嘧啶衍生物的乳化組合物優(yōu)選含有總碳原子數(shù)4以上的多元醇。
[0073] 作為總碳原子數(shù)4以上的多元醇，例如可以列舉出聚甘油、3-甲基-1，3-丁二醇、 1，3-丁二醇、異戊二醇、聚乙二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、二丙二醇、新戊二醇、山梨糖 醇、木糖醇、透明質(zhì)酸鈉、軟骨素硫酸鈉、普魯蘭多糖、果膠、阿拉伯膠、卡拉膠、海藻酸丙二 醇酯、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素。可以 將這些總碳原子數(shù)4以上的多元醇單獨使用1種，或者以多種混合物的形式使用。
[0074] 從乳化組合物的透明性、經(jīng)時的乳化穩(wěn)定性的提高、二氨基嘧啶衍生物穩(wěn)定性的 提高和防腐性的觀點以及對皮膚等應用含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物時的保濕性 的觀點出發(fā)，總碳原子數(shù)4以上的多元醇的含量相對于組合物的總量優(yōu)選為0. 1質(zhì)量％~ 20. 0質(zhì)量％，更優(yōu)選為1.0質(zhì)量％~15. 0質(zhì)量％。
[0075] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物也可以含有總碳原子數(shù)4以上的一元醇。作 為總碳原子數(shù)4以上的一元醇，例如可以列舉出丁醇、十二烷醇、油醇、異十八烷醇、2-癸基 十四烷醇、膽固醇、植物留醇等。可以將這些總碳原子數(shù)4以上的一元醇單獨使用1種，或 者以多種混合物的形式使用?？偺荚訑?shù)4以上的一元醇的含量相對于乳化組合物的總量 而言優(yōu)選為10. 〇質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為5. 0質(zhì)量％以下。
[0076] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物可以適當含有pH調(diào)節(jié)劑。pH調(diào)節(jié)劑可以在 制備最終的乳化組合物之前和之后任意地使用。從縮小pH的變動幅度、在更加緩和的條件 下能夠調(diào)節(jié)pH的觀點出發(fā)，pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選在制備最終的乳化組合物前使用。此時，pH調(diào)節(jié) 劑可以添加到制備最終的乳化組合物前的水相組合物以及油相組合物的任意一種中。
[0077] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物可以含有二氨基嘧啶衍生物以外的生理活 性成分。二氨基嘧啶衍生物以外的生理活性成分只要是從皮膚吸收而顯示活性的成分，則 沒有特別限定，可以選自例如化妝品用成分、醫(yī)藥部外用品成分或醫(yī)藥品成分。作為在含有 二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物中能夠配合的生理活性成分，例如可以列舉出保濕劑、美 白劑、育發(fā)劑、養(yǎng)發(fā)劑、生發(fā)劑、血液循環(huán)促進劑、抗白發(fā)劑、抗老化劑、抗氧化劑、膠原合成 促進劑、抗皺紋劑、抗粉刺劑、維生素制劑、紫外線吸收劑、香料、色素劑、止汗劑、清涼劑、發(fā) 暖劑、黑色素生成抑制劑、黑色素細胞活性化劑、抗生素、抗癌劑、抗炎癥劑、抗過敏劑、荷爾 蒙劑、抗血栓劑、免疫抑制劑、皮膚病治療藥、抗真菌藥、核酸醫(yī)藥、麻醉藥、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、 止癢藥、抗浮腫劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、興奮劑、精神神經(jīng)用藥、肌肉松弛劑、抗抑郁劑、 綜合感冒藥劑、自律神經(jīng)系統(tǒng)劑、抗痙攣藥、發(fā)汗劑、止汗劑、強心劑、心律不齊用藥、抗心律 不齊藥、血管收縮劑、血管擴張劑、抗心律不齊藥、降壓藥、糖尿病治療劑、高血脂劑、呼吸促 進劑、鎮(zhèn)咳劑、維生素制劑、寄生性皮膚病用劑、體內(nèi)平衡劑、多肽、荷爾蒙、角化不全抑制 劑、疫苗或皮膚軟化劑等。上述生理活性成分可以單獨使用，也可以組合2種以上使用。
[0078] 在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物中，可以含有作為醫(yī)藥能夠允許、作為油 相的基材使用、進而能夠構(gòu)成油相的油性成分（油劑）。作為本發(fā)明中的這樣的油劑，例如 可以列舉出中鏈脂肪酸三甘油酯；植物油（即天然的三甘油酯）、化學合成三甘油酯、或者 動物油等長鏈脂肪酸三甘油酯；礦物油；合成油；精油；酯油；等、或它們的混合物。
[0079] 中鏈脂肪酸三甘油酯是指在該中鏈脂肪酸三甘油酯中含有的構(gòu)成三甘油酯的脂 肪酸鏈的平均碳原子數(shù)為12以下的油脂。作為構(gòu)成脂肪酸鏈的脂肪酸，例如可以列舉出碳 原子數(shù)為6以上且12以下的脂肪酸。中鏈脂肪酸三甘油酯中的這些構(gòu)成脂肪酸可以飽和 或不飽和。優(yōu)選上述中鏈脂肪酸三甘油酯主要由碳原子數(shù)6以上且12以下的飽和脂肪酸 的三甘油酯構(gòu)成。另外，中鏈脂肪酸三甘油酯可以來自天然植物油，也可以是合成脂肪酸的 三甘油酯?？梢詫⑦@些單獨使用或組合2種以上使用。
[0080] 長鏈脂肪酸三甘油酯是指在該長鏈脂肪酸三甘油酯中含有的構(gòu)成三甘油酯的脂 肪酸鏈的平均碳原子數(shù)大于12的油脂。構(gòu)成脂肪酸鏈的脂肪酸可以為飽和脂肪酸，也可以 為不飽和脂肪酸。作為長鏈脂肪酸三甘油酯的例子，可以列舉出與天然的三甘油酯相當?shù)?植物油和化學合成三甘油酯。
[0081 ] 作為植物油的具體例，可以列舉出大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、紅花油、玉米 油、花生油、橄欖油、椰子油、紫蘇油以及蓖麻油等。其中，優(yōu)選為大豆油。
[0082] 作為化學合成三甘油酯，可以例示出：2_亞麻?；?1，3-二辛?；视汀?br>[0083] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物還可以含有各種添加劑。作為添加劑，例如， 可以使用選自保濕劑、柔軟劑、經(jīng)皮吸收促進劑、無痛化劑、防腐劑、抗氧化劑、色素劑、增稠 劑或香料中的1種以上添加劑。作為這些各種添加劑，可以沒有特別限制地使用各自以往 公知的物質(zhì)。
[0084] <pH>
[0085] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物的pH為6. 5以上。含有二氨基嘧啶衍生物 的乳化組合物的pH小于6. 5時，具有二氨基嘧啶衍生物發(fā)生分解的傾向，另外，也損害乳化 物的經(jīng)時穩(wěn)定性。含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物的pH優(yōu)選為6. 5以上且小于10. 0， 更優(yōu)選為7. 0以上且小于10. 0,特別優(yōu)選為7. 0以上且8. 3以下。pH如果小于10. 0,則容 易向構(gòu)成毛發(fā)的蛋白質(zhì)中應用。
[0086] 從乳化組合物的透明性以及乳化穩(wěn)定性的觀點出發(fā)，在含有二氨基嘧啶衍生物的 乳化組合物中包含的乳化粒子（油滴）的平均粒徑優(yōu)選為500nm以下，更優(yōu)選為200nm以 下。作為在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物中包含的乳化粒子的平均粒徑的下限值， 沒有特別限定，但可以設定為例如〇. 8nm以上。
[0087] 本發(fā)明中的乳化粒子的平均粒徑是指在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物中 存在的乳化粒子的體積平均粒徑。關于在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物中包含的乳 化粒子的平均粒徑，從精度和測定的簡便性出發(fā)，可以使用動態(tài)光散射法進行測定。
[0088] 作為使用動態(tài)光散射的市售的測定裝置，可以列舉出濃厚系粒徑分析儀 FPAR-1000 (大塚電子株式會社）、NANOTRAC UPA (日機裝株式會社）、NANOSIZER (Malvern 公司制）等。本發(fā)明中的乳化粒子的平均粒徑采用使用濃厚系粒徑分析儀FPAR-1000 (大 塚電子株式會社）在23°C下測定得到的值。具體而言，將作為測定試樣的含有二氨基嘧啶 衍生物的乳化組合物用Milli-Q水稀釋至10倍后測定，作為中值粒徑（d = 50)求得。
[0089] 另外，對于乳化粒子的平均粒徑，除了乳化組合物的成分以外，還可以根據(jù)制造方 法中的攪拌條件（剪切力、溫度、壓力）、油相與水相比率等要素進行調(diào)節(jié)。
[0090] 〈含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物的制造方法〉
[0091] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物由于含有50質(zhì)量％以上的水性介質(zhì)，因此， 采用水包油型乳化組合物的形態(tài)。因而，對于含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物，為了得 到水包油型乳化組合物，可以使用以往公知的方法來得到。具體而言，將脂肪酸成分等油相 成分（是指能夠構(gòu)成油相的成分）與二氨基嘧啶衍生物進行混合和攪拌，得到油相組合物。 在水性介質(zhì)等中混合水相成分（是指能夠構(gòu)成水相的成分）并進行攪拌，得到水相組合物。 將所得到的油相組合物與水相組合物混合并乳化等，由此，可以制造含有二氨基嘧啶衍生 物的乳化組合物。
[0092] 油相組合物與水相組合物的混合比率（質(zhì)量）沒有特別限定，但作為油相組合物 /水相組合物的比率（質(zhì)量％ )，優(yōu)選為0. 1/99. 9~50/50,更優(yōu)選為0. 5/99. 5~30/70， 進一步優(yōu)選為1/99~20/80。
[0093] 通過將油相組合物/水相組合物的比率設定為0. 1/99. 9以上，能夠以充分的配合 量使用有效成分，因此，存在不會發(fā)生含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物的實用上問題 的傾向，因此優(yōu)選。另外，通過將油相組合物/水相組合物的比率設定為50/50以下，乳化 劑濃度不會變稀，存在容易保持乳化組合物的穩(wěn)定性的傾向。
[0094] 在將油相組合物與水相組合物進行混合、乳化時，優(yōu)選的是：將油相組合物與水相 組合物混合，得到粗乳化組合物，然后，使用微細乳化手段進行微細化。
[0095] 作為將油相組合物與水相組合物混合而得到粗乳化組合物的手段，可以使用市售 的任意混合手段。例如，將水性介質(zhì)用磁力攪拌器、家庭用混合機、漿葉式混合機、葉輪混合 機等進行混合攪拌，由此，可以制備均勻的粗乳化液。另外，更優(yōu)選具有強剪斷力的攪拌手 段、即使用均質(zhì)混和機、分散混合機、超級混合機等將油相組合物與水相組合物混合。
[0096] 為了進一步提高粗乳化的效果，除了這些攪拌手段之外，也優(yōu)選利用超聲波。作為 施加超聲波手段，優(yōu)選使用超聲波均化器。作為超聲波均化器的例子，可以列舉出超聲波均 化器US-160、US-600、US-1200T、RUS-1200T、MUS-1200T (以上由株式會社日本精機制作所 制）、超聲波處理器貝？2000、貝？-4000、仍？-8000、貝？-16000(以上由把618吐61'公司制） 等。
[0097] 這些高功率超聲波照射裝置可以在25kHz以下、優(yōu)選15kHz~20kHz的頻率下使 用。
[0098] 另外，作為其他混合手段，也可以使用不具有來自外部的攪拌部、僅需要低能量的 靜態(tài)混合機、微通道、微混合機等。
[0099] 該粗乳化處理中的溫度可以在20°C以上且90°C以下的任意溫度下實施，優(yōu)選在 20°C以上且80°C以下的溫度下處理。
[0100] 接著，優(yōu)選使用微細乳化手段將所得到的粗乳化組合物進行微細化。
[0101] 作為微細化的手段，優(yōu)選使用高壓均化器。高壓均化器與攪拌方式相比可以賦予 大剪斷力，因此，能夠微細化，市售有各種裝置。
[0102] 作為高壓均化器，可以列舉出MICROFLUIDIZER(Microfluidics公司制）、 NANOMIZER (吉田機械興業(yè)株