專利名稱：用于分析樣品的裝置的制作方法
用于分析樣品的裝置本發(fā)明涉及處理和/或檢測樣品中的一或多種分析物的裝置的領(lǐng) 域，特別是處理和檢測溶液中生物分子的裝置的領(lǐng)域。本發(fā)明涉及對樣品中的分析物的處理和檢測，特別是對溶液中的 生物分子的檢測。所述檢測通常以這樣一種方式發(fā)生在基底材料上 提供待分析的液體，所述基底材料含有用于作為檢測對象的分析物的結(jié)合物質(zhì)。如果分析物也是DNA鏈，這種捕獲探針可以是對應的 DNA鏈。隨后，液體中通常帶有標記(優(yōu)選光學熒光標記)的分析物 將被結(jié)合物質(zhì)捕獲(如果是兩個互補的DNA鏈，這一過程稱為雜交)， 并在除去液體后仍然保持在原處。然后可以對分析物進行檢測。然而，如果是光學檢測，檢測步驟的分辨率稍有降低，因為樣品 中分析物的體積或量很小，信號/噪音比變得極小以對樣品進行適當 的分析。因此本發(fā)明的目的是提供一種允許獲得更高靈敏度的分析裝置。 這一目的通過根據(jù)本申請的權(quán)利要求1的裝置來達到。 因此，提供了一種用于分析一或多種樣品以分析在所述樣品中是 否存在一或多種分析物、其量或特性的裝置，所述裝置至少包括第一 材料和第二材料，所述第一和第二材料彼此相向提供以形成至少一個 聚焦顯微結(jié)構(gòu)，且波長在2300nm至S800nm之間的光在所述聚焦顯 微結(jié)構(gòu)上的反射250%。這樣，在本發(fā)明的大部分應用中可獲得以下優(yōu)點中的一或多個--由于聚焦顯微結(jié)構(gòu)對光的集中，對大部分應用而言可顯著提高 信號/背景比-而所述裝置在大多數(shù)應用中可保持簡單化，避免了復雜的設計 -高效的照明和收集(高,NA)提供了高靈敏度 -檢測和生物部分之間工作距離大 -與流控技術(shù)結(jié)合簡單根據(jù)本發(fā)明的~個實施方式，(a) 所述裝置具有特異于至少一種所述分析物的至少一種結(jié)合物質(zhì)；(b) 所述第一和第二材料彼此相向提供以形成至少一個聚焦顯微 結(jié)構(gòu)，其焦點在至少一種結(jié)合物質(zhì)的附近。在本發(fā)明中，術(shù)語"焦點"特別還包括"焦點容積"，也就是萬 一由于聚焦顯微結(jié)構(gòu)的生成中的小錯誤，不是全部的光將僅聚集在一 個點上，而將聚集在一個容積上。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，波長S300nm至S800nm的光 在第一顯微結(jié)構(gòu)上反射^60%。優(yōu)選地，這種光在第一顯微結(jié)構(gòu)上的反射^70%，或^80%，或 290%,或^95%。優(yōu)選地，這種光在第一顯微結(jié)構(gòu)上的反射260%或70%，或280%， 或290。/?；?5%。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述第一材料對波長范圍從 2300nm至51000nm的光具有^50%至^99.99%的透光度。在本發(fā)明中，術(shù)語"透光度"特別指其波長不能被所述材料吸收 的入射光在空氣中垂直入射時從樣品中穿過。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述第一材料對波長范圍從 2400nm至S900nm的光，具有^50%至^99.99%的透光度。優(yōu)選地，所述第一材料對波長范圍從2500nm至S800nm的光， 具有^50%至99.99%的透光度。優(yōu)選地，所述第一材料對波長范圍從^300nm至^1000nm的光， 具有^80%至^99.99%的透光度。優(yōu)選地，所述第一材料對波長范圍從^400nm至￡%Onm的光， 具有280%至^99.99%的透光度。優(yōu)選地，所述第一材料對波長范圍從^500nm至S800nm的光， 具有280%至$99.99%的透光度。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述第一材料是電解材料，所述第 二材料的折射指數(shù)n2大于所述第一材料的折射指數(shù)n,以滿足等式22n2-n, 20.1，根據(jù)另一實施方式1.5三rvn, ^).5，根據(jù)另一實施方式1.22 n2-n' 20.8。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述第一材料是金屬材料。 根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)具有球形的截面形狀。根據(jù)本發(fā)明的一個不同的實施方式，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)具有橢圓 形的截面形狀。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)中的至少一 個以凹槽的形式提供。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)中的至少一 個以長條狀的形式提供。應該注意，本發(fā)明意義上的術(shù)語"條"不限于有些直的結(jié)構(gòu)；根 據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述條包括彎曲的和/或弧形的部件。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)的高度寬 度比為^).h 1和1，優(yōu)選^).2: 1和S0.8: 1，最優(yōu)選^0.3: 1 和50.6: 1。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)的焦距高度比 為^1: l和$3: 1，優(yōu)選^1.5: l和^2.5: 1,最優(yōu)選^1.8: l和^2: 1Q在本發(fā)明的意義上，術(shù)語"高度"和"寬度"包括高度是鏡極(pole of the mirror)與剖面之間的距離，高度實際上是所得到的圓的 一條弦，寬度是該弦的長度。術(shù)語"焦距"在本發(fā)明的意義上，包括從所述顯微結(jié)構(gòu)的焦點到 所述第一材料中的凹槽的底部的距離。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，至少一個聚焦顯微結(jié)構(gòu)的高度 為^0.2tim至S100nm，優(yōu)選^lnm至S80nm,更優(yōu)選^5nm至^50nm， 最優(yōu)fel(Him至S30pm。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，至少一個聚焦顯微結(jié)構(gòu)的寬度 為^2nm至Sl0(Him，優(yōu)選^10pn至S80pm，更優(yōu)選^20pm至 S70[im，最優(yōu)選^30pm至^50nm。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述裝置進一步包括在所述第 —材料附近提供的至少一個結(jié)合層和/或結(jié)合區(qū)域。這一結(jié)合層和/或 結(jié)合區(qū)域可用作例如將結(jié)合物質(zhì)連接至所述裝置的基礎(隨后將在 本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中將加以描述)。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述第一材料選自包含Si、 Mo、 Ti、 TiO、 TiN、 Al、 Au、 Ag、 Cu、有機聚合物的組，優(yōu)選選自 包含聚丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸 酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯及其混合物、&02或其混合物的組。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述第二材料選自包含Si02 、 A1203、 HfO、 MgF2、 丁3205及其混合物的組。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述裝置還包括基底材料。根 據(jù)選擇用于所述第二材料的材料，本發(fā)明有兩個更優(yōu)選的實施方式-當所述第一材料為金屬材料時，在一些應用中優(yōu)選第二材料以 層狀提供，并且在第二材料附近提供基底材料-當所述第一材料為非金屬材料時，在一些應用中優(yōu)選將第二材 料用作基底材料。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述裝置進一步包括至少一個 朝聚焦顯微結(jié)構(gòu)發(fā)射光的光發(fā)射裝置和用于檢測例如由標記的分析 物發(fā)射的光的光檢測裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述至少一個光發(fā)射裝置是單波長 光發(fā)射裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述至少一個光發(fā)射裝置 是激光裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述至少一個光發(fā)射裝置包括以至 少兩種不同波長發(fā)射光的裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述至少一個光發(fā)射裝置包括發(fā)射 波束寬度20.8x聚焦顯微結(jié)構(gòu)寬度的光的裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述至少一個光發(fā)射裝置包括用于 發(fā)射調(diào)制光的裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述調(diào)制包括對波幅、相位和/或極化的調(diào)制。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述至少一個光發(fā)射裝置和所述檢 測裝置彼此互相同步。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述裝置包括至少一個過濾器禾口/ 或偏光裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述過濾器是波長過濾器。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，在所述光發(fā)射裝置和所述聚焦顯微 結(jié)構(gòu)之間提供所述過濾器。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，在所述檢測裝置和所述聚焦顯微結(jié) 構(gòu)之間提供所述過濾器。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述偏光器包括圓形偏光器、同線 偏光器和/或四分之一波長偏光器。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，在所述光發(fā)射裝置和所述聚焦顯微 結(jié)構(gòu)之間提供所述偏光器。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，在所述檢測裝置和所述聚焦顯'微結(jié) 構(gòu)之間提供所述偏光器。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述檢測裝置包括以例如圖像、波 譜、數(shù)據(jù)點序列的形式存儲數(shù)據(jù)的檢測裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述裝置包括數(shù)據(jù)處理裝置以存儲 和處理來自所述檢測裝置的、優(yōu)選連同例如極化、調(diào)制和域溫度的 數(shù)據(jù)。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述裝置進一步包括至少一個 引導裝置以將樣品、其中的分析物或樣品的一部分引向所述結(jié)合物 質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，這些引導裝置包括傳導裝置 (優(yōu)選金屬條)，其在所述結(jié)合物質(zhì)附近沉積。通過在所述傳導裝置之 間施加電壓，產(chǎn)生不均勻的電場。已知某種分析物能通過電場進行操 縱。這將允許將分子帶至結(jié)合位點從而提高結(jié)合效率。根據(jù)本發(fā)明的 一個優(yōu)選實施方式，所述電場經(jīng)調(diào)制。這將移動溶液中未結(jié)合的分根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述裝置還包括溫度控制和/或調(diào) 節(jié)裝置以控制和/或調(diào)節(jié)所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)上或周圍的溫度和/或所述 裝置內(nèi)部的溫度。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述溫度控制和/或調(diào)節(jié)裝置用作 在不同的聚焦顯微結(jié)構(gòu)中和/或在一個聚焦顯微結(jié)構(gòu)中(例如特別是 當所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)以條的形式提供時)建立溫度梯度。此外，本發(fā)明涉及一種制備根據(jù)本發(fā)明的裝置的方法，該方法包 括以下步驟(a) 提供第一材料和具有折射指數(shù)112的第二材料，所述第一和第二材料彼此相向提供以形成至少一個具有焦點的聚焦顯微結(jié)構(gòu)(b) 提供特異于至少一種所述分析物的至少一種結(jié)合物質(zhì)(c) 通過朝所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)發(fā)射光，將所述至少一種結(jié)合物質(zhì)與所述裝置連接，使得所述結(jié)合物質(zhì)的至少一部分與所述裝置在所述 聚焦顯微結(jié)構(gòu)的焦點附近連接。優(yōu)選地，步驟(c)中所用的光波是波長為^200nm且"00nm的 光。實際上己顯示，通過使用這種波長的光，在所述顯微結(jié)構(gòu)和所述 結(jié)合物質(zhì)之間可實現(xiàn)良好的連接。優(yōu)選地，所述光具有^200nm且 ^400nm的波長，更優(yōu)選^300nm且^400nm。根據(jù)本發(fā)明的裝置以及用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的裝置可用于廣泛 多樣的系統(tǒng)和/或應用中，其中的一或多個系統(tǒng)和/或應用如下-用于分子診斷的生物傳感器；-對復雜的生物學混合物(例如血液或唾液)中的蛋白質(zhì)和核酸 的快速而靈敏的檢測；-用于化學、藥學或分子生物學的高效篩選裝置；-測試裝置，例如用于DNA或蛋白質(zhì)測試、例如用于犯罪學、 用于(醫(yī)院中的)現(xiàn)場測試、用于中心實驗室的診斷或科學研究；-用于心臟病學、感染性疾病和腫瘤學、食品和環(huán)境診斷學中 DNA或蛋白質(zhì)診斷的工具；-用于組合化學的工具；-分析裝置；-納米或微米流體裝置。上面提到的元件，以及所請求保護的元件和用于所描述的實施方 式中的元件，對于它們的尺寸、形狀、材料選擇和技術(shù)概念，沒有任 何特殊例外，因此可不受限制地應用相關(guān)領(lǐng)域中已知的選擇標準。本發(fā)明的對象的額外細節(jié)、特性和優(yōu)點在從屬權(quán)利要求(subdaims)、附圖和以下對各附圖和實施例的描述中被公開，以下描 述以示例性的方式顯示了根據(jù)本發(fā)明的檢測器的優(yōu)選實施方式。

圖1示出了根據(jù)本發(fā)明第一個實施方式的具有第一和第二材料 的組件的截面示意圖。圖2示出了根據(jù)本發(fā)明第二個實施方式的第二材料的透視圖。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的第三個實施方式的具有第一、第二和基 底材料的組件的截面示意圖。圖4示出了根據(jù)本發(fā)明的第四個實施方式的包括光發(fā)射裝置和 檢測裝置的裝置的示意圖。圖5示出了根據(jù)本發(fā)明第五個實施方式的具有第一和第二材料 以及傳導裝置的組件的截面示意圖。圖1示出了根據(jù)本發(fā)明第一個實施方式的具有第一和第二材料 10和20的組件1的截面示意圖。正如圖1中所見，所述第一和第二 材料10和20形成略呈球形的聚焦顯微結(jié)構(gòu)。入射光hv將被聚焦顯 微結(jié)構(gòu)彎曲并被導向結(jié)合物質(zhì)40之一，結(jié)合物質(zhì)40位于所述顯微結(jié) 構(gòu)的焦點或緊鄰焦點處。在所述第一材料的頂部設有結(jié)合層50，其 用作用于結(jié)合物質(zhì)40的設置。所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)的焦距用"F"表示， 高度用"H"表示。寬度用"W"表示。圖2示出了根據(jù)本發(fā)明第二個實施方式的第一材料10'的透視圖。 正如從圖2中所見，所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)略成形為延長的凹陷或凹槽。 然而，在一些應用中也希望所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)形成為(當從頂部看時) 圓形或橢圓形。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的第三個實施方式的具有第一、第二和基底材料的組件的截面示意圖。這一實施方式與圖1的實施方式的不同之處在于，第一材料形成薄金屬層10，它在不向第二材料20突出的 面被基底材料30所包圍。是根據(jù)這一實施方式的解決方案更有利還 是根據(jù)圖1的解決方案更有利取決于本發(fā)明的實際應用的情況。圖4示出了根據(jù)本發(fā)明的第四個實施方式的包括光發(fā)射裝置和 檢測裝置的裝置的示意圖。此處，所述裝置具有光發(fā)射裝置140 (例 如以燈等形式)，它朝二色鏡100發(fā)射平行或半平行形式的光束，二 色鏡100朝向在基底材料30上提供的第一和第二材料(10;20)的聚 焦顯微結(jié)構(gòu)60 (僅示意性示出)。例如熒光標記的結(jié)合分析物發(fā)射的光 將被所述微結(jié)構(gòu)收集，然后穿過所述鏡IOO，被透鏡110聚焦并通過 照相機150進行檢測。通常，所述裝置還將包括過濾器120， 130。圖5示出了根據(jù)本發(fā)明第五個實施方式的具有第一和第二材料 10和20以及傳導裝置的組件l"的截面示意圖。在這一實施方式中， 傳導裝置70和80在結(jié)合層50上以金屬板的形式提供。如果第二材 料按圖2中所示成形，所述導電裝置可簡單地是位于聚焦顯微結(jié)構(gòu)的 左側(cè)和右側(cè)的條。在許多應用中，通過在條之間施加電壓可將樣品或 樣品中的分析物引向結(jié)合物質(zhì)40。應該注意到，所述傳導裝置70和 80僅以示例性方式顯示；在大多數(shù)實際應用中它們的尺寸會小的多。以上詳述的部件和特征的特定組合只是示例性的；這些教導與其 他在該方面的教導的互換和替換也是明顯可預期的。正如本領(lǐng)域技術(shù) 人員將認識到的那樣，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的 精神和范圍的情況下，這些實施方式可發(fā)生變化、修飾并存在其他的 實施方式。因此，前面的描述僅是用于舉例而非限制。本發(fā)明的范圍 由所附權(quán)利要求及其等價形式所限定。此外，說明書和權(quán)利要求書中 所用的附圖標記不限制本發(fā)明所請求保護的范圍。
權(quán)利要求
1、一種用于分析一或多種樣品以分析在所述樣品中是否存在一或多種分析物、其量或特性的裝置(1)，該裝置至少包括第一材料(10)和第二材料(20)，所述第一和第二材料彼此相向提供以形成至少一個聚焦顯微結(jié)構(gòu)，且波長為至少300nm到至多800nm的光在該聚焦顯微結(jié)構(gòu)上的反射為至少50％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中(a) 所述裝置具有特異于至少一種所述分析物的至少一種結(jié)合物 質(zhì)(40);和(b) 所述第一和第二材料彼此相向提供以形成至少一個聚焦顯 微結(jié)構(gòu)，其焦點在至少一種結(jié)合物質(zhì)的附近。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)呈球形或橢 圓形的形式。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的裝置，其中所述裝置還包括在所述第 一材料附近提供的結(jié)合層(50)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項的裝置，其中所述第一材料選 自包含Si、 Mo、 Ti、 TiO、 TiN、 Al、 Au、 Ag、 Cu、有機聚合物的組， 優(yōu)選選自包含聚丙烯酸、聚(甲萄丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基) 丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯及其混合物、Si02或其混合物的組。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項的裝置，其中所述第二材料選 自包含SiOp A1203、 HfO、 MgF2、 丁&205或其混合物的組。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項的裝置，其中至少一個聚焦顯 微結(jié)構(gòu)的高度是至少0.2fim到至多100pm，優(yōu)選至少lpm到至多 80nm,更優(yōu)選至少5pm到至多50nm，最優(yōu)選至少10pm到至多30jjim。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項的裝置，其中至少一個聚焦顯 微結(jié)構(gòu)的寬度是至少2pm到至多100pm，優(yōu)選至少10pm到至多 80nm，更優(yōu)選至少20pm到至多70pm，最優(yōu)選至少30pim到至多
9、 根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項的裝置，其中至少一個聚焦顯微結(jié)構(gòu)以長條的形式提供。
10、 制備根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項的裝置的方法，該方法包 括以下步驟(a) 提供具有折射指數(shù)n,的第一材料和具有折射指數(shù)112的第二 材料，所述第一和第二材料彼此相向提供以形成至少一個具有焦點的 聚焦顯微結(jié)構(gòu)；(b) 提供特異于至少一種所述分析物的至少一種結(jié)合物質(zhì)；和(c) 通過朝所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)發(fā)射紫外光，將所述至少一種結(jié)合 物質(zhì)與所述裝置連接，使得所述結(jié)合物質(zhì)的至少一部分與所述裝置在 所述聚焦顯微結(jié)構(gòu)的焦點附近連接。
11、 包括根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項的裝置的系統(tǒng)，其適合實 施權(quán)利要求10的方法，并被用于以下一或多個應用中-用于分子診斷的生物傳感器；-對復雜的生物學混合物例如血液或唾液中的蛋白質(zhì)和核酸的 快速而靈敏的檢測；-用于化學、藥學或分子生物學的高效篩選裝置；-測試裝置，例如用于DNA或蛋白質(zhì)測試，例如用于犯罪學、 用于(醫(yī)院中的)現(xiàn)場測試、用于中心實驗室的診斷或科學研究；-用于心臟病學、感染性疾病和腫瘤學、食品和環(huán)境診斷學中 DNA或蛋白質(zhì)診斷的工具；-用于組合化學的工具；-分析裝置；-納米或微米流體裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于分析一或多種樣品以分析在所述樣品中是否存在一或多種分析物、其量或特性的裝置，其中所述裝置包括用于提高分析物光學檢測的信號/背景比的聚焦顯微結(jié)構(gòu)。
文檔編號G01N21/64GK101331390SQ200680046743
公開日2008年12月24日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者A·科列斯尼琴科, P·迪克森, Y·阿克塞諾夫 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司