本發(fā)明屬于醫(yī)療器械生物學評價領(lǐng)域，具體是一種彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物染料允許限量的計算方法。
背景技術(shù)：
：：可瀝濾物為醫(yī)療器械與水或使用中有關(guān)的液體作用時，從該醫(yī)療器械釋放出的化學物質(zhì)，這些物質(zhì)包括添加物、滅菌劑殘留物、工藝殘留物、降解產(chǎn)物、增塑劑、潤滑劑、催化劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑、填充物和單體等其他物質(zhì)。在醫(yī)療器械制造過程中使用的任何材料組分或添加劑都具有潛在的生物利用度，它們會隨著時間的推移，慢慢地逸出，進入到與之接觸的介質(zhì)中，因此，需考慮人體接觸醫(yī)療器械中的可瀝濾物所帶來的風險。目前，醫(yī)療器械中可瀝濾物的研究逐漸成為醫(yī)藥行業(yè)的研究熱點。彩色角膜接觸鏡是角膜接觸鏡類別中的一種，一般是以HEMA為基質(zhì)，加入其他輔料后制成的親水軟鏡材料，然后加以染色或涂色用于眼的美容和矯形。彩色角膜接觸鏡不再像傳統(tǒng)的普通角膜接觸鏡一樣拘泥于矯正視力，它漸漸地滲透到工作和生活中，成為了時尚人士妝扮自己，彰顯個性的新潮化妝用品。然而，彩色角膜接觸鏡是一種第三類醫(yī)療器械，在其使用過程中，直接附在角膜表面淚液層上與人眼接觸，因此有必要獲取該類鏡片的可瀝濾物信息，進行風險評價，從而實現(xiàn)對彩色角膜接觸鏡的風險管理。在彩色角膜接觸鏡中，染料被認為是一種重要的可瀝濾物，而且在眾多使用的染料之中，復合金屬氧化物為常用的添加染料，該染料與接觸鏡高分子材料之間的結(jié)合不是一種化學結(jié)合，而是物理結(jié)合，因此它可能會隨著時間的推移，慢慢地逸出，進入到與之接觸的介質(zhì)中。根據(jù)GB/T16886.17-2005《醫(yī)療器械生物學評價第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》的指導意見，可應用健康風險數(shù)據(jù)來計算可瀝濾物的最大允許限量。然而，在確認臨界健康終點的過程中，經(jīng)常遇到難以收集到金屬復合氧化物有效的毒理學數(shù)據(jù)，用以計算該種金屬復合氧化物的可耐受接觸攝入量的情，出于目前復合金屬氧化物有限的毒理學數(shù)據(jù)以及動物福利因素，尋找一種合理、有效的替代方法計算金屬復合氧化物的可耐受接觸是建立該可瀝濾物允許限量的關(guān)鍵。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷而提供一種彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物染料允許限量的計算方法，該方法適用于復合金屬氧化物的可耐受攝入量的計算，為彩色角膜接觸鏡可瀝濾物總允許限量的建立提供依據(jù)。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下：1.一種彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物染料允許限量的計算方法，包括以下步驟：(1)確定彩色角膜接觸鏡中染料的種類，篩選出屬于金屬復合氧化物的染料及所含金屬元素；(2)評價金屬復合氧化物染料與人眼的接觸時間和途徑：彩色角膜接觸鏡是一種戴在眼球角膜上的角膜接觸鏡，其類別有日拋、一周拋、半月拋、月拋、季拋、半年拋和年拋；假定金屬復合氧化物染料作為鏡片可瀝濾物在單日內(nèi)全部釋放，風險分析方面考慮單日使用的接觸鏡的最差情形；(3)獲取每個金屬復合氧化物染料中所含金屬元素的毒性數(shù)據(jù)：收集金屬元素慢性毒性數(shù)據(jù)的無可觀察到不良反應水平(NOAEL)或最低可觀察不良反應水平(LOAEL)；(4)逐個確定金屬元素的攝入安全限量：若可獲取金屬元素的NOAEL或LOAEL值，建立單個金屬元素的允許限量為：AL＝TI×mB×CEF×PEF×BF使用修正因子的計算方法計算可耐受攝入量TI：其中，不確定因子1(UF1)表示人體檢的個體差異，選擇10為缺省的不確定因子；不確定因子2(UF2)表示從替代物種數(shù)據(jù)的推斷而不是人類數(shù)據(jù)，考慮的是人類與其他物種之間的固有差異；不確定因子3(UF3)介于1～100，說明實驗數(shù)據(jù)的定性和相關(guān)性；人體體質(zhì)量mB，單位為千克。彩色角膜接觸鏡的消費群體主要為成人，兒童和少年不納入該產(chǎn)品消費群體的考慮范圍，所以此處選擇70kg的體質(zhì)量即，mB＝70kg；多器械接觸因子(CEF)是對來自于多個器械使用的一種特定可瀝濾物的接觸程度的評估，此計算中取CEF為默認值0.2；比例接觸因子(PEF)：PEF=nexpnuse]]>此處假定金屬復合氧化物染料作為鏡片可瀝濾物在單日內(nèi)全部釋放，風險分析方面考慮單日使用的接觸鏡的最差情形，即類比于日拋鏡片來說，nexp＝1，nuse則依據(jù)每日的最大佩戴時長計算，即若鏡片每日的最大佩戴時長為12h，則nuse＝12/24＝0.5，PEF＝2；所以PEF＝2；此處在理論推導階段先不考慮生產(chǎn)工藝可行性評價和受益評價；所以，先將受益因子設定為1，即：BF＝1；(5)應用可瀝濾物混合物的風險評估方法計算金屬復合氧化物的允許限量：用危害指數(shù)(HI)方法來評價接觸混合物產(chǎn)生不良反應的可能性。HI的計算公式為：HI=Σi=1ndiTii]]>式中，n——染料的個數(shù)；di——病人接受每一個染料的劑量，單位為毫克每天(mg/d)；TIi——每一個染料可耐受攝入量，單位為毫克每天(mg/d)；進一步地：所述步驟(3)中，若無可查到NOAEL或LOAEL值，或毒性數(shù)據(jù)不足時，應用權(quán)威機構(gòu)發(fā)布的半數(shù)致死量(LD50)與轉(zhuǎn)化因子的乘積轉(zhuǎn)化為長久接觸的攝入限量；進一步地，所述步驟(4)中，若采用LD50來建立允許限量，不進行種間轉(zhuǎn)換的情況下，將人類的急性毒理數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)化為長久接觸的攝入限量時，取轉(zhuǎn)化因子為0.0001，也即該金屬元素的可耐受攝入量為：AL＝LD50×0.0001進一步地，所述步驟(5)中，即當有n種元素構(gòu)成金屬復合氧化物時，該金屬復合氧化物的允許限量LM為：LM=(Σi=1nWiLi)-1]]>其推導過程如下：假定兩種物質(zhì)混合后的混合物安全質(zhì)量限量為LM，物質(zhì)1在混合物中的質(zhì)量分數(shù)W1，物質(zhì)1的允許限量L1；物質(zhì)2在混合物中的質(zhì)量分數(shù)W2，物質(zhì)2的允許限量L2；根據(jù)混合物的風險分析方法，由危害指數(shù)(HI)等于1，求出限量：LM×W1L1+LM×W2L2=1]]>LM(W1L1+W2L2)=1]]>LM=1/(W1L1+W2L2)]]>即當有n種元素構(gòu)成金屬復合氧化物，他們的混合物的允許限量LM為：LM=(Σi=1nWiLi)-1]]>這種方法會高估其安全風險，因為金屬復合氧化物染料與人體接觸后，需要將其金屬元素轉(zhuǎn)化為離子型態(tài)進入血液，繼而分布于目標器官之后才能產(chǎn)生毒性作用。這包括了，物質(zhì)的粉碎、吸收、等環(huán)節(jié)。因此，實際上其毒性會比采用元素安全限量來計算要低，但是在未能查到足夠有效的毒理學數(shù)據(jù)之前，采用上述方法能夠比較有效地控制其安全風險。而氧元素會在被轉(zhuǎn)化之后，形成水或者其他離子型態(tài)，氧元素的安全風險不需要考慮，所以將其排除在計算范圍之外。本發(fā)明所達到的有益效果：提供了一種彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物染料允許限量的計算方法，通過計算復合金屬氧化物中所含金屬元素的可耐受攝入量，結(jié)合可瀝濾物混合物的風險評估方法，為彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物可瀝濾物的風險評估提供有效的技術(shù)手段。附圖說明圖1是根據(jù)本發(fā)明具體實施例的彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物染料允許限量建立的流程圖。具體實施方式下面結(jié)合附圖和實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步詳細描述。實施例1某品牌一款彩色角膜接觸鏡中金屬復合氧化物染料允許限量的計算：(1)確定彩色角膜接觸鏡中染料的種類，篩選出屬于金屬復合氧化物的染料及所含金屬元素：表1.該款彩色角膜接觸鏡中3種染料，及其所占配方含量的百分比注：黑棕藍鏡片油墨部分中藍色：黃棕色：黑色＝1:1:1(質(zhì)量比)從該表篩選出的復合金屬氧化物為鈷鉻藍，其所含金屬元素為鉻、鈷、鋁。表2物質(zhì)辨識信息——C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)(2)評價鈷鉻藍染料與人眼的接觸時間和途徑：彩色角膜接觸鏡是一種戴在眼球角膜上的角膜接觸鏡，其類別有日拋、一周拋、半月拋、月拋、季拋、半年拋和年拋；假定鈷鉻藍染料作為鏡片可瀝濾物在單日內(nèi)全部釋放，風險分析方面考慮單日使用的接觸鏡的最差情形；(3)獲取每個金屬復合氧化物染料中所含金屬元素的毒性數(shù)據(jù)：a.眼刺激——C.I.PigmentBlue36查詢該染料的刺激信息資料，資料來源兔眼刺激試驗，表明該染料不屬于眼刺激的類別。(http://apps.echa.europa.eu/registered/data/dossiers/DISS-db9b0d48-0b7c-2a40-e044-00144f67d031/AGGR-4bfb0872-abf9-4bd6-b93d-a92f16ba98da_DISS-db9b0d48-0b7c-2a40-e044-00144f67d031.html#AGGR-4bfb0872-abf9-4bd6-b93d-a92f16ba98da)。b.鋁——元素安全限量數(shù)據(jù)1：WisconsinDepartmentofHealthServices，DivisionofPublicHealthwithfundsfromtheAgencyforToxicSubstancesandDiseaseRegistryPublicHealthService,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices，該資料顯示，鋁元素在飲用水中的安全限量為0.2mg/L。數(shù)據(jù)2：http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/wsh0304_53/en/index6.html，該資料顯示，WTO出于對阿爾茨海默綜合癥風險的考慮，將鋁元素在飲用水中的安全限量設定為0.1mg/L。GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2005中的缺省參數(shù)為人類每天水攝入最2L/d，那么，人類每日鋁元素的限定攝入為0.2mg/day，GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2002中的缺省人類體重為70kg。那么鋁元素的可耐受攝入量為0.00285714mg/kg/day。d.鈷——元素安全限量數(shù)據(jù)1——急性毒性：參考文獻【1】(JohnD.Donaldson；DetmarBeyersmann(2005).CobaltandCobaltCompound.Ullmann'sEncyclopediaofIndustrialChemistry.Weinheim:Wiley-VCH.doi:10.1002/14356007.a07_281.pub2.)中指出，可溶性鈷鹽的LD50值為150-500mg/kg，當人體質(zhì)量為100kg時，LD50應為20g。數(shù)據(jù)2——慢性毒性：來源(http://www3.epa.gov/ttn/atw/hlthef/cobalt.html)根據(jù)以上數(shù)據(jù)分析，在此采用鈷的LD50來建立TI。Venman和Flaga(1985)通過查閱資料對比了一些物質(zhì)的大鼠急性經(jīng)口毒LD50數(shù)值和相對應的長期的反復給藥實驗(2年)得到的NOAEL數(shù)值。他們發(fā)現(xiàn)，95％的化學物質(zhì)的LD50/NOAEL比值都大于或等于0.0001，將此因子乘以LD50作為NOAEL的估算值，再代入公式計算出AI。他們同時也指出這種計算方法對于那些LD50比較小，而且沒有累積毒性效應的物質(zhì)來說，所計算出的NOAEL會比實際值偏小，這樣對安全風險管理的要求在無形中會被提高，但是這樣對于保護民眾生命安全是極有必要的。(文獻：VenmanBCandFlagaC(1985),‘Developmentofanacceptablefactortoestimatechronicendpointsfromacutetoxicitydata’,ToxicolIndHealth,1(4),261-269.)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也將其推薦為利用LD50來計算NOAEL的方法(文獻：R.P.Brown,Allowablelimitsfortoxicleachables:practicaluseofISO10993-17standard,USFoodandDrugAdministration,USA.WoodheadPublishingLimited,2012)。這種計算方法，沒有考慮種間轉(zhuǎn)換。而大鼠的默認壽命長度是2年，代表了整個生命周期的長度。也即是，如果不進行種間轉(zhuǎn)換的情況下，將人類的急性毒理數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)化為長久接觸的攝入限量時，轉(zhuǎn)化因子為0.0001。因此，鈷的可耐受攝入量為：LD50×0.0001=20g×1000mg/g100kg×0.0001/day=0.02mgkg×day]]>鈷的可耐受攝入量為0.02mg/kg/day。e.鉻——元素安全限量查得，美國環(huán)保局對飲用水中鉻的規(guī)定限量為0.1mg/L，其中包括Cr3+和Cr6+，(http://water.epa.gov/drink/info/chromium/index.cfm)。GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2002中的缺省參數(shù)為人類每天水攝入最2L/d，那么，人類每日鉻的限定攝入為0.2mg/day，GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2002中的缺省人類體重為70kg。那么鉻的可耐受攝入量為0.002857mg/kg/day。(4)應用可瀝濾物混合物的風險評估方法計算鉻鈷鋁復合氧化物的可耐受量：C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)的系統(tǒng)毒性未能夠查到。在此，為了有效地控制安全風險，采用C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)所含有的金屬元素的攝入安全限量來建立其可耐受攝入量。表3鉻鈷鋁復合氧化物的可耐受量表由可瀝濾物混合物的風險評估方法，推出混合物的允許限量計算方法為：LM=(Σi=1nWiLi)-1]]>根據(jù)以上的討論，計算出C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)的可耐受攝入量TI為0.00372454mg/kg/day。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3