專利名稱：：特征鑒定靶向原發(fā)性囊性纖維化缺陷的藥物效力的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及證明囊性纖維化治療的臨床安全性和效力的方法。具體地說，公開了特征鑒定靶向囊性纖維化缺陷的藥物效力(例如用于臨床試驗評估)的方法。
背景技術(shù)：
：囊性纖維化(CF)是歐洲和北美最常見的縮短壽命的遺傳疾病。CFTR(囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白)基因的兩種突變型等位基因的遺傳導(dǎo)致該疾病，該疾病改變了離子經(jīng)上皮膜的轉(zhuǎn)運和細(xì)胞因子在肺中的調(diào)節(jié)作用。CF患者會經(jīng)歷可通過補充營養(yǎng)和消化酶加以控制的可變胃腸疾病，在肺中會產(chǎn)生稠的粘液從而損傷粘膜纖毛轉(zhuǎn)運和宿主清除所吸入細(xì)菌的能力。2003年超過90%的CF患者死亡與肺部阻塞、細(xì)菌感染和局部炎癥的循環(huán)導(dǎo)致肺功能喪失有直接或間接的關(guān)系(CFFNationalPatientRegistry(CFF國家患者登記處))。已開發(fā)了兩種商品化療劑并在美國和歐洲注冊來對付導(dǎo)致CF中肺功能降低的稠粘液和慢性細(xì)菌感染鏈球菌DNA酶oc(rhDNase)(Pulmozyme⑥)和妥布拉霉素吸入溶液(TOBI)。比較了與安慰劑相比肺功能偏離基線的變化(預(yù)測的FEV,/。)的前瞻性(prospective)、隨機化、盲法、安慰劑對照臨床研究顯示，兩種產(chǎn)品均在CF患者中有效。在患中等到嚴(yán)重肺病的對象中進(jìn)行了兩種產(chǎn)品的關(guān)鍵效力試驗(根據(jù)身高、年齡和性別，F(xiàn)EVi介于預(yù)測值的25%-75%之間)。由于CF中肺功能喪失的致死率高并且證明了肺功能可有力地非依賴性預(yù)示CF患者的相對存活率，故而認(rèn)為肺功能變化是存活率的有效替代者以作為臨床研究終末點。肺功能變化作為證明臨床效力的終末點有幾個明顯的缺點。肺功能檢驗的可變程度高，個體肺功能隨時間變化大。觀察到預(yù)計FEVi的群體標(biāo)準(zhǔn)偏差有15%-20%不稀奇。檢測平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差大要求利用大群體樣本以精確估計研究臂(studyarm)之間治療反應(yīng)的真實平均值差異(圖1)。疾病發(fā)展期間，各CF患者的肺功能喪失速度不一致，個體之間潛在的CF疾病嚴(yán)重性(以及由此的肺功能喪失速度)可能有明顯差異。結(jié)果造成臨床試驗期間疾病嚴(yán)重性較低的對象的中等變化淡化了各患者中肺功能的實質(zhì)性變化。檢驗"混合"群體的凈結(jié)果是觀察到的療效降低。由于研究臂之間治療結(jié)果的觀察差異降低，證明所觀察的差異臨床上顯著所需的樣本大小增加(圖1)。肺功能檢驗需要訓(xùn)練與配合，為此原因認(rèn)為它對于6歲前(的嬰兒)不是可靠的檢測方法。人們己努力開發(fā)能逆轉(zhuǎn)原發(fā)性CF缺陷從而"治愈"CF的藥物。正在研究的各種方法包括改進(jìn)突變型CFTR蛋白的加工、通過基因療法提供功能性CFTR和改變其它上皮離子通道的功能。由于這些治療要逆轉(zhuǎn)根本的CF缺陷而不是減弱該缺陷的下游生物學(xué)結(jié)果，因此它們理論上是在明顯的疾病進(jìn)展發(fā)生前實施的長期治療。這對于這些治療的開發(fā)者是明顯的挑戰(zhàn)，因為目前可接受的肺功能變化終末點是在明顯疾病進(jìn)展發(fā)生后以最低的風(fēng)險和花費采用的。證明在疾病進(jìn)展發(fā)生前所實施的治療的安全性和效力要求盲法安慰劑對照群體發(fā)生可檢測的肺病。對于可檢測疾病進(jìn)展，這種研究要求每臂有幾百個對象并持續(xù)數(shù)年。鼻內(nèi)電勢差(NPD)是一種可從嬰兒收集的相對非侵入性檢測，但對于批準(zhǔn)缺少可行終末點的關(guān)鍵特征。NPD與離子經(jīng)過上皮的運動直接相關(guān)，可利用NPD變化證明CF缺陷的治療性緩解(Konstan等，Hum.GeneTher,(2004)15(12):1255-69)。近年來有人提出了NPD的變化，其中在年幼兒童末稍氣道的支氣管鏡活檢中檢測到電勢差(Davies等，Am.J.RespirCrit.CareMed.，176:1015-9(2005))。不幸的是，個體電勢差偏離正常值的大小對他們CF肺病進(jìn)展的最終嚴(yán)重性未顯示有特別的預(yù)測性(Fajac等，Thorax.(2004)59(11):971-6)，并且也沒有使電勢差與疾病進(jìn)展變化相關(guān)聯(lián)的算法。已有人提出高分辨率計算機化斷層顯像(HRCT)可作為獲得嬰兒的和明顯疾病進(jìn)展前的肺病進(jìn)展數(shù)據(jù)的方法(Marchant等，Pediatr.Pulmonol.(2001)31(1):24-9;Brody等，J.Pediatr.(2004)145(l):32-8)。肺HRCT的優(yōu)點在于能在較年幼的對象中進(jìn)行，能鑒定最終導(dǎo)致肺功能喪失的解剖學(xué)情況，但HRCT不能克服肺功能作為終末點的基本局限性檢測中有實質(zhì)性變化，在CF患兒的生命早期肺病不可預(yù)測地發(fā)生。此外，不存在這樣的數(shù)據(jù)集，臨床醫(yī)師(或調(diào)控者)采用此數(shù)據(jù)集能夠從HRCT總體評分隨時間外推至CF疾病進(jìn)展風(fēng)險或存活率，并且嬰兒連續(xù)進(jìn)行HRCT有因累積輻射接觸而導(dǎo)致的風(fēng)險?？紤]到將對肺功能的效果作為管理當(dāng)局批準(zhǔn)治愈性CF治療的效力終末點有難度，需要與原發(fā)性CF缺陷更直接相關(guān)的替代臨床終末點。除了在CF患兒中可檢測，臨床終末點也優(yōu)選應(yīng)方法易處理(即所用的檢測方法在對象中和對象間相對明確和可再現(xiàn))、統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)定(其中可利用相對中等的樣本大小證明CF患者和未患CF的人之間的發(fā)生率和/或檢測值大小中的差異)、臨床有效(即對于疾病進(jìn)展的風(fēng)險，臨床醫(yī)師可將發(fā)生率或檢測值大小中統(tǒng)計學(xué)顯著的變化視作臨床上有意義的)和機制上合理(即所檢測的終末點在某種程度上可反推到原發(fā)性缺陷)。本發(fā)明解決了這些難題。本發(fā)明利用了CF患者在幼年時肺部易發(fā)生病原體(例如，銅綠假單胞菌(尸化Wo歸"(ZS1flerwg/"o一、金黃色葡萄球菌(5"啤一ococcwjfl"re—禾口嗜麥芽糖寡養(yǎng)單孢菌(5^"0化0/7/0附0"^柳0^0/^///0))感染的早先發(fā)現(xiàn)。在2003年，據(jù)報道在美國有約50%的2歲以下CF患者感染了金黃色葡萄球菌(CFFNationalPatientRegistry(CFF國家患者登記處))，約30%感染了銅綠假單胞菌。據(jù)信，這些機會感染(opportunisticinfections)是原發(fā)性CF缺陷導(dǎo)致粘液增稠和粘膜纖毛轉(zhuǎn)運喪失所致。發(fā)明概述本發(fā)明涉及特征鑒定靶向原發(fā)性囊性纖維化缺陷的某藥物效力的方法，包括檢測與對象的對照樣本群體相比，給予該藥物的對象樣本群體中存在的肺部感染變化；其中樣本群體和對照樣本群體中的對象患有原發(fā)性囊性纖維化缺陷并且在該藥物給予前未感染；其中與對照樣本群體相比，樣本群體中存在的肺部感染的有益變化表明治療有效果；其中該藥物缺乏固有的抗生素活性。本發(fā)明一方面涉及檢驗或特征鑒定靶向原發(fā)性囊性纖維化缺陷的某藥物效力的方法。在一個實施方式中，該方法包括檢測與預(yù)定時期內(nèi)對象的對照樣本群體中肺部感染的發(fā)生率相比，預(yù)定時期內(nèi)給予藥物的對象樣本群體中肺部感染的發(fā)生率；然后比較預(yù)定時期內(nèi)樣本群體中感染的發(fā)生率與預(yù)定時期內(nèi)對照樣本群體中感染的發(fā)生率；其中與對照樣本群體相比，預(yù)定時期內(nèi)對象樣本群體中感染的發(fā)生率降低表明治療有效果。在另一實施方式中，該方法包括計算與對象的對照樣本群體中首次肺部感染的時間相比，給予藥物的對象樣本群體中首次肺部感染的時間；其中與對照樣本群體相比，樣本群體中首次感染的時間延長表明治療有效果。優(yōu)選采用的時間例如是首次感染的中值或平均時間?；谥兄禃r間的計算是最優(yōu)選的。樣本群體和對照樣本體中的對象患有原發(fā)性囊性纖維化缺陷。藥物包括用于治療CF或CF的癥狀的治療性藥物或組合物。藥物給予之前對象的肺未感染。該方法所用藥物應(yīng)缺乏固有的抗生素活性，以便這種活性不干擾檢測肺部感染的發(fā)生率或計算首次肺部感染的時間。特征鑒定某藥物效力的本發(fā)明方法可用于，例如在臨床試驗(如研究囊性纖維化治療的試驗)中評估藥物效力。在一優(yōu)選的實施方式中，樣本群體和對照群體的對象是嬰兒。優(yōu)選樣本對象(優(yōu)選嬰兒)的特征是無疾病進(jìn)展。無疾病進(jìn)展表示在慢性呼吸道癥狀出現(xiàn)之前或檢測到氣道異常之前?？赏ㄟ^高分辨率計算機化斷層顯像測定氣道異常，其包括空氣滯留和/或氣道壁增厚。因此，優(yōu)選的患者群體是不具有慢性呼吸道癥狀和/或不具有氣道異常，例如空氣滯留或氣道壁增厚的嬰兒。在一個實施方式中，無癥狀的對象指未顯示疾病進(jìn)展的CF患者。優(yōu)選給予對照樣本群體安慰劑。在另一優(yōu)選的實施方式中，預(yù)定時期內(nèi)感染的發(fā)生率降低或首次感染的中值時間延長所致的治療效果是明顯的治療效果，該治療效果可采用，例如a二0.05的雙尾費希爾精確檢驗(two-tailedFisher'sExacttest)來檢測。在一個實施方式中，該方法的肺部感染可以由選自下組的至少一種病原體導(dǎo)致假單胞菌、葡萄球菌和寡養(yǎng)單孢菌，例如銅綠假單胞菌(P^^/omomwa固g/wojof)、金黃色葡萄球菌0SY—_y/ococ，a群船)或嗜麥芽糖寡養(yǎng)單孢菌在一優(yōu)選的實施方案中，可通過細(xì)菌的體外培養(yǎng)或定量測定抗細(xì)菌的宿主抗體(例如，利用得自對象的液體，如粘液或血清來檢測)來檢測感染的存在或感染的發(fā)生率。附圖簡述圖1顯示了標(biāo)準(zhǔn)偏差和觀察到的治療效果對臨床試驗設(shè)計的影響。圖2顯示了在1:1隨機研究中樣本大小對治療結(jié)果顯著性的影響，其中安慰劑臂的感染發(fā)生率為25%。發(fā)明詳述在一方面，本發(fā)明涉及檢測與對照樣本相比，在給予藥物的一群對象的肺部感染存在中的變化。肺部感染存在中的"變化"可涉及與肺部感染的存在或不存在相關(guān)的任何可檢測變化。例如，可通過檢測預(yù)定時期內(nèi)樣本群體與對照群體的肺部感染發(fā)生率來檢測變化。在另一方面，肺部感染存在中的變化可包括計算樣本群體和對照樣本群體中首次肺部感染的時間。肺部感染狀態(tài)中"有益的變化"主要涉及與對照樣本群體相比，肺部感染狀態(tài)的對象樣本群體中任何可檢測的降低。肺部感染狀態(tài)指肺部感染的相對狀態(tài)。例如，所述狀態(tài)可以指肺部感染的存在或不存在。狀態(tài)的有益變化可包括，例如與對照群體相比，在預(yù)定時期內(nèi)樣本群體的感染發(fā)生率降低，或與對照樣本群體相比，在預(yù)定時期內(nèi)樣本群體首次感染時間延長。這種有益變化表明治療有效果。時間延長可以是，但不限于實際時間、中值時間或平均時間延長。優(yōu)選檢測中值時間。(本發(fā)明)提出了特征鑒定靶向原發(fā)性CF缺陷并且缺乏固有抗生素活性的藥物效力的方法，其中的臨床研究采用的假設(shè)是原發(fā)性CF缺陷的臨床上顯著逆轉(zhuǎn)能降低未感染的CF患兒的機會感染發(fā)生率?？赏ㄟ^任何有效的預(yù)定方法，包括(但不限于)體外培養(yǎng)口咽擦拭樣本、體外培養(yǎng)支氣管肺泡灌洗液或定量測定對象血清中的抗細(xì)菌半抗原(例如，外毒素A、彈性蛋白酶或脂多糖)的宿主抗體來檢測感染的發(fā)生率或感染的存在(Burns等，J.Infect.Dis.(2001)183(3):444-52;West等，JAMA(2002)287(22):2958-67)。CF患兒易發(fā)生病原體(包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和嗜麥芽糖寡養(yǎng)單孢菌)的機會性呼吸道感染，其發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通人群，在美國小于2歲的CF患兒的代表性發(fā)生率范圍是20%-50%(取決于病原體)。(CysticFibrosisFoundation(囊性纖維化基金會)，NationalPatientRegistryAnnualDataReport(國家患者登記處年度數(shù)據(jù)報告)(2003)Bethesda，MD("CFFNationalPatientRegistry"(CFF國家患者登記處)))。同齡嬰兒的縱向分析證明約50%(取決于試驗)的2歲嬰兒(West等，同上)，70。/。(West等，同上)-95。/。以上(Burns等，同上)的3歲嬰兒呼吸道感染了銅綠假單胞菌。嬰兒中呼吸道銅綠假單胞菌感染是隨后肺病進(jìn)展的有力預(yù)示(Demko等，J.Clin.Epidemiol.(1995)48:1041-1049;West等，同上；Li等，JAMA(2005)293(5):581-8)。由于肺功能喪失是CF死亡率的主要誘因(CFFNationalPatientRegistry(CFF國家患者登記處)，同上)，因此其中肺生理學(xué)變化導(dǎo)致感染發(fā)生率降低的臨床試驗終末點對于醫(yī)生而言在在臨床上應(yīng)是有意義的，只要測試藥物無固有的抗生素活性。由于CF患兒中呼吸道感染的發(fā)生率相當(dāng)高，利用合理適度的樣本大小可證明統(tǒng)計學(xué)顯著的治療效果。對于尋求50%治療效果(即在給定的治療時期內(nèi)感染發(fā)生率降了50%)的研究，確保90W檢定力(power)所需的樣本大小以表1所示對照臂感染發(fā)生率的函數(shù)提供。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*-a=0.05;等比例的單側(cè)兩組連續(xù)性-校正卡方檢驗(one-sidedtwo-groupcontinuity-correctedtestofequalproportions)例如，對于顯示感染發(fā)生率從30%到15%的治療相關(guān)性降低在p=0.05是顯著的雙臂研究，獲得90%檢定力所需的樣本大小應(yīng)是每個臂144個對象。對于管理當(dāng)局的批準(zhǔn)，首次感染臨床試驗終末點的最重要屬性可能是試驗恰好在要"治愈"的群體中進(jìn)行。優(yōu)選在嚴(yán)格控制和監(jiān)測的臨床試驗條件下開發(fā)CF患兒的安全性和效力數(shù)據(jù)庫，而不依賴于將得自年長的患病對象的治療益處在銷售后外推回嬰兒。商業(yè)考慮也促進(jìn)了嬰兒的CF治療的開發(fā)。例如，批準(zhǔn)用于治療無癥狀患者的CF藥物的市場規(guī)模實際上大于批準(zhǔn)用于治療中等到嚴(yán)重肺病患者的藥物。這是因為藥物生產(chǎn)商確信在較為健康的對象中顯示安全且有效的CF藥物也可認(rèn)為能治療已進(jìn)一步發(fā)展的CF疾病患者，并且將此益處如此推斷至該群體遠(yuǎn)比反過來推斷更可能發(fā)生。管理當(dāng)局沒有批準(zhǔn)CF治療的先例，以前批準(zhǔn)鏈球菌DNA酶和TIS所用的途徑顯示商業(yè)上不可行。對于管理當(dāng)局批準(zhǔn)CF治療，感染時間減少顯示是科學(xué)上有效且商業(yè)上可行的效力終末點。優(yōu)選的是，對于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化來檢測呼吸道感染的試驗，臨床/科學(xué)必需一致(例如，Burns等，同上；West等，同上)，并且必須收集通過所選試驗檢測的標(biāo)準(zhǔn)兒科數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗證該終末點并足夠推動(powering)關(guān)鍵性試驗。本發(fā)明相對于目前的臨床終末點具有明顯優(yōu)點1)可在候選藥物的最終靶群體(CF患兒)中進(jìn)行臨床測試。這樣可以更直接地評估CF"治療"的臨床效力并促進(jìn)產(chǎn)品的商品化。2)由于CF患兒中細(xì)菌性肺部感染的發(fā)生率較高并且效力檢驗不需要比較連續(xù)測量(例如，肺功能)的群體平均值，減小了證實效力所需的樣本大小。包含嬰兒的樣本群體或?qū)φ諛颖救后w優(yōu)選小于6歲，更優(yōu)選小于3歲，最優(yōu)選小于2歲。小于2歲的嬰兒代表了高風(fēng)險組，因而是本發(fā)明的優(yōu)選對象。一方面，該方法包括檢測預(yù)定時期內(nèi)肺部感染的發(fā)生率。最佳時期取決于對照群體中基礎(chǔ)發(fā)生率(underlyingincidence)。預(yù)定時期優(yōu)選為6個月，這是FDA注冊慢性病癥藥物所要求的最短時間，例如在III期試驗中。II期試驗可使用較短的預(yù)定時期，例如3個月，該試驗可以顯示概念驗證(proofofconcept)。如果某群體中肺部感染的發(fā)生率降低，則需要較長的持續(xù)時間，例如一年或更長的時間。另一方面計算了首次肺部感染的中值時間。該計算值基本上顯示了某群體中感染發(fā)生速率，因而可認(rèn)為是存活分析。上文詳細(xì)描述了本發(fā)明，給出以下實施例的目的是說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為限制了本發(fā)明或權(quán)利要求的范圍。實施例1進(jìn)行了以下研究將200位對象以1:1的前瞻性方式(prospectivemanner)任意排列，平衡了各種已知的風(fēng)險因素，例如胰腺機能不全、BMI和CF并發(fā)癥史(如胎便性小腸阻塞(muconeumilieus))。要包括在該項研究中，對象必須小于2歲，臨床診斷患有CF(例如，匹羅卡品汗液檢驗)，篩選時沒有細(xì)菌感染的證據(jù)和得到法定監(jiān)護人的同意。按照預(yù)計會在群體中產(chǎn)生25%細(xì)菌感染發(fā)生率的預(yù)定時期(例女口，6個月)方案，給予對象安慰劑或活性治療劑。對象和研究者對治療本身是不知情的。在整個研究的間隔期，采用已驗證的檢測技術(shù)評估對象是否存在細(xì)菌感染。研究結(jié)束時，將安慰劑組的細(xì)菌感染發(fā)生率與治療臂的感染發(fā)生率作比較。采用a=0.05的雙尾費希爾精確檢驗來檢驗差異顯著性。如果在安慰劑臂中觀察到感染發(fā);生率為25%(即，25/100位對象)，則治療臂中低于13%的任何感染發(fā)生率(13/100位對象)代表了有效的治療效果(圖2)。實施例2采用與實施例1相當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計，但治療持續(xù)時間明顯縮短，研究期間可比'的未治療群體中預(yù)期的凈發(fā)生率為10%。每臂治療總共300位對象，結(jié)束時評估細(xì)菌感染。如果在安慰劑臂中觀察到感染發(fā)生率為10%(即，30/300位對象)，則治療臂中低于5.7%的任何感染發(fā)生率(17/300位對象)代表了統(tǒng)計學(xué)上顯著的治療效果(表2)。表2600對象研究中作為事件發(fā)生率的函數(shù)的治療效果顯著性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1.一種表征靶向原發(fā)性囊性纖維化缺陷的藥物效力的方法，所述方法包括檢測與對象的對照樣本群體相比，給予藥物的對象樣本群體中肺部感染狀態(tài)的變化；其中樣本群體和對照樣本群體中的對象患有原發(fā)性囊性纖維化缺陷并且在給予藥物之前未感染；其中與對照樣本群體相比，樣本群體中肺部感染狀態(tài)的有益變化表明治療有效果；和其中所述藥物無固有的抗生素活性。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述檢測步驟還包括a)檢測與預(yù)定時期內(nèi)對象的對照樣本群體中肺部感染的發(fā)生率相比，該預(yù)定時期內(nèi)給予藥物的對象樣本群體中肺部感染的發(fā)生率；和b)比較該預(yù)定時期內(nèi)樣本群體中的感染發(fā)生率與該預(yù)定時期內(nèi)對照樣本群體中的感染發(fā)生率；其中與對照樣本群體相比，所述有益變化是該預(yù)定時期內(nèi)樣本群體中感染發(fā)生率降低。3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述檢測步驟還包括計算與對象的對照樣本群體中首次肺部感染的時間相比，給予藥物的對象樣本群體中首次肺部感染的時間；其中所述有益變化是，與對照樣本群體相比樣本群體中首次感染的時間延長。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，通過體外培養(yǎng)細(xì)菌或通過定量測定抗細(xì)菌的宿主抗體來檢測對象的肺部感染發(fā)生率。5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述首次感染的時間是中值時間。6.以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述樣本群體和對照群體中的對象是嬰兒。7.以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述肺部感染由選自以下的至少一種病原體導(dǎo)致假單胞菌、葡萄球菌和寡養(yǎng)單孢菌。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述病原體是銅綠假單胞菌(尸"wfl畫o"asaerwgz7oso)、金黃色葡萄球菌(S鄉(xiāng)/2盧coccws，rew力或嗜麥芽糖寡養(yǎng)單孢菌(5Vewo加一omowoy腿/鄉(xiāng)/n7fa)。9.以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述治療效果是顯著的治療效果。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，采用"=0.05的雙尾費希爾精確檢驗測定所述顯著的治療效果。11.以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法評估臨床試驗中藥物的效力。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述臨床試驗研究囊性纖維化的治療。13.以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，給予所述對照樣本群體安慰劑。14.以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述未感染的對象在檢測步驟前沒有疾病進(jìn)展。全文摘要總的來說，特征鑒定靶向原發(fā)性囊性纖維化缺陷的藥物效力的方法包括檢測與對象的對照樣本群體相比，給予藥物的對象樣本群體中肺部感染狀態(tài)的變化；其中樣本群體和對照樣本群體中的對象患有原發(fā)性囊性纖維化缺陷并且在給予藥物之前未感染；其中與對照樣本群體相比，樣本群體中在肺部感染存在下的有益變化表明治療有效果；和其中所述藥物無固有的抗生素活性。文檔編號G01N33/50GK101107520SQ200680003300公開日2008年1月16日申請日期2006年1月27日優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日發(fā)明者D·瓦德萬特申請人:希龍公司