑量組外源性凝血PT均明顯延長(zhǎng)，PT率（PTR)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR) 明顯升高，PT活動(dòng)度（PT% )明顯減少；達(dá)比加群醋氨漠酸鹽給藥組的中、高劑量組的內(nèi)源 性凝血APTT明顯延長(zhǎng)（表8)，送些指標(biāo)的改變是藥效作用所致，并具有劑量依賴性，同時(shí)凝 血功能的改變停藥30天后能夠恢復(fù)正常，均不會(huì)產(chǎn)生延遲毒性（表9);⑤臟器重量和組織 病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，與溶劑對(duì)照組相比，達(dá)比加群醋甲礙酸鹽高劑量給藥組肝、腎、胸腺等臟 器重量明顯降低（表10);并且，達(dá)比加群醋甲礙酸鹽高劑量給藥組的大鼠可見(jiàn)消化道，甲 狀腺和膜腺出血，達(dá)比加群醋甲礙酸鹽的最大無(wú)毒劑量（NOAEL)為40mg/kg;而達(dá)比加群醋 氨漠酸鹽并無(wú)W上出血風(fēng)險(xiǎn)，最大無(wú)毒劑量（NOAEL)為160mg/kg。
[017引表7各組灌胃給藥前5周大鼠體重的變化(；止別)，g)
[0174]
[0Π5] 注；η表示動(dòng)物只數(shù)，采用組間t檢驗(yàn)，*與溶劑對(duì)照組比較P<0. 05
[0176] 表8各組灌胃給藥90天對(duì)大鼠凝血功能的影響
[0177]
[017引注；η表示動(dòng)物只數(shù)，采用組間t檢驗(yàn)，與同劑量甲礙酸鹽組比較，沖〈0.05, *沖 〈0.01
[0179] 表9各組停藥恢復(fù)30天對(duì)大鼠凝血功能的影響
[0180]
[0182] 注；η表示動(dòng)物只數(shù)
[0183] 表10各組灌胃給藥90天對(duì)大鼠臟器重量的影晌Ρ±別)，g;
[0184]
[0185] 注；η表示動(dòng)物只數(shù)，采用組間t檢驗(yàn)，與溶劑對(duì)照組比較沖〈0. 05
[0186]W上研究表明，本發(fā)明實(shí)施例1所示的3- [ (2- {4-(己氧基撰基氨基-亞氨基-甲 基）-苯氨基]-甲基}-l-甲基-IH苯并咪哇-5-撰基）-化巧-2-基-氨基]-丙酸己 醋-氨漠酸鹽的3個(gè)月重復(fù)給藥的長(zhǎng)期毒性對(duì)比評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)優(yōu)于3-[ (2-{4-(己氧基撰基氨 基-亞氨基-甲基）-苯氨基]-甲基} -1-甲基-1H苯并咪哇-5-撰基）-化巧-2-基-氨 基]-丙酸己醋-甲礙酸鹽，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。 陽(yáng)187]連施例η
[018引本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的達(dá)比加群醋氨漠酸鹽的藥物組合物的制備。
[0189] 處方： WOO片 實(shí)淹例]巧達(dá)化如轉(zhuǎn)聽(tīng)敦輿駁鹽 75.Og 孔鎊 80.0g 徵蟲(chóng)評(píng)維素 30雌 交聯(lián)聚維獅 4,0g 筵巧甲巧維素 2.0g 硬脂験錢. 適量
[0190] 將達(dá)比加群醋氨漠酸鹽過(guò)80目篩，輔料過(guò)60目篩。按處方量稱取達(dá)比加群醋氨 漠酸、微晶纖維素和乳糖充分混合均勻，加入1% (重量/體積）居丙甲纖維素水溶液混合， 制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，于55°C干燥。將交聯(lián)聚維麗和硬脂酸鎮(zhèn)加到上述的顆粒中，測(cè)定中 間體含量，壓片，包裝。
[0191] 連施例12
[0192] 本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的達(dá)比加群醋氨漠酸鹽的藥物組合物的制備。
[0193] 處方： 1(說(shuō)0粒肢;裝 實(shí)施僻2的達(dá)比加群釀數(shù)藻釀盛 巧,雌 乳搪 60.牠 預(yù)膠化淀輪 30g 微轟纖維素 20.0g 款甲淀粉銅 4.0g 硬腺蔽疑 適量
[0194] 將達(dá)比加群醋氨漠酸鹽過(guò)80目篩，輔料過(guò)60目篩。按處方量稱取達(dá)比加群醋氨 漠酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和乳糖充分混合均勻，加入1% (重量/體積）居丙甲纖維素 水溶液混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，于55°c干燥。將硬脂酸鎮(zhèn)加到上述的顆粒中，測(cè)定中 間體含量，裝膠囊，包裝。 陽(yáng)19引連施例13
[0196] 本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的達(dá)比加群醋氨漠酸鹽的藥物組合物的制備。
[0197] 處方： 100敏穎粒 實(shí)施例3的達(dá)化加韓髓氯藥薇盜 11,0g 單-搪 67.0g 甘露酵 20.02 i吁司相控 化05g
[019 引 香轉(zhuǎn) O-OSg 2 %怒雨甲坪維素（純水髓津'j) 適量
[0199] 將達(dá)比加群醋氨漠酸鹽過(guò)80目篩，輔料過(guò)60目篩。按處方量稱取達(dá)比加群醋氨 漠酸鹽、乳糖、甘露醇、阿司帕坦、香精充分混合，再加入2% (重量/體積）居丙甲纖維素 水溶液制軟材，16目篩制粒，55°C干燥，14目篩整粒，測(cè)定中間體含量及水分，包裝，共制得 100袋顆粒劑。
[0200] 連施例14
[0201] 本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的達(dá)比加群醋氨漠酸鹽的藥物組合物的制備。
[0202] 處方 1CI撕遜讀片 實(shí)施媽4的達(dá)比加群髓氨澳酸鹽 75.0咨 甘露醇 拂.Og 潔晶纖維素 20.0g 專U奮 5化0 ￡1 聚維稠 6.0g 茍司帕坦 5,0g 香精 2.0g 硬脂酸錢 適量
[0203] 將達(dá)比加群醋氨漠酸鹽過(guò)80目篩，輔料過(guò)60目篩。按處方量稱取達(dá)比加群醋氨 漠酸、聚維麗、阿司帕坦和香精先混合均勻，再依次與甘露醇、微晶纖維素和乳糖充分混合 均勻，最后加入硬脂酸鎮(zhèn)混合均勻，測(cè)定中間體含量，壓片，包裝。
[0204] 盡管本發(fā)明已進(jìn)行了一定程度的描述，明顯地，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的 條件下，可進(jìn)行各個(gè)條件的適當(dāng)變化?？蒞理解，本發(fā)明不限于所述實(shí)施方案，而歸于權(quán)利 要求的范圍，其包括所述每個(gè)因素的等同替換。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有通式（I)結(jié)構(gòu)的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其中，η為1、2或3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征 在于，每分子所述達(dá)比加群酯氫溴酸鹽的水合物中含有〇. 5~10分子的水，優(yōu)選為含有 0. 5~2分子的水；每分子所述達(dá)比加群酯氫溴酸鹽的溶劑化物中含有0. 5~10分子的溶 劑，優(yōu)選為含有〇. 5~2分子的溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征 在于，所述溶劑化物為乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物、丙酮溶劑化物、乙腈溶劑化物、乙酸乙 酯溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物和乙醚溶劑化物中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑 化物，其特征在于，在所述水合物中，達(dá)比加群酯氫溴酸鹽占95wt %以上，優(yōu)選為98wt %以 上，更優(yōu)選為99wt%以上；在所述溶劑化物中，達(dá)比加群酯氫溴酸鹽占95wt%以上，優(yōu)選為 98wt%以上，更優(yōu)選為99wt%以上。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化 物的制備方法，其特征在于，該方法包括：將達(dá)比加群酯和氫溴酸在水或第一有機(jī)溶劑中混 合成鹽并析晶，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后，使用水或第二有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，制得所述達(dá)比加 群酯氫溴酸鹽、其水合物或溶劑化物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述混合成鹽在(TC至水或第一有機(jī) 溶劑的回流溫度下進(jìn)行，所述第一有機(jī)溶劑和第二有機(jī)溶劑相同或不同，選自乙醇、甲醇、 丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙 二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、丙 酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述達(dá)比加群酯與所述氫溴酸的 摩爾比為10:1~1:10,優(yōu)選為3:1~1:3。8. -種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的達(dá) 比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或按照權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法 制得的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的輔料； 優(yōu)選地，在所述藥物組合物中，所述達(dá)比加群酯氫溴酸鹽與所述藥學(xué)上可接受的輔料 的重量比為1:1~5,更優(yōu)選為1:1~2。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、硬膠囊 劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑或口服液體劑。10. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物， 或按照權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法制得的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或 溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選為在制備用于治療或預(yù) 防靜脈血栓或急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種通式(I)的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其中，n為1、2或3。本發(fā)明還提供了達(dá)比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物的制備方法，以及在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的達(dá)比加群酯氫溴酸鹽具有穩(wěn)定性更好、水溶性更大、生物利用度更高、低毒副作用的特點(diǎn)。
【IPC分類】A61P9/00, C07D401/12, A61P7/02, A61K31/4439, A61P9/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105348260
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410409021
【發(fā)明人】劉長(zhǎng)鷹, 張海枝, 任曉文, 劉巍, 李川, 徐為人, 湯立達(dá), 魏群超
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開(kāi)日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2014年8月19日