乳化組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及乳化組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 具有二氨基嘧啶骨架的化合物（以下稱(chēng)為"二氨基嘧啶衍生物"）中，可以列舉出 例如米諾地爾（2, 4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物）等，其作為具有男性荷爾蒙性脫 毛癥的處置以及預(yù)防作用的化合物被已知。在日本特開(kāi)2004-155689號(hào)公報(bào)以及日本特開(kāi) 2004-155690號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了由于二氨基嘧啶衍生物在水中的溶解性低，因此，使用50% 以上的乙醇使其在水溶劑中溶解。
[0003] 但是，關(guān)于含有50%以上的乙醇的組合物，如Contact Dermatitis 1994, 30, 1-6. 以及 The Journal of Investigative Dermatology 1977, 69, 219-222?中所公開(kāi)的那樣， 擔(dān)心乙醇引起的對(duì)頭皮的刺激性等。因此，為了使米諾地爾可溶，已知含有特定的可溶化劑 且使乙醇含量小于50%的液體組合物。作為這樣的可溶化劑，例如日本特開(kāi)2010-180132 號(hào)公報(bào)中提出了膽汁酸或其鹽，日本特開(kāi)2010-222283號(hào)公報(bào)中提出了多亞基蛋白等。 [0004]另一方面，提出了發(fā)揮米諾地爾的外用涂布產(chǎn)生的優(yōu)良的育發(fā)或生發(fā)效果的各種 制劑。
[0005] 例如，日本特開(kāi)2011-051980號(hào)公報(bào)中，為了提高米諾地爾向絲胞的移行性，提出 了含有高級(jí)脂肪酸、聚氧乙烯固化蓖麻油、低級(jí)醇以及多元醇的乳液或膠束制劑。另外，日 本特開(kāi)2011-051980號(hào)公報(bào)記載的制劑中，記載了由于含有高濃度的米諾地爾，因此，需要 低級(jí)醇。
[0006] 日本特開(kāi)2005-519887號(hào)公報(bào)中，提出了為了提高米諾地爾的浸透性，含有高級(jí) 脂肪酸、和三乙醇胺、單丙二醇、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮等成分的、包含親油性成分和親水 性成分的制備物。另外，在日本特開(kāi)2005-519887號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了實(shí)質(zhì)上進(jìn)一步包含28重 量％的丙二醇的制備物。另外，關(guān)于丙二醇，如Contact Dermatitis 2005,53,247-259.所 公開(kāi)的那樣，已知皮膚刺激性強(qiáng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0008] 像這樣，已知碳原子數(shù)3以下的一元醇或二元醇的皮膚刺激性強(qiáng)。另外可知，在保 存含有二氨基嘧啶衍生物、不含有乙醇或丙二醇等總碳原子數(shù)3以下的一元醇或二元醇的 乳化組合物的情況下，有時(shí)經(jīng)時(shí)地產(chǎn)生二氨基嘧啶衍生物的分解，另外，乳化物的穩(wěn)定性也 經(jīng)時(shí)地受到損害，產(chǎn)生乳化粒子的凝聚和聚結(jié)等。
[0009] 本發(fā)明是鑒于上述情況而完成的，其課題在于，提供含有二氨基嘧啶衍生物、且具 有良好的乳化穩(wěn)定性和二氨基嘧啶衍生物的良好的穩(wěn)定性的乳化組合物。
[0010] 用于解決問(wèn)題的方法
[0011] 本發(fā)明人們?yōu)榱私鉀Q上述課題，反復(fù)進(jìn)行了研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用總碳原子數(shù) 14以上的脂肪酸或其鹽，使pH為6. 5以上，實(shí)質(zhì)上不含有皮膚刺激性強(qiáng)的總碳原子數(shù)3以 下的一元醇或二元醇，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)良好的乳化穩(wěn)定性和良好的二氨基嘧啶衍生物的穩(wěn)定 性。
[0012] 即，本發(fā)明如下。
[0013] [1] 一種乳化組合物，其含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、選自總碳原子數(shù)14 以上的脂肪酸及其鹽中的至少一種脂肪酸成分、和相對(duì)于乳化組合物的質(zhì)量為50質(zhì)量％ 以上的水性介質(zhì)，總碳原子數(shù)3以下的一元醇和總碳原子數(shù)3以下的二元醇的總量相對(duì)于 乳化組合物的質(zhì)量小于10質(zhì)量％，pH為6. 5以上。
[0014] [2]根據(jù)[1]所述的乳化組合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物的含量相對(duì) 于乳化組合物的質(zhì)量為0. 2質(zhì)量％以上且5. 0質(zhì)量％以下。
[0015] [3]根據(jù)[1]或[2]所述的乳化組合物，其中，乳化組合物中包含的乳化粒子的平 均粒徑為500nm以下。
[0016] [4]根據(jù)[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，總碳原子數(shù)3以下的一元 醇的含量和總碳原子數(shù)3以下的二元醇的含量的總量相對(duì)于乳化組合物的質(zhì)量小于5質(zhì) 量％。
[0017] [5]根據(jù)[1]~[4]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，進(jìn)一步包含總碳原子數(shù)4 以上的多元醇。
[0018] [6]根據(jù)[1]~[5]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，總碳原子數(shù)14以上的脂肪 酸包含碳原子數(shù)18的脂肪酸。
[0019] [7]根據(jù)[1]~[6]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，總碳原子數(shù)14以上的脂肪 酸包含選自異硬脂酸和油酸中的至少一種。
[0020] [8]根據(jù)[1]~[7]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，脂肪酸成分的含量相對(duì)于 乳化組合物的質(zhì)量為0. 01質(zhì)量％以上且20. 0質(zhì)量％以下。
[0021] [9]根據(jù)[1]~[8]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，進(jìn)一步含有HLB值為10以 上的乳化劑。
[0022] [10]根據(jù)[1]~[9]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化 合物為米諾地爾（minoxidil)。
[0023] [11]根據(jù)[9]或[10]所述的乳化組合物，其中，HLB值為10以上的乳化劑為選自 鹿糖脂肪酸醋、聚山梨醇醋（Polysorbate)和聚氧乙稀固化蓖麻油中的至少一種。
[0024] [12]根據(jù)[9]~[11]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物，其中，HLB值為10以上的乳化 劑的含量相對(duì)于乳化組合物的質(zhì)量為〇. 1質(zhì)量％以上且5. 0質(zhì)量％以下。
[0025] [13] -種皮膚外用劑，其使用了 [1]~[12]中任一項(xiàng)所述的乳化組合物。
[0026] 發(fā)明效果
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有二氨基嘧啶衍生物、且具有良好的乳化穩(wěn)定性和二氨 基嘧啶衍生物的良好的穩(wěn)定性的乳化組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 本發(fā)明的乳化組合物含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、選自總碳原子數(shù)14以 上的脂肪酸及其鹽中的至少一種脂肪酸成分、和相對(duì)于乳化組合物的質(zhì)量為50質(zhì)量％以 上的水性介質(zhì)，總碳原子數(shù)3以下的一元醇和總碳原子數(shù)3以下的二元醇的總量相對(duì)于乳 化組合物的質(zhì)量小于10質(zhì)量％，pH為6. 5以上。以下，將本發(fā)明的乳化組合物特別地稱(chēng)為 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，由于形成如下乳化組合物，所述含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合 物的乳化穩(wěn)定性以及二氨基嘧啶衍生物的穩(wěn)定性良好，所述乳化組合物含有具有二氨基嘧 啶骨架的化合物（以下稱(chēng)為"二氨基嘧啶衍生物"），使總碳原子數(shù)3以下的一元醇或二元 醇的含量小于10質(zhì)量％，含有選自總碳原子數(shù)14以上的脂肪酸及其鹽中的至少一種脂肪 酸成分，并且pH為6. 5以上。其結(jié)果是，能夠制作含有高濃度的米諾地爾而實(shí)質(zhì)上不含有 皮膚刺激性強(qiáng)的總碳原子數(shù)3以下的一元醇或二元醇的制劑。
[0030] 即，在使用乙醇等總碳原子數(shù)3以下的一元醇或總碳原子數(shù)3以下的二元醇作為 可溶化劑的情況下，二氨基嘧啶衍生物即使在酸性一側(cè)的pH下也穩(wěn)定，考慮到劑型的防止 著色、溶解性等，通?？稍谒嵝苑秶褂茫▍⒖迹喝毡緦?zhuān)利第4796260號(hào)、優(yōu)選的pH為5. 7~ 6. 3)。相對(duì)于此，可知在總碳原子數(shù)3以下的一元醇或總碳原子數(shù)3以下的二元醇的含量 少的乳化組合物中，pH在酸性一側(cè)時(shí)二氨基嘧啶衍生物發(fā)生經(jīng)時(shí)分解。另外，關(guān)于酸性一 側(cè)的pH的乳化組合物，作為乳化組合物的穩(wěn)定性也降低，發(fā)生乳化組合物中包含的乳化粒 子的凝聚等。此時(shí)，可知通過(guò)配合選自總碳原子數(shù)14以上的脂肪酸及其鹽中的至少一種脂 肪酸成分，并且將pH調(diào)節(jié)至6. 5以上，即使是含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物，也可抑 制由酸引起的二氨基嘧啶衍生物的分解，并且脂肪酸作為陰離子性表面活性劑在乳化穩(wěn)定 化方面起作用，由此，能夠良好地保持乳化組合物其自身的穩(wěn)定性和二氨基嘧啶衍生物的 穩(wěn)定性這二者。本發(fā)明是基于這樣的見(jiàn)解的發(fā)明。
[0031] 本發(fā)明中，使用"~"示出的數(shù)值范圍表示將記載于"~"的前后的數(shù)值分別作為 最小值以及最大值而包含在內(nèi)的范圍。
[0032] 本發(fā)明中，在乳化組合物中存在多種與各成分相對(duì)應(yīng)的物質(zhì)的情況下，乳化組合 物中的各成分的量只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則是指在乳化組合物中存在的該多種物質(zhì)的總量。
[0033] 本說(shuō)明書(shū)中，"工序"這個(gè)詞不僅僅是獨(dú)立的工序，即使在無(wú)法與其他工序明確區(qū) 分的情況下只要能夠?qū)崿F(xiàn)本工序的期望的目的，則包括在本用語(yǔ)中。
[0034] 本說(shuō)明書(shū)中，"水相"是指以水性介質(zhì)作為溶劑的相，"油相"是指不管溶劑的種類(lèi) 如何都作為相對(duì)于"水相"的詞語(yǔ)使用。
[0035] 以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
[0036] 〈二氨基嘧啶衍生物〉
[0037] 二氨基嘧啶衍生物只要是具有二氨基嘧啶骨架的化合物，則沒(méi)有特別限定，例如 可以列舉出二氨基嘧啶氧化物化合物。作為二氨基嘧啶氧化物化合物，例如可以列舉出 2-氨基嘧啶-4-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基-6-烷 氧基嘧啶-3-氧化物化合物；6位被取代的2, 4-二氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨 基-6-烷氧基嘧啶-3-氧化物化合物或2, 4-二氨基-6-硫代烷基嘧啶-3-氧化物化合物； 2-烷基-4-氨基（或2, 4-二烷基或者2, 4-二氨基）嘧啶-3-氧化物化合物；6-鹵代烷氧 基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4, 6-三氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基-6-哌啶基 嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基-6-吡咯烷基嘧啶-3-氧化物。其中，在育發(fā)活性的 方面優(yōu)選為2, 4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物（米諾地爾）、2, 4-二氨基-6-吡咯烷 基嘧啶-3-氧化物，特別優(yōu)選為米諾地爾。
[0038] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化組合物中的二氨基嘧啶衍生物的含量沒(méi)有特別限 定，相對(duì)于乳化組合物的質(zhì)量?jī)?yōu)選為〇. 2質(zhì)量％~5. 0質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 2質(zhì)量％~4. 0 質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 2質(zhì)量％~3. 0質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0. 2質(zhì)量％~1. 0質(zhì)量％。如 果為〇. 2質(zhì)量％以上，則具有容易發(fā)揮二氨基嘧啶衍生物的藥效的傾向，另外，如果為5. 0 質(zhì)量％以下，則具有