專(zhuān)利名稱(chēng)：用于液體混合物的制備的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體混合物的制備，并且更具體地說(shuō)，涉及具有預(yù)定義特性的液體混合物的制備。
背景技術(shù)：
在許多情況中，獲取精確已知成分和/或其他特性(如PH、離子強(qiáng)度、粘度、密度等)的液體是重要的。進(jìn)一步地，通常液體成分不僅應(yīng)在每個(gè)時(shí)刻精確已知和受控，而且還應(yīng)以精確和受控方式隨時(shí)間變化。往往通過(guò)將兩種或兩種以上液體彼此混合或摻合、典型地使用摻合系統(tǒng)(往往是現(xiàn)場(chǎng)摻合系統(tǒng))來(lái)獲得此類(lèi)液體，摻合系統(tǒng)可以提供等濃度摻合模式和梯度摻合模式(步進(jìn)梯度和線(xiàn)性梯度)。其中液體的成分是最重要的一個(gè)應(yīng)用是在液相色譜分析領(lǐng)域中，當(dāng)采用具有指定的PH以及可選地還有指定的離子強(qiáng)度的緩沖液時(shí)，洗脫液的pH和離子強(qiáng)度是控制色譜分析中蛋白質(zhì)分離(例如，離子交換樹(shù)脂)的選擇性的兩個(gè)最重要的參數(shù)。另一種此類(lèi)應(yīng)用是過(guò)濾。US 2008/0279038A1公開(kāi)了一種用于使用連續(xù)的操作模式摻合三種液體(料液以及第一調(diào)整液和第二調(diào)整液)的摻合系統(tǒng)。料液是例如水，而調(diào)整液可以分別是鹽濃縮溶液和乙醇。在重復(fù)循環(huán)回路中混合這些液體。通過(guò)與控制系統(tǒng)的閥和泵的系統(tǒng)控制器通信的導(dǎo)電率傳感器感測(cè)重復(fù)循環(huán)的溶液的導(dǎo)電率。近紅外線(xiàn)(NIR)傳感器檢測(cè)乙醇濃度。當(dāng)達(dá)到了目標(biāo)導(dǎo)電率和乙醇濃度水平時(shí)，將回路的輸出輸送到過(guò)程。鹽濃縮溶液和乙醇添加速率持續(xù)地基于來(lái)自導(dǎo)電率傳感器和OTR傳感器的反饋控制。液體摻合的一種不同方法是典型地使用適合的算法確定摻合液體以獲得具有預(yù)定義特性的期望液體混合物的精確相對(duì)組分比例或比率，然后通過(guò)計(jì)量系統(tǒng)按預(yù)定比率饋送不同液體來(lái)產(chǎn)生液體混合物流。US 6，221，250B1公開(kāi)了一種用于液相色譜分析的設(shè)備，其包括能夠?qū)⒁粋€(gè)或多個(gè)緩沖物質(zhì)的洗脫液、酸或堿、(可選的)鹽和溶劑饋送到色譜分析的分離裝置中的聯(lián)機(jī)計(jì)量裝置，其中該計(jì)量裝置通過(guò)使用Debye-HUckel公式的近似來(lái)計(jì)算獲得給定鹽濃度的選定 PH的洗脫液所需的組分的相對(duì)比例。這通過(guò)迭代過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中以將液體混合物中的pH 與離子強(qiáng)度的相互關(guān)系納入考慮的方式來(lái)相伴地改變不同組分。但是，與使用此類(lèi)近似的其他方法類(lèi)似，使用的Debye-HUckel公式的近似在緩沖液和/或鹽的較高濃度時(shí)遭受精度差的問(wèn)題。標(biāo)題為“液體混合物的制備(Pr印aration of liquid mixtures) ”的PCT申請(qǐng)?zhí)?PCT/SE2009/050399中公開(kāi)了一種克服上述缺陷的計(jì)算相對(duì)組分比例的發(fā)展。提供了一種混合器控制單元以使用Debye-HUckel的公式來(lái)控制相對(duì)組分比例，其中將Debye-HUckel 公式中的離子大小1確定為對(duì)液體混合物的離子強(qiáng)度給予貢獻(xiàn)的所有物質(zhì)的加權(quán)平均離子大小，其中將每種物質(zhì)的離子強(qiáng)度用作加權(quán)參數(shù)。在優(yōu)選為計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的此改進(jìn)型方法中，首先計(jì)算精確的成分，然后在單個(gè)步驟中制備液體混合物，典型為緩沖液。在一個(gè)實(shí)施例中，在連續(xù)過(guò)程中以管線(xiàn)內(nèi)方式獲得緩沖液定義。但是，基于組分比例的計(jì)算的上述方法的缺點(diǎn)在于，必須在使用時(shí)知道儲(chǔ)備溶液的精確濃度和/或其他特性。本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備具有預(yù)定義特性的液體混合物流的改進(jìn)型方法，并且其可方便地自動(dòng)化(如計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn))。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，上述目的以及其他目的和優(yōu)點(diǎn)通過(guò)如下步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)在混合儲(chǔ)備溶液之前，單獨(dú)地使每種儲(chǔ)備溶液流經(jīng)受儲(chǔ)備溶液的特性的測(cè)量，該特性可以直接或間接用于確定混合比率。然后(i)對(duì)測(cè)量值進(jìn)行評(píng)估以檢查或驗(yàn)證對(duì)于儲(chǔ)備溶液獲得的測(cè)量值或由此推導(dǎo)的值是否處在允許根據(jù)要使用的預(yù)定配方的混合比率的可接受預(yù)設(shè)極限內(nèi)(即， 足夠地精確)，和/或(ii)使用這些測(cè)量值來(lái)計(jì)算用于產(chǎn)生期望的液體混合物流的儲(chǔ)備溶液流的適合混合比率。在其最廣義方面中，本發(fā)明因此提供了一種通過(guò)將至少兩種不同組分儲(chǔ)備溶液的液體流彼此混合來(lái)制備具有預(yù)定義特性的液體流的方法，該方法包括如下步驟通過(guò)單獨(dú)地在每種儲(chǔ)備溶液流中感測(cè)與儲(chǔ)備溶液的屬性值相關(guān)聯(lián)的至少一個(gè)特性來(lái)確定一種或多種儲(chǔ)備溶液的選定屬性值，并且基于所確定的一個(gè)或多個(gè)屬性值，按給出期望的混合液體流的混合比率來(lái)混合儲(chǔ)備溶液流。在本發(fā)明的此方面的一個(gè)實(shí)施例中，該方法包括驗(yàn)證每種感測(cè)的儲(chǔ)備溶液中確定的屬性值位于允許為獲得期望的混合液體流而使用的儲(chǔ)備溶液流的預(yù)定混合比率的預(yù)定可接受范圍內(nèi)，然后按預(yù)定混合比率來(lái)混合這些儲(chǔ)備溶液流。在本發(fā)明的此方面的另一個(gè)實(shí)施例中，該方法包括使用每種感測(cè)的儲(chǔ)備溶液的一個(gè)或多個(gè)確定的屬性值來(lái)計(jì)算提供期望的混合液體流的儲(chǔ)備溶液流的混合比率，并按計(jì)算的比率混合儲(chǔ)備溶液流。混合液體流的預(yù)定義特性典型選自濃度、pH和離子強(qiáng)度，所確定的屬性值優(yōu)選地是濃度。對(duì)于許多應(yīng)用，感測(cè)的特性選自導(dǎo)電率、pH、紫外線(xiàn)(UV)吸收和近紅外線(xiàn)(NIR)吸收率。在優(yōu)選實(shí)施例中，該屬性值是濃度，與屬性值相關(guān)聯(lián)的特性是導(dǎo)電率，并且該濃度是通過(guò)導(dǎo)電率與濃度之間的預(yù)定關(guān)系根據(jù)導(dǎo)電率來(lái)確定的。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種液體混合物制備系統(tǒng)，其包括(i)混合液體的至少一個(gè)出口和多個(gè)入口，每個(gè)入口連接到用于組分儲(chǔ)備溶液的相應(yīng)容器；(ii)用于將每種儲(chǔ)備溶液流饋送到相應(yīng)入口的裝置；(iii)布置成控制經(jīng)入口供給的儲(chǔ)備溶液的相對(duì)比率以便在一個(gè)或多個(gè)出口處提供具有預(yù)定義特性的混合液體流的控制單元；以及(iv) 能夠感測(cè)每種儲(chǔ)備溶液流的至少一個(gè)特性的傳感器裝置，其中該控制單元布置成評(píng)估傳感器裝置感測(cè)的特性并提供獲得具有預(yù)定義特性的混合液體流所需的儲(chǔ)備溶液的相對(duì)混合比率。在再一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種包括根據(jù)上文的第二方面的液體混合物制備CN 102549516 A系統(tǒng)的分離系統(tǒng)。在一優(yōu)選實(shí)施例中，這種分離系統(tǒng)包括液相色譜分析系統(tǒng)和過(guò)濾系統(tǒng)的至少其中之一。在從屬權(quán)利要求中闡述了本發(fā)明的進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施例。通過(guò)參考下文詳細(xì)描述和附圖將獲得對(duì)本發(fā)明及其進(jìn)一步特征和優(yōu)點(diǎn)的更全面的理解。


圖1是可以在本發(fā)明的方法中使用的液體摻合系統(tǒng)的示意圖。圖2是示出根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施例中不同步驟的示意框圖。圖3是示出根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施例中不同步驟的示意框圖。圖4是示出分別在以?xún)煞N不同流速混合兩種液體流期間總流量、pH和導(dǎo)電率的變化的一組圖形。
具體實(shí)施例方式正如上文提到的，本發(fā)明涉及用于提供具有預(yù)定義特性的液體流的改進(jìn)型方法和系統(tǒng)。簡(jiǎn)言之，通過(guò)將來(lái)自?xún)煞N或兩種以上組分儲(chǔ)備溶液的液體流按已知或確定的(如計(jì)算的)比例或比率組合以提供期望的成分和特性的液體來(lái)制備期望的液體流。在執(zhí)行混合比率確定之前，對(duì)相應(yīng)儲(chǔ)備溶液流自動(dòng)地確定要混合的每種儲(chǔ)備溶液的精確成分和/或其他特性，然后使用所確定的值來(lái)檢查儲(chǔ)備溶液對(duì)于根據(jù)預(yù)定的配方或要調(diào)整的需求進(jìn)行混合是可接受的；或使用所確定的值來(lái)計(jì)算對(duì)于獲得期望的液體流的儲(chǔ)備溶液的必要混合比率。雖然該方法和系統(tǒng)一般可應(yīng)用于用在多種目的的液體混合物流(包括等濃度和梯度液體混合物)的制備，但是下文的詳細(xì)描述(僅通過(guò)舉例而非任何限制)將主要涉及液相色譜分析和過(guò)濾的領(lǐng)域，其中液體混合物的PH和/或離子強(qiáng)度是具體關(guān)注所在。在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，將大致描述PH和離子強(qiáng)度特性。pH 和 pH 控制pH值描述溶液中酸性度，并且定義為氫離子(或質(zhì)子)的活性的負(fù)對(duì)數(shù)。大多數(shù)生物過(guò)程受PH變化的影響，其原因是pH影響分子級(jí)的相互作用和分子構(gòu)象。出于相同的原因，可以使用PH中的變化來(lái)控制例如在生物醫(yī)藥(如單克隆抗體)的制造中的色譜分析過(guò)程。例如，pH是對(duì)于單克隆抗體和蛋白質(zhì)A色譜分析介質(zhì)之間的相互作用的關(guān)鍵參數(shù)。pH控制的關(guān)鍵是緩沖液。緩沖液是能夠接受或提供氫離子的一種類(lèi)型的分子。通過(guò)將大量此類(lèi)分子添加到溶液，可以通過(guò)與氫或氫氧基離子的量成函數(shù)關(guān)系地有效降低PH 變化速率來(lái)獲得PH控制。此“緩沖液容量”與緩沖液濃度成比例。通過(guò)有意地將兩種不同質(zhì)子化狀態(tài)中的緩沖液分子組合來(lái)控制PH也是可能的。因?yàn)槟恳暬瘜W(xué)試劑必須是電中性的，所以可以通過(guò)存在適合量的反離子來(lái)將用作緩沖液的工作物(work)強(qiáng)制為不同的質(zhì)子化狀態(tài)。這可以通過(guò)例如將“弱酸”與對(duì)應(yīng)的弱堿組合來(lái)獲得。出于環(huán)境或?qū)θ税踩脑?，?yōu)選將弱酸與強(qiáng)堿(如NaOH)或弱堿與強(qiáng)酸(如HCI)組合。緩沖劑的關(guān)鍵參數(shù)是其pKa值，這是50%的緩沖液分子處于兩種不同質(zhì)子化狀態(tài)中時(shí)的PH值。如磷酸鹽和檸檬酸鹽的一些緩沖物質(zhì)具有若干PKa值(多質(zhì)子緩沖液)。當(dāng)例如通過(guò)向緩沖液添加鹽而導(dǎo)電率提高時(shí)，制劑(substance)的pKa值可能顯著移位?？梢允褂貌煌彌_液系統(tǒng)在不同鹽濃度下的此類(lèi)移位的量值的知識(shí)以用于精確的PH控制。離子強(qiáng)度(或?qū)щ娐?因?yàn)榫彌_劑是弱電解質(zhì)，所以沒(méi)有簡(jiǎn)單的模型可以與作為濃度函數(shù)的導(dǎo)電率相關(guān)聯(lián)。對(duì)緩沖液導(dǎo)電率的貢獻(xiàn)源于對(duì)應(yīng)于不同質(zhì)子化步驟的不同組分。不同狀態(tài)的精確比例取決于平衡，并且因此隨PH等而變化。對(duì)導(dǎo)電率的重要貢獻(xiàn)來(lái)源于強(qiáng)電解質(zhì)，例如Na+離子和Cl—離子，尤其是在較高鹽濃度下。導(dǎo)電率控制是重要的，因?yàn)閷?dǎo)電率(或離子強(qiáng)度) 還可能影響分子間相互作用，并因此可以用于控制生物醫(yī)藥制造的色譜分析過(guò)程，尤其那些使用離子交換色譜分析或疏水相互作用色譜分析進(jìn)行的色譜分析過(guò)程。添加如NaCl或 Na2SO4的鹽對(duì)于增加溶液的導(dǎo)電率是具有成本效率的方式。導(dǎo)電率也是溶液濃度的好的測(cè)量方式，即使二者之間的關(guān)系并不是無(wú)足輕重的?？梢允褂美绺鶕?jù)經(jīng)驗(yàn)獲得的此關(guān)系的知識(shí)來(lái)確定濃度或儲(chǔ)備溶液是否正確?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)到本發(fā)明，圖1以示意圖形式示出根據(jù)本發(fā)明的方法可用于制備緩沖液或具有預(yù)定義特性(例如在色譜分析中使用)的其他液體的摻合系統(tǒng)或布置。該摻合系統(tǒng)包括用于從對(duì)應(yīng)的容器或罐體(未示出)供給并預(yù)定在系統(tǒng)中混合的儲(chǔ)備溶液或儲(chǔ)備料液(feedstock)的多個(gè)入口，本文為四個(gè)入口 1-4。(為了簡(jiǎn)明，相同引用數(shù)字1-4還用于對(duì)應(yīng)的儲(chǔ)備溶液)。儲(chǔ)備料液入口 1-4經(jīng)過(guò)閥5-8、通過(guò)導(dǎo)管13-16連接到相應(yīng)的泵9-12。17處指示可選的儲(chǔ)備料液入口，其經(jīng)閥19和導(dǎo)管20連接到泵18。泵9和10的出口經(jīng)導(dǎo)管21和22在T形接頭M處耦合到導(dǎo)管23。泵11的出口連接到導(dǎo)管25，導(dǎo)管25與導(dǎo)管23 —起在T形接頭27處耦合到導(dǎo)管26。泵12的出口連接到導(dǎo)管28，導(dǎo)管觀在T形接頭四處結(jié)合導(dǎo)管26?？蛇x的泵18 的出口經(jīng)過(guò)導(dǎo)管30、在T形接頭31處耦合到導(dǎo)管28。在每個(gè)泵9-12的下游其相應(yīng)流出導(dǎo)管21、22、25、觀和30中提供管線(xiàn)內(nèi)流量傳感器 32_360導(dǎo)管沈提供有用于感測(cè)不同的期望液體特性的第一組和第二組管線(xiàn)內(nèi)傳感器， 第一組位于T形接頭四的上游而第二組位于T形接頭四的下游。在圖示的情況中，第一傳感器組和第二傳感器組分別各包括三個(gè)傳感器37-39和40-42。例如，傳感器37和40可以是導(dǎo)電率傳感器，傳感器38和41可以是UV (或近紅外線(xiàn))傳感器，以及傳感器39和42 可以是PH傳感器。取決于流容積和速率，這些泵可以選自例如蠕動(dòng)泵、活塞泵和隔膜泵。典型地，使用隔膜泵。當(dāng)摻合經(jīng)不同入口 1-4(和17)供給的儲(chǔ)備料液時(shí)，來(lái)自入口 1和2的儲(chǔ)備料液流首先經(jīng)τ形接頭M混合，然后在T形接頭27處將導(dǎo)管23中的所得流與導(dǎo)管25中來(lái)自入口 3的儲(chǔ)備料液的流混合。最后，在T形接頭四處將導(dǎo)管沈中的所得流與導(dǎo)管觀中來(lái)自入口 4的儲(chǔ)備料液流混合，以在出口 43處提供期望的液體混合物，如緩沖液?？蛇x地，如圖 1的44處所指示的，可以提供多于一個(gè)的出口。圖示的摻合系統(tǒng)配置僅是示例，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)然可能且容易地顯見(jiàn)到多種其他系統(tǒng)配置。這涉及例如導(dǎo)管配置以及用于引起液體流的裝置。雖然圖示的情況中使用泵來(lái)驅(qū)動(dòng)液體，但是可以使用其他裝置來(lái)進(jìn)行液體饋送，如(例如，泵示出的)吸力或施壓的液體罐。使用圖1所示和上文描述的的系統(tǒng)，可以將兩種、三種、四種或可選的更多種不同儲(chǔ)備料液摻合以形成具有預(yù)定義特性的液體混合物。要摻合的不同儲(chǔ)備料液的相對(duì)比例典型地是根據(jù)預(yù)定配方(即，預(yù)設(shè)混合比率)獲得的，該預(yù)定配方已知如果根據(jù)按該配方的比例摻合儲(chǔ)備料液，則產(chǎn)生期望的液體混合物。通過(guò)流傳感器32、33、34、35(和36)感測(cè)不同的儲(chǔ)備料液流，并將傳感器信號(hào)饋送到適合的控制裝置(未示出)，該控制裝置調(diào)整相應(yīng)的泵9-12來(lái)提供儲(chǔ)備料液流的期望的混合比率。這可以稱(chēng)為“流反饋控制”。例如，為了制備具有期望的離子強(qiáng)度和pH的緩沖液，供給到入口 1的儲(chǔ)備料液可以是水(典型地為用于注射的水-WFI)，供給到入口 2的儲(chǔ)備料液可以是鹽溶液(典型地為氯化鈉或硫酸銨)，供給到入口 3的儲(chǔ)備料液可以是酸性緩沖劑，以及供給到入口 4的儲(chǔ)備料液可以是堿性緩沖劑?；旌喜煌瑑?chǔ)備料液的這種次序僅是示例，并且此次序可以尤其取決于液體彼此的可混性、物質(zhì)可溶性等而有所變化?？蛇x地，可以對(duì)每個(gè)入口 1_4(和17)提供若干不同的儲(chǔ)備料液罐。例如，參考上文的示例，可以對(duì)于入口 2提供具有不同鹽(或鹽混合物)溶液和/或不同鹽濃度下的鹽溶液的若干罐。同樣地，可以對(duì)于入口 3提供包含不同酸性緩沖劑和/或不同濃度下的一種緩沖劑的若干罐，并且對(duì)于入口 4處的堿性緩沖劑的供給以此類(lèi)推。正如上文提到的，可以由(i)弱酸與弱堿或(ii)弱酸與強(qiáng)堿或弱堿與強(qiáng)酸來(lái)制備緩沖液。優(yōu)選地，緩沖液組分屬性不應(yīng)在相關(guān)范圍中的兩個(gè)不同濃度下呈現(xiàn)相同的值?？梢允褂靡后w摻合系統(tǒng)產(chǎn)生的示范緩沖液包括磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、三氨基甲烷鹽酸和二重三氨基甲烷鹽酸(bis-tris)緩沖液等。備選地，可以對(duì)入口 3、4和17的其中一個(gè)或多個(gè)供給酸性和/或堿性以外的有機(jī)溶劑。此類(lèi)示范溶劑包括甲醇、乙醇和乙腈。為了根據(jù)已知濃度和可選地已知pH和/或離子強(qiáng)度的儲(chǔ)備料液計(jì)算用于制備具有期望PH的含鹽液體混合物(例如色譜分析緩沖液)的摻合配方，如上文提到的將混合物的離子強(qiáng)度與PH的相互關(guān)系納入考慮是必需的。對(duì)于較低濃度的緩沖液和/或鹽，可以使用美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，221，250 (其完整公開(kāi)通過(guò)引入并入本文)中描述的方法和設(shè)備，其基于使用Debye-HUckel的修改公式來(lái)確定組分的可變比例的迭代計(jì)算過(guò)程，以及其中使用Debye-HUckel公式中的離子大小參數(shù)的近似。 以將混合物的PH與離子強(qiáng)度的相互關(guān)系納入考慮的方式使得組分的比例相伴地變化，以在每個(gè)瞬時(shí)獲取混合物的預(yù)選擇的PH。國(guó)際申請(qǐng)PCT/SE2009/050399，標(biāo)題為“液體混合物的制備(ft·印aration of liquid mixtures)”(其全面公開(kāi)通過(guò)引用并入本文)中描述了還能夠用于高緩沖液和鹽濃度的該方法和設(shè)備的改進(jìn)。此處使用Debye-HUckel公式來(lái)確定相對(duì)組分比例
(-log φ = (AZ2p.5)/(1+0.33*IO8 αιο.5)其中A是常量或溫度相關(guān)參數(shù) 0. 51 (Α可以精確地計(jì)算為A = 0. 4918+0. 0007*T+0. 000004*T~2，其中T是以攝氏度為單位的溫度)，Ζ是離子電荷，以及數(shù)量為α-水合離子的半徑(以人為單位)是“正離子或負(fù)離子的平均到達(dá)距離”(在Debye 和HUckel的原文獻(xiàn)中)，以及將Debye-HUckel公式中的離子大小參數(shù)i確定為對(duì)液體混合物的離子強(qiáng)度有貢獻(xiàn)的所有物質(zhì)的加權(quán)平均離子大小，以及其中使用每種物質(zhì)的離子強(qiáng)度作為加權(quán)參數(shù)。更具體地說(shuō)，將Debye-HUckel公式的離子大小參數(shù)i確定為α - Σ//。'·
I其中Ii是離子強(qiáng)度，以及&是物質(zhì)i的離子大小參數(shù)，以及I是總離子強(qiáng)度。許多時(shí)候，Debye-Huckel公式中的離子大小參數(shù)可以近似為α = 0. 5*(mass)v3+shell，其中“shell”對(duì)于帶正電荷的離子物質(zhì)典型地固定為范圍3. 8-4.2 中的值，如4. 0 ；以及對(duì)于帶負(fù)電荷的離子物質(zhì)典型地固定為0-0. 2中的值，例如0。用于確定混合比率的迭代過(guò)程包括(i)確定相對(duì)組分比例，其中根據(jù)物質(zhì)之間的預(yù)定義分布對(duì)這些物質(zhì)確定液體混合物的預(yù)定義離子強(qiáng)度；(ii)基于(i)中確定的相對(duì)組分比例，計(jì)算混合物中每種物質(zhì)的離子強(qiáng)度；(iii)將(ii)中計(jì)算的離子強(qiáng)度納入考慮來(lái)確定一組新的相對(duì)組分比例，以及(iv)重復(fù)步驟(ii)和(iii)，直到滿(mǎn)足預(yù)定的收斂準(zhǔn)則為止。當(dāng)然還可以使用能夠提供精確混合比率的任何其他方法。使用圖1所示的系統(tǒng)和適合的控制系統(tǒng)，可以將用于獲得期望的液體混合物的配方(即，混合比率)編程到控制裝置中，控制裝置例如可以包括計(jì)算機(jī)裝置和專(zhuān)用的軟件， 然后該控制裝置將使用每個(gè)泵流出中的流量傳感器的反饋(即，流量反饋控制)來(lái)調(diào)整不同儲(chǔ)備料液的流來(lái)獲得這些流的要求的相對(duì)比例。還可以使用傳感器40-42來(lái)監(jiān)視導(dǎo)管沈中的液體流的期望特性是正確且穩(wěn)定的， 以及可以將該控制系統(tǒng)布置成指示其中的任何偏離，以便可以可選地停止出口 43(和44) 處從導(dǎo)管沈的液體流出。備選地或附加地，可以使用來(lái)自傳感器的反饋以進(jìn)行液體流成分 (即，混合比率)的精細(xì)調(diào)整。為了控制用于色譜分析系統(tǒng)的緩沖液或其他液體的制備，可以使用用于控制色譜分析系統(tǒng)的軟件(如果有的話(huà))。此類(lèi)示范軟件是Unicorn 控制系統(tǒng)(GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala，瑞典)，該控制系統(tǒng)基于作為該控制系統(tǒng)的組成部分的控制器和具有計(jì)算機(jī)圖形用戶(hù)界面的I/O接口。儲(chǔ)備溶液可以手工制備或由其他裝置來(lái)提供。然而，出于多種原因，制備的儲(chǔ)備溶液的實(shí)際組分濃度與預(yù)計(jì)或預(yù)想的濃度不同。例如，可能因錯(cuò)誤未正確地遵循制備的配方，儲(chǔ)存期間儲(chǔ)備溶液可能已變化，非攪動(dòng)罐中的儲(chǔ)備溶液可能呈現(xiàn)一種或多種組分的梯
FtFfiS
/又寸。為了確保在確定混合比率時(shí)使用正確(或足夠精確的)濃度(或其他特性)的儲(chǔ)備溶液，在混合儲(chǔ)備溶液之前單獨(dú)地對(duì)每種儲(chǔ)備溶液流執(zhí)行測(cè)量。圖2和圖3以流程圖形式示出本發(fā)明方法的兩個(gè)備選實(shí)施例，其包括儲(chǔ)備溶液特性的檢查或測(cè)量。現(xiàn)在描述將應(yīng)用于圖1所示的系統(tǒng)的、用于根據(jù)各實(shí)施例制備具有預(yù)定義特性的液體混合物的不同步驟。僅為了說(shuō)明而非限制，假定應(yīng)該由(i)酸、( )堿、(iii) 鹽和(iv)水的預(yù)定義儲(chǔ)備溶液來(lái)制備具有期望的離子強(qiáng)度和PH的緩沖液。
對(duì)于預(yù)定義的儲(chǔ)備溶液，該控制系統(tǒng)典型地通過(guò)使用上文描述的配方或適合的算法，編程為或確定其中為獲得期望的液體混合物(緩沖液)而混合儲(chǔ)備溶液所必須依據(jù)的相對(duì)比例。然后使用這些數(shù)據(jù)來(lái)為圖1中的系統(tǒng)中的泵等設(shè)置控制參數(shù)。在第一實(shí)施例中，如圖2中大致圖示的，使用對(duì)儲(chǔ)備溶液流的測(cè)量來(lái)確定不同儲(chǔ)備溶液的濃度是否在可接受的預(yù)定范圍內(nèi)，即，是否在對(duì)于使用現(xiàn)有配方中給出的儲(chǔ)備溶液的混合比率視為可接受的預(yù)設(shè)極限內(nèi)。執(zhí)行如下步驟。A.根據(jù)預(yù)定處方(formulas)制備(例如，通過(guò)手工方式)儲(chǔ)備溶液(緩沖液組分)。參考圖1，因此假定入口 1的儲(chǔ)備溶液是水，入口 2的儲(chǔ)備溶液是鹽溶液，入口 3的儲(chǔ)備溶液是酸性緩沖液物質(zhì)以及入口 4的儲(chǔ)備溶液是堿性緩沖液物質(zhì)。B.在開(kāi)始實(shí)際的混合過(guò)程之前，對(duì)每種儲(chǔ)備溶液執(zhí)行自動(dòng)測(cè)量以檢查其實(shí)際是否具有假定的濃度和/或其他特性。一般來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)導(dǎo)電率測(cè)量使用預(yù)先制作的圖形來(lái)測(cè)量緩沖液和鹽溶液的濃度，該預(yù)先制作的圖形將導(dǎo)電率繪制為儲(chǔ)備溶液的濃度的函數(shù)。 備選地，可以通過(guò)UV或OTR測(cè)量來(lái)測(cè)量濃度。確切地說(shuō)，參考圖1，該控制系統(tǒng)順序地激活每個(gè)泵9-12以將每種儲(chǔ)備溶液1-4 的流泵入導(dǎo)管沈，通過(guò)傳感器組40-42的傳感器感測(cè)每種儲(chǔ)備溶液的一種或可選地多種特性。例如，可以由導(dǎo)電率傳感器40對(duì)儲(chǔ)備溶液1(水)和2(鹽溶液)測(cè)量導(dǎo)電率，而可以通過(guò)導(dǎo)電率傳感器40和pH傳感器42測(cè)量?jī)?chǔ)備溶液3 (酸)和4 (堿)的導(dǎo)電率和/或pH。 如果使用包含有機(jī)溶劑的儲(chǔ)備溶液，則可以通過(guò)UV傳感器41來(lái)測(cè)量其濃度。C.將對(duì)儲(chǔ)備溶液的相應(yīng)測(cè)量的傳感器數(shù)據(jù)饋送到控制系統(tǒng)，在將導(dǎo)電率數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成濃度之后是有關(guān)的情況下，控制系統(tǒng)評(píng)估這些數(shù)據(jù)以提供每種儲(chǔ)備溶液的特性的正確值 (correct value)，然后確定所獲得的值是否在對(duì)于根據(jù)預(yù)定濃度的儲(chǔ)備溶液的混合比率的現(xiàn)有配方制備期望的緩沖液視為可接受的預(yù)設(shè)極限內(nèi)。D.如果所確定的儲(chǔ)備溶液的一個(gè)或多個(gè)正確值在該設(shè)置的極限外，則調(diào)整正討論的儲(chǔ)備溶液或制備新儲(chǔ)備溶液，然后對(duì)該儲(chǔ)備溶液重復(fù)上文的步驟A-C。E.如果所確定的儲(chǔ)備溶液的一個(gè)或多個(gè)正確值在設(shè)置的極限內(nèi)，則該控制系統(tǒng)激活圖1的系統(tǒng)的閥和泵以按相對(duì)比例或比率混合儲(chǔ)備溶液流，這將在43處從導(dǎo)管沈提供由具有預(yù)定義PH和離子強(qiáng)度的期望緩沖液的流出?？梢越?jīng)來(lái)自流量傳感器的反饋通過(guò)控制泵和/或閥來(lái)實(shí)現(xiàn)流量控制，正如本領(lǐng)域中慣常使用的。在備選實(shí)施例中，如圖3所示，使用對(duì)儲(chǔ)備溶液流測(cè)量的結(jié)果來(lái)根據(jù)公式或計(jì)算配方以據(jù)此計(jì)算混合比率。執(zhí)行如下步驟。A.此步驟與上文描述的圖2中的實(shí)施例相同，即提供緩沖液組分的儲(chǔ)備溶液。B.此步驟與上文描述的圖2中的實(shí)施例相同，即對(duì)儲(chǔ)備溶液的流執(zhí)行儲(chǔ)備溶液特性的測(cè)量。C.將對(duì)儲(chǔ)備溶液的相應(yīng)測(cè)量的傳感器數(shù)據(jù)饋送到該控制系統(tǒng)，在將導(dǎo)電率數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成濃度之后是有關(guān)的情況下，控制系統(tǒng)評(píng)估這些數(shù)據(jù)以提供每種儲(chǔ)備溶液的特性的正確值。D.控制系統(tǒng)然后根據(jù)所確定的正確值，例如使用預(yù)定的公式或計(jì)算配方來(lái)自動(dòng)計(jì)算獲得具有期望的特性的緩沖液所必需的混合比率。E.該控制系統(tǒng)然后激活圖1中的系統(tǒng)的閥和泵以按計(jì)算的相對(duì)比例或比率來(lái)混合儲(chǔ)備溶液流，這將在43處從導(dǎo)管沈提供由具有預(yù)定義PH和離子強(qiáng)度的期望緩沖液組成的流出?？蛇x地，可以將上述兩種備選方法混合，S卩，可以對(duì)于一種或多種儲(chǔ)備溶液使用第一備選(圖幻，以及可以對(duì)于余下的儲(chǔ)備溶液使用第二備選(圖3)。在變型的方法中，可以基于假定的儲(chǔ)備溶液屬性值計(jì)算初步混合比率，然后使用基于傳感器的值來(lái)將初步混合比率調(diào)整到最終混合比率。正如上文提到的，傳感器40-42(和可選的37-39)將監(jiān)視產(chǎn)生的緩沖液流并指示與液體流的期望特性的任何偏離，以及如果期望的話(huà)，該控制系統(tǒng)可以布置成通過(guò)反饋控制對(duì)例如溫度和鹽濃度上的變化進(jìn)行補(bǔ)償。可選地，可提供傳感器持續(xù)監(jiān)視儲(chǔ)備溶液特性和更新混合比率。在至少一些情況中，可能期望使用上述類(lèi)型的多個(gè)摻合系統(tǒng)，即兩個(gè)或兩個(gè)以上摻合模塊以允許例如在色譜分析中，在第一摻合模塊提供第一液體混合物流的同時(shí)，能夠準(zhǔn)備第二摻合模塊來(lái)提供第二液體混合物流以使之在要使用液體混合物時(shí)基本無(wú)任何間斷地進(jìn)行供給。本發(fā)明的摻合方法和系統(tǒng)及上文描述的其實(shí)施例，可有優(yōu)勢(shì)地用于以管線(xiàn)內(nèi)方式將緩沖液和其他液體傳遞到與本發(fā)明伴隨提交的、申請(qǐng)人的共同未決申請(qǐng)“分離系統(tǒng)和方法”中公開(kāi)的類(lèi)型的分離系統(tǒng)。在下文示例中，將描述緩沖液的制備。示例制備30mM磷酸鹽緩沖液，pH 6，5提供Na2HPO4和NaH2PO4的0. 4M儲(chǔ)備溶液?；救缟衔倪M(jìn)一步描述的，使用有專(zhuān)利的算法(GE Healthcare Bio-Sciences AB，Uppsala，瑞典)，通過(guò)將由于離子強(qiáng)度所導(dǎo)致的 PKa值的移位納入考慮來(lái)求解平衡公式，計(jì)算混合比率。然后使用基本對(duì)應(yīng)于圖1中的系統(tǒng)(使用隔膜泵)的液體摻合系統(tǒng)分別按兩種不同流速600L/h和^OL/h制備期望的緩沖液的液體流，其具有編程到控制系統(tǒng)(Unicorn ) 中的混合比率。持續(xù)地監(jiān)視所制備的緩沖液的流量、導(dǎo)電率和PH。圖4中示出結(jié)果，其中曲線(xiàn)互是組合的流，曲線(xiàn)12是PH，以及曲線(xiàn)￡是導(dǎo)電率。正如從這些圖形顯見(jiàn)到的，在短時(shí)間內(nèi)對(duì)于兩種流速均獲得產(chǎn)生具有期望PH和導(dǎo)電率的穩(wěn)定緩沖液流的高效混合。本發(fā)明不限于上述優(yōu)選實(shí)施例?？梢允褂枚喾N備選、修改和等效物。因此，上文的實(shí)施例不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)將至少兩種不同組分儲(chǔ)備溶液的液體流彼此混合來(lái)制備具有預(yù)定義特性的液體流的方法，包括如下步驟通過(guò)如下步驟來(lái)確定一種或多種所述儲(chǔ)備溶液的選定屬性值在每個(gè)儲(chǔ)備溶液流中單獨(dú)地感測(cè)與所述儲(chǔ)備溶液的所述屬性值相關(guān)聯(lián)的至少一個(gè)特性，以及基于一個(gè)或多個(gè)所確定的屬性值，按照給出所期望的混合液體流的混合比率混合所述儲(chǔ)備溶液流。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其包括驗(yàn)證每種感測(cè)的儲(chǔ)備溶液的、所述確定的屬性值位于允許為獲得所述期望的混合液體流而使用的所述儲(chǔ)備溶液流的預(yù)定混合比率的預(yù)定可接受范圍內(nèi)，并按所述預(yù)定混合比率來(lái)混合所述儲(chǔ)備溶液流。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其包括使用每種感測(cè)的儲(chǔ)備溶液的一個(gè)或多個(gè)所述確定的屬性值來(lái)計(jì)算提供所述期望的混合液體流的所述儲(chǔ)備溶液流的混合比率，并按所計(jì)算的比率來(lái)混合所述儲(chǔ)備溶液流。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中，所述確定的屬性值是濃度。
5.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少一種感測(cè)的特性選自導(dǎo)電率、 pH、UV 禾口 NIR0
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述屬性值是濃度且與所述屬性值相關(guān)聯(lián)的所述特性是導(dǎo)電率，以及其中所述濃度是通過(guò)導(dǎo)電率與濃度之間的預(yù)定關(guān)系根據(jù)所述導(dǎo)電率來(lái)確定的。
7.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述混合液體流的所述預(yù)定義特性選自濃度、PH、離子強(qiáng)度和導(dǎo)電率。
8.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，使用流量反饋控制來(lái)控制每種儲(chǔ)備溶液的流量。
9.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所制備的液體流是具有預(yù)定義pH和離子強(qiáng)度的緩沖液。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，混合酸、堿、鹽和水的儲(chǔ)備溶液。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，(i)所述酸是弱酸以及所述堿是弱堿或強(qiáng)堿，優(yōu)選為弱堿；或(ii)所述堿是弱堿，以及所述酸是弱酸或強(qiáng)酸，優(yōu)選為弱酸。
12.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，對(duì)至少一種儲(chǔ)備溶液使用如權(quán)利要求 2所述的方法，以及對(duì)至少一種儲(chǔ)備溶液使用如權(quán)利要求3所述的方法。
13.一種液體混合物制備系統(tǒng)，包括混合液體的至少一個(gè)出口和多個(gè)入口，每個(gè)入口連接到用于組分儲(chǔ)備溶液的相應(yīng)容器；用于將每種儲(chǔ)備溶液流饋送到相應(yīng)入口的裝置，控制單元，其布置成控制經(jīng)所述入口供給的儲(chǔ)備溶液的相對(duì)比率以便在一個(gè)或多個(gè)所述出口處提供具有預(yù)定義特性的混合液體流，以及能夠感測(cè)每種儲(chǔ)備溶液流的至少一個(gè)特性的傳感器裝置，其中所述控制單元布置成評(píng)估所述傳感器裝置感測(cè)的所述特性并提供獲得具有預(yù)定義特性的混合液體流所需的儲(chǔ)備溶液的相對(duì)混合比率。
14.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中，所述控制單元布置成檢查每種感測(cè)的儲(chǔ)備溶液的確定的屬性值位于允許為獲得期望的混合液體流而使用的預(yù)定配方的混合比率的可接受范圍內(nèi)。
15.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中，所述控制單元布置成根據(jù)每種感測(cè)的儲(chǔ)備溶液的一個(gè)或多個(gè)所述確定的屬性值來(lái)計(jì)算提供期望的混合液體流的所述儲(chǔ)備溶液流的混合比率。
16.如權(quán)利要求13、14或15所述的液體混合物制備系統(tǒng)，包括液體入口和出口、饋送裝置和傳感器裝置的至少兩組布置。
17.一種分離系統(tǒng)，包括如權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的液體混合物制備系統(tǒng)。
18.如權(quán)利要求15所述的分離系統(tǒng)，其包括液相色譜分析系統(tǒng)和過(guò)濾系統(tǒng)的至少其中之一。
全文摘要
一種用于通過(guò)將至少兩種不同組分儲(chǔ)備溶液的液體流彼此混合來(lái)制備具有預(yù)定義特性的液體流的方法，包括如下步驟通過(guò)在每種儲(chǔ)備溶液流中單獨(dú)地感測(cè)與儲(chǔ)備溶液的屬性值相關(guān)聯(lián)的至少一個(gè)特性來(lái)確定一種或多種儲(chǔ)備溶液的選定屬性值，并且基于所確定的一個(gè)或多個(gè)屬性值，按給出期望的混合液體流的混合比率來(lái)混合儲(chǔ)備溶液流。一種用于執(zhí)行該方法的系統(tǒng)，包括傳感器裝置和控制單元，其中控制單元布置成評(píng)估傳感器裝置感測(cè)的特性并提供獲得具有預(yù)定義特性的混合液體流所需的儲(chǔ)備溶液的相對(duì)比率。
文檔編號(hào)G01N30/88GK102549516SQ201080043190
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者E·卡雷達(dá)諾, G·羅德里戈, H·桑德格倫, J-E·利恩加, K·?？怂固貍? L·斯塔克, M·彼得斯, R·諾德貝格, T·布蘭克 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理生物科學(xué)股份公司