本發(fā)明涉及胰腺癌判定方法。

本申請(qǐng)基于2014年5月26日在日本申請(qǐng)的日本特愿第2014-108454號(hào)主張優(yōu)先權(quán)并在此處援引其內(nèi)容。

背景技術(shù)：

一直以來，廣泛地進(jìn)行如下判定：對(duì)于從癌癥患者等被檢者采集的各種試樣所包含的腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定，從而判定癌癥的存在等。

對(duì)于作為癌癥的一種的胰臟癌癥(胰腺癌)，進(jìn)行了各種各樣嘗試。專利文獻(xiàn)1中記載了，基于胰液中的VEGF-A、PGE2和VEGF-C的濃度，判定胰臟疾病的種類。專利文獻(xiàn)2中記載了基于血液中的REG4和CA19-9的濃度來診斷胰腺癌。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：美國專利申請(qǐng)公開第2012/0231480號(hào)說明書

專利文獻(xiàn)2：美國專利申請(qǐng)公開第2009/0155799號(hào)說明書

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的問題

然而，專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2中記載的技術(shù)中，難以對(duì)胰腺癌的存在和發(fā)展程度等進(jìn)行判定。

鑒于上述情況，本發(fā)明的目的在于提供能夠簡便地進(jìn)行胰腺癌判定的胰腺癌判定方法。

用于解決問題的方案

本發(fā)明的第一方式的胰腺癌判定方法是進(jìn)行被檢者的胰腺癌的判定的胰腺癌判定方法，其具備：第一工序：測(cè)定所述被檢者的十二指腸液中的第一標(biāo)記物的濃度；第二工序：測(cè)定所述被檢者的血液樣品中的第二標(biāo)記物的濃度；以及、第三工序：基于所述第一標(biāo)記物的濃度是否為第一截止值以上、以及所述第二標(biāo)記物的濃度是否為第二截止值以上，從而判定所述被檢者的胰腺癌的存在和所述胰腺癌的發(fā)展程度的至少一者。

根據(jù)本發(fā)明的第二方式，所述第三工序中，所述第一標(biāo)記物的濃度為第一截止值以上、并且所述第二標(biāo)記物的濃度小于第二截止值時(shí)，可以判定所述胰腺癌的發(fā)展程度是早期。

根據(jù)本發(fā)明的第三方式，所述第三工序中，所述第一標(biāo)記物的濃度為第一截止值以上、并且所述第二標(biāo)記物的濃度為第二截止值以上時(shí)，可以判定所述胰腺癌的發(fā)展程度是中等程度。

根據(jù)本發(fā)明的第四方式，所述第三工序中，所述第一標(biāo)記物的濃度小于第一截止值、并且所述第二標(biāo)記物的濃度為第二截止值以上時(shí)，可以判定所述胰腺癌的發(fā)展程度比所述中等程度更發(fā)展。

根據(jù)本發(fā)明的第五方式，所述第三工序中，所述第一標(biāo)記物的濃度小于第一截止值、并且所述第二標(biāo)記物的濃度小于第二截止值時(shí)，判定為沒有胰腺癌，除此以外的情況判定為有胰腺癌。

根據(jù)本發(fā)明的第六方式，所述第一標(biāo)記物為S100P。

根據(jù)本發(fā)明的第七方式，所述第二標(biāo)記物為CA19-9。

發(fā)明的效果

根據(jù)上述各方式，可以提供能夠簡便地進(jìn)行胰腺癌判定的胰腺癌判定方法。

附圖說明

圖1是表示本發(fā)明的胰腺癌判定方法的流程的流程圖。

具體實(shí)施方式

首先，對(duì)于本發(fā)明的胰腺癌的判定方法(以下，簡單地稱為“胰腺癌判定方法”。)的概要進(jìn)行說明，之后對(duì)第一實(shí)施方式進(jìn)行說明。

圖1是表示本發(fā)明的胰腺癌判定方法的流程的流程圖。胰腺癌判定方法具備：步驟S1：測(cè)定被檢者等的十二指腸液中的第一標(biāo)記物的濃度；步驟S2：測(cè)定同一被檢者等的血液樣品中的第二標(biāo)記物的濃度；以及、步驟S3：基于第一標(biāo)記物的濃度和第二標(biāo)記物的濃度，進(jìn)行被檢者等的胰腺癌的判定。

步驟S1的第一工序中，采集患者的十二指腸液。十二指腸液是由胰臟排出的胰液、由膽囊或肝臓排出的膽汁、以及由十二指腸分泌的粘液(腸液)等的混合體液。對(duì)于十二指腸液的采集方法，沒有特別的限定，可以例如，通過使用插入至被檢者等的體內(nèi)的內(nèi)窺鏡進(jìn)行抽吸等而容易地進(jìn)行采集。十二指腸液的檢測(cè)量為例如50微升(μl)左右即可。

第一工序中，不從十二指腸液中分離胰液，而對(duì)作為混合體液的十二指腸液中的第一標(biāo)記物的濃度進(jìn)行測(cè)定。作為第一標(biāo)記物，可列舉出：CEA(癌胚抗原，carcinoembryonic antigen)或S100蛋白質(zhì)的一種即S100P等。

步驟S2的第二工序中，采集患者的血液試樣(血液樣品)。血液試樣的具體種類(血清、血漿等)和采集方法等可以根據(jù)第二標(biāo)記物而適宜決定。作為第二標(biāo)記物，可列舉出例如CA19-9(糖類抗原，carbohydrate antigen 19-9)等。

通常，由于十二指腸液所包含的第一標(biāo)記物的臟器特異性高于血液試樣中所包含的第二標(biāo)記物的臟器特異性，所以具有在早期的胰腺癌中也能夠檢測(cè)出第一標(biāo)記物的優(yōu)點(diǎn)。相反地，腫瘤變大的結(jié)果，產(chǎn)生胰管的狹窄或閉塞等時(shí)，胰液的排出量降低。胰腺癌發(fā)展而胰功能降低的情況下，胰液的排出也降低。

在這些情況下，由于十二指腸液中的胰液的量降低，因此僅從十二指腸液所包含的第一標(biāo)記物的濃度難以判定胰腺癌的存在和發(fā)展程度。

本發(fā)明中，鑒于與十二指腸液相關(guān)的上述特性，通過組合第一標(biāo)記物的濃度和盡管臟器特異性比第一標(biāo)記物差、但無論胰腺癌的階段都能夠比較穩(wěn)定地檢測(cè)出的第二標(biāo)記物的濃度，能夠提高與胰腺癌相關(guān)的判定的精度。

步驟S3的第三工序中，基于第一標(biāo)記物的濃度和第二標(biāo)記物的濃度，判定被檢者的胰腺癌的存在、以及被檢者的胰腺癌的發(fā)展程度的至少一者。具體而言，根據(jù)是否為第一截止值以上來判定對(duì)于第一標(biāo)記物是陽性(+)還是陰性(-)。接著，根據(jù)是否為第二截止值以上來判定對(duì)于第二標(biāo)記物是陽性(+)還是陰性(-)。

第一截止值和第二截止值根據(jù)每個(gè)標(biāo)記物而分別設(shè)定。另外，也可以在胰腺癌的存在的判定和胰腺癌的發(fā)展程度的判定中使用不同的截止值。

通過本發(fā)明的胰腺癌判定方法判定胰腺癌的發(fā)展程度的情況下，第一標(biāo)記物為陽性并且第二標(biāo)記物為陰性的情況(第一組)下，將胰腺癌的發(fā)展程度判定為早期(階段0或I)。第一標(biāo)記物為陽性并且第二標(biāo)記物為陽性的情況(第二組)下，將胰腺癌的發(fā)展程度判定為比早期發(fā)展的中等程度(階段II)。第一標(biāo)記物為陰性并且第二標(biāo)記物為陽性(第三組)的情況下，將胰腺癌的發(fā)展程度判定為比中等程度發(fā)展的末期(階段III或IV)。

需要說明的是，本發(fā)明中適用的病期分類，使用UICC分類(第6版)。另外，第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物均為陰性的情況下，作為不能判定而處理。

另一方面，通過本發(fā)明的胰腺癌判定方法判定胰腺癌的存在的情況下，本實(shí)施方式中，第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的至少一者為陽性的情況下，判定為“有胰腺癌”；第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物均為陰性的情況下(第四組)判定為“沒有胰腺癌”。換言之，第一標(biāo)記物的濃度小于第一截止值并且第二標(biāo)記物的濃度小于第二截止值時(shí)，判定為“沒有胰腺癌”，除此以外均判定為“有胰腺癌”。

對(duì)于本發(fā)明的第一實(shí)施方式進(jìn)行說明。本實(shí)施方式中，將第一標(biāo)記物設(shè)為CEA(第一截止值150ng/ml)；將第二標(biāo)記物設(shè)為CA19-9(第二截止值37U/ml)。表1中示出對(duì)胰腺癌患者68名進(jìn)行本實(shí)施方式的判定的結(jié)果。

表1示出在對(duì)68名胰腺癌患者根據(jù)每個(gè)階段進(jìn)行分類的基礎(chǔ)上，第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的判定結(jié)果。

對(duì)于各患者的階段，對(duì)于進(jìn)行了手術(shù)的患者基于病理診斷的結(jié)果進(jìn)行確定；對(duì)于沒有進(jìn)行手術(shù)的患者，基于醫(yī)師的臨床診斷來進(jìn)行確定。

表1中，基于第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的測(cè)定結(jié)果的胰腺癌的發(fā)展程度的判定結(jié)果、與基于病理診斷結(jié)果和臨床診斷結(jié)果的胰腺癌的發(fā)展程度的判定結(jié)果一致的情況下，表中的數(shù)字劃下線。

[表1]

表1中，早期患者的命中率為60％(6/10)、除去假陰性(第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物均為陰性的第四組)時(shí)為75％(6/8)。中等程度患者的命中率為41.5％(22/53)、除去假陰性時(shí)為46.8％(22/47)。末期患者的命中率為40％(2/5)、沒有發(fā)現(xiàn)假陰性。

另外，由第一組至第三組每組的命中率為：第一組27.3％(6/22)、第二組91.7％(22/24)、第三組14.3％(2/14)。

表1中，基于第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的測(cè)定結(jié)果的胰腺癌發(fā)展程度的判定結(jié)果、與基于病理診斷結(jié)果和臨床診斷結(jié)果的胰腺癌發(fā)展程度的判定結(jié)果一致的比例為44.1％(30/68)、去除了假陰性時(shí)為50％(30/60)。

另一方面，本實(shí)施方式的胰腺癌判定方法對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度，如表1所示，早期患者的情況下為80.0％；中等程度患者的情況下為88.7％；以及、末期患者的情況下為100.0％；所有的階段中為80％以上。僅使用第一標(biāo)記物的情況以及僅使用第二標(biāo)記物的情況對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度均為70％以下。即，本實(shí)施方式的胰腺癌判定方法對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度高于僅使用第一標(biāo)記物的情況以及僅使用第二標(biāo)記物的情況下對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度。

另外，雖然沒有展示數(shù)據(jù)，但以非胰腺癌患者29名為對(duì)象的同樣的研究中的特異度為66％、總的正確診斷率為72.2％(70/97)。

如表1所示，僅使用CEA的測(cè)定結(jié)果的情況下，可見隨著階段發(fā)展、對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度降低的傾向，但并不是那樣顯著。僅使用CA19-9的測(cè)定結(jié)果的情況下，可見隨著階段發(fā)展對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度上升的傾向，然而在中等程度和末期沒有發(fā)現(xiàn)靈敏度存在顯著的差異。因此，在僅使用CEA的測(cè)定結(jié)果的情況以及僅使用CA19-9的測(cè)定結(jié)果的情況下，在任一情況下均難以判斷發(fā)展程度，但是通過將這二個(gè)標(biāo)記物組合而判定，能夠進(jìn)行精度高的發(fā)展程度判定。

關(guān)于胰腺癌的存在，顯示與僅用一個(gè)標(biāo)記物進(jìn)行判定的情況相比較，組合二個(gè)標(biāo)記物能夠高精度地進(jìn)行判定。

如以上說明的，本實(shí)施方式的胰腺癌判定方法中，由于具備基于第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的濃度進(jìn)行胰腺癌判定的第三工序；因此，通過使用能夠比較簡單地到手的十二指腸液和血液的試樣，能夠高精度地進(jìn)行胰腺癌的發(fā)展程度和胰腺癌的存在的判定。

接著，對(duì)本發(fā)明的第二實(shí)施方式進(jìn)行說明。本實(shí)施方式中，作為第一標(biāo)記物，代替CEA而使用S100P(截止值50000pg/ml)。表2中示出對(duì)胰腺癌患者60名進(jìn)行本實(shí)施方式的判定的結(jié)果。表2中，與表1同樣地，一并示出S100P和CA19-9各自的陽性率。

表2示出在對(duì)60名胰腺癌患者根據(jù)每個(gè)階段進(jìn)行分類的基礎(chǔ)上，第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的判定結(jié)果。

對(duì)于各患者的階段，與表1同樣地對(duì)于進(jìn)行了手術(shù)的患者，基于病理診斷的結(jié)果進(jìn)行確定；對(duì)于沒有進(jìn)行手術(shù)的患者，基于醫(yī)師的臨床診斷進(jìn)行確定。

表2中，基于第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的測(cè)定結(jié)果的胰腺癌的發(fā)展程度的判定結(jié)果、與基于病理診斷結(jié)果和臨床診斷結(jié)果的胰腺癌的發(fā)展程度的判定結(jié)果一致的情況下，表中的數(shù)字劃下線。

[表2]

以60名胰腺癌患者作為被檢者的表2中，早期患者的命中率為55.6％(5/9)；除去假陰性(第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物均為陰性的第四組)時(shí)，為71.4％(5/7)。中等程度患者的命中率為39.0％(16/41)、除去假陰性時(shí)為44.4％(16/36)。末期患者的命中率為40％(4/10)、除去假陰性時(shí)為50％(4/8)。

另外，由第一組至第三組每組的命中率為：第一組35.7％(5/14)、第二組80.0％(16/20)、第三組23.5％(4/17)，比第一實(shí)施方式良好。

表2中，基于第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的測(cè)定結(jié)果的胰腺癌發(fā)展程度的判定結(jié)果、與基于病理診斷結(jié)果和臨床診斷結(jié)果的胰腺癌發(fā)展程度的判定結(jié)果一致的比例為41.7％(25/60)、去除了假陰性時(shí)為49.0％(25/51)。

對(duì)于胰腺癌的存在的靈敏度，是無論階段都大概與第一實(shí)施方式同樣的結(jié)果。另外，雖然沒有展示數(shù)據(jù)，但以非胰腺癌患者28名為對(duì)象的同樣的研究中的特異度為75％、總的正確診斷率為81.8％(72/88)。

如以上，在變更了第二標(biāo)記物的第二實(shí)施方式中，可以與第一實(shí)施方式同等精度地進(jìn)行胰腺癌的判定。

以上，對(duì)于本發(fā)明的各實(shí)施方式進(jìn)行了說明，但本發(fā)明的技術(shù)特征并不限定于上述實(shí)施方式，可以在不脫離本發(fā)明的主旨的范圍內(nèi)實(shí)行各種變更。

例如，本發(fā)明的胰腺癌判定方法中，對(duì)于第一工序和第二工序的順序沒有限制，哪一者先進(jìn)行都沒有關(guān)系。

另外，第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的截止值也不限定于上述實(shí)施方式所述的值。因此，可以基于所積累的數(shù)據(jù)等適宜進(jìn)行設(shè)定。

進(jìn)而，對(duì)于第三工序的具體的方式，也不限定于上述實(shí)施方式的內(nèi)容。例如，對(duì)于第一標(biāo)記物和第二標(biāo)記物的一者或兩者，可以設(shè)置2以上的截止值分3個(gè)以上的階段進(jìn)行判定，對(duì)應(yīng)于更細(xì)分化的陣列和發(fā)展程度進(jìn)行第三工序中的判定。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

通過上述各實(shí)施方式，可以提供能夠簡便地進(jìn)行胰腺癌判定的胰腺癌判定方法。

附圖標(biāo)記說明

S1第一工序

S2第二工序

S3第三工序