一種雷替曲塞納米脂質(zhì)載體及其制備方法
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種雷替曲塞納米脂質(zhì)載體及其制備方法，更具 體地說，本發(fā)明涉及一種有助于避免體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬并可以穩(wěn)定貯存的雷替曲塞 納米脂質(zhì)載體及其制備方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004] 雷替曲塞（Raltitrexed)是由英國澤內(nèi)卡（Zeneca)公司研制的一種喹唑啉葉酸 鹽類似物抗癌藥，為新型水溶性胸苷酸合成酶（TS)特 雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物。是一種具有較高 抗腫瘤活性的化合物，其抗菌普較廣，且毒性較低，能選擇性地作用腫瘤細(xì)胞，而對正常動 物造血系統(tǒng)和免疫較高系統(tǒng)沒有影響，動物耐受良好。在體內(nèi)，雷替曲塞被細(xì)胞主動攝取 后很快被葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為一系列聚谷氨酸，這些代謝物比雷替曲塞具有更 強(qiáng)抑制胸腺合成酶作用，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，且能潴留在細(xì)胞內(nèi)，長時間發(fā)揮抑制作 用。在對結(jié)直腸癌的治療中，療效與氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反應(yīng)發(fā)生率比氟尿嘧 啶更低，方法簡便，患者易于接受。
[0005] 雷替曲塞（Raltitrexed)為白色或類白色疏松塊狀物或粉末，mp65~68。C，在乙 醇、甲醇等有機(jī)溶劑中溶解，水中不溶，溶于有機(jī)溶劑和稀堿液，具有光學(xué)活性，對三氯化鐵 呈藍(lán)色。延長藥物在體內(nèi)的作用時間以及局部聚集量，更好的發(fā)揮抗癌作用。
[0006] 藥理學(xué)研究表明，雷替曲塞為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥通過細(xì)胞膜 外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)將本品主動攝入細(xì)胞內(nèi)，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制 胸苷酸合酶的活性，并能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮作用。它對結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系的抑制作 用強(qiáng)于5-氟尿嘧啶。雷替曲塞的IC50長期給藥為1. 3~3. 9 nmol/L，短期給藥為80 nmol/ L，而5-氟尿嘧啶與甲酰四氫葉酸合用長期給藥IC50為330~5800 nmol/L，短期給藥為 150000 nmol/L。體外研究觀察到雷替曲塞與5-氟尿嘧啶聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，這種作用依 賴于給藥方案和劑量。
[0007] 雷替曲塞英文化學(xué)名：S) _2_[ (1- {5_[Methyl_ (2-methyl_4-0x0-3, 4-dihydr0- quinazolin- 6-ylmethyl)-amino]-thiophen-2-yl}-methanoyl)-amino]-pentanedioic acid ;雷替曲塞中文化學(xué)名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3, 4-二氫喹唑啉-6-基 甲基）氨基]-2-噻吩甲?；鵠-1^-谷氨酸；雷替曲塞分子式：(：21!12# 4065，分子量458.49，結(jié) 構(gòu)式如下：
納米脂質(zhì)載體（nanostructred lipid carries, NLC)是由固體脂質(zhì)納米粒（solid lipidnanoparticles, SLN)發(fā)展而來的一種能夠有效避免放置過程中藥物外排，包封率較 低的型載藥系統(tǒng)，固體脂質(zhì)納米粒（SLN)存在的問題在于，SLN由單一脂質(zhì)材料制成，在制 備過程中經(jīng)高壓均質(zhì)冷卻后，脂質(zhì)趨向于形成更規(guī)則的結(jié)晶，從而引起被包裹藥物的外排 或在SLN分散的水相中結(jié)晶析出。而NLC是將常溫下得液態(tài)脂質(zhì)加入到固態(tài)脂質(zhì)中，從而 造成晶體的混合度增加，使載體具有較高的晶體缺陷，因而可以容納更多的藥物分子。正是 由于NLC是由固態(tài)脂質(zhì)和與其空間不相容液態(tài)脂質(zhì)混合組成，使其具有特殊的納米結(jié)構(gòu)。
[0008] 固態(tài)脂質(zhì)材料是雷替曲塞的載體，不同的藥物成分需選用相應(yīng)的脂質(zhì)材料作為物 載體，而不同的藥物載體需篩選不同的乳化劑及附加劑種類，液態(tài)油是確保載藥納米粒以 非規(guī)則結(jié)晶形式存在，如以固態(tài)的結(jié)晶缺陷或無定型的形式存在，乳化劑和附加劑的作用 是形成穩(wěn)定的乳化劑膜包裹藥物和脂質(zhì)材料，同時，可以加入長循環(huán)輔料，作用是對納米粒 的表面進(jìn)行修飾，使其避免在體內(nèi)被肝，脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬。
[0009] 綜上所述，將雷替曲塞制成納米脂質(zhì)載體，提高生物利用度，減少刺激性，延藥長 物作用時間等目的。因此，研究開發(fā)出雷替曲塞的新劑型是非常必要的。
[0010]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供一種雷替曲塞的新劑型一雷替曲塞納米脂質(zhì)載 體，雷替曲塞納米脂質(zhì)載體可以克服固體脂質(zhì)納米粒放置過程中藥物外排、穩(wěn)定性差、包封 率低的現(xiàn)象，雷替曲塞納米脂質(zhì)載體載藥量更高、性能更穩(wěn)定，制劑可穩(wěn)定貯存。本發(fā)明的 另一目的在于提供一種制備本發(fā)明的雷替曲塞納米脂質(zhì)載體的方法。
[0012] 本發(fā)明將雷替曲塞包裹于類脂核中，增加了雷替曲塞的溶解度，極大地減小了刺 激性，制劑在一定程度上達(dá)到更明確的靶向、控釋等效果，并且物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種雷替曲塞納米脂質(zhì)載體，其基本上由治療有 效量的雷替曲塞、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)油、乳化劑、長循環(huán)輔料和注射用水組成。
[0014] 具體而言，在上述技術(shù)方案中，本發(fā)明提供的雷替曲塞納米脂質(zhì)載體含有下列成 分： 雷替曲塞 0.01~5% 固體脂質(zhì)材料 0. 5~15% 液態(tài)油 （Γ15 % 乳化劑 0. 1~15 % 長循環(huán)輔料 〇~15% 附加劑 〇~15% 注射用水 加至總量 所述固態(tài)脂質(zhì)材料包括的甘油三脂類為三硬脂酸，三棕櫚酸，三月桂酸，三油酸等中、 長鏈脂肪酸的甘油脂，部分甘油酯為單硬脂酸甘油酯、含有單、二，三酰甘油酯的合成甘油 酯等及其化合物；所述的脂肪酸類為硬脂酸，棕櫚酸，二十二碳烷酸，辛酸，豆蘧酸，類固醇 類，包括膽固醇，蠟紙類，包括鯨蠟醇棕櫚酸酯，鯨蠟醇十六酸脂，微晶石蠟及其混合物。
[0015] 所述的液態(tài)油選自天然植物油，如大豆油，花生油，橄欖油，紅花油，鏈長在QTQ。 之間的中等鏈長脂肪酸甘油酸，油酸，亞油酸，肉豆蘧酸異丙酯，維生素 E，維生素 A，維生素 脂類，優(yōu)選的是，該液態(tài)油為大豆油，鏈長在。之間的中等鏈長脂肪酸甘油脂或維生素 E〇
[0016] 所述的乳化劑包括脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑，所述的脂溶性乳化劑選自磷脂 類，其包括卵磷脂，卵黃磷脂及其混合物，大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，氫化卵磷脂，脂肪酸山 梨坦類，如Span60, Span80,聚山梨酯類，如Tween60, Tween80;及其任意組合，所述水溶 性乳化劑選自聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物類，如Poloxamer系列、Pluronic系列，聚氧乙烯 脂肪酸脂類，聚氧乙烯脂肪醇醚類，及其任意組合，優(yōu)選的是，該乳化劑為卵磷脂，氫化卵磷 脂，Poloxamerl88, Span6〇, Span8〇 或 Tween8〇 ; 所述長循環(huán)輔料為PEG分子量為1000-10000的硬脂酸酯、PEG分子量在1000-10000 維生素 Ε琥珀酸酯，PEG硬脂酸酯與分子量為200-10000的PEG的混合物，Myr j類，Bri j 類，PEG -二硬脂?；字Ｒ掖及?、PEG-二棕櫚酰磷脂酰膽堿、PEG-二棕櫚酰磷脂酰 乙醇胺，神經(jīng)節(jié)苷脂，聚丙烯酰胺，殼聚糖，聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯，分子量為 200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意組合，優(yōu)選的是，該P(yáng)EG修飾的脂類為PEG分子量為 1000~5000的硬脂酸脂或維生素 E聚已二醇琥珀酸酯，優(yōu)選的是，該P(yáng)EG修飾的脂類為PEG 分子量為1〇〇〇~5000的硬脂酸脂或維生素 E聚已二醇琥珀酸酯。