專利名稱：具有固定載玻片平臺(tái)的自動(dòng)化分子病理學(xué)裝置的制作方法
本申請(qǐng)要求享有2002年4月26日提交的系列號(hào)為60/375,679的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)利益。
本發(fā)明涉及一種用于診斷分子病理學(xué)的裝置，更具體地說(shuō)，涉及那些用于對(duì)裝在顯微鏡載玻片上的組織試樣進(jìn)行自動(dòng)化染色和/或處理的裝置。
分子病理學(xué)是對(duì)導(dǎo)致疾病或與疾病相關(guān)的DNA，mRNA和蛋白質(zhì)分子水平上的實(shí)驗(yàn)。從該實(shí)驗(yàn)中能夠說(shuō)明關(guān)于患者診斷、預(yù)后和治療選項(xiàng)的重要信息。分子病理學(xué)的實(shí)踐通常分為兩個(gè)主要領(lǐng)域(i)完整細(xì)胞(在原位)的DNA，mRNA和蛋白質(zhì)的分析，及(ii)從組織中提取后這些生物物質(zhì)的分析。本發(fā)明主要涉及的第一種情況，其優(yōu)點(diǎn)是使病理學(xué)家或科學(xué)家在顯微鏡下研究組織樣品的組織病理學(xué)構(gòu)造或形態(tài)學(xué)，同時(shí)檢定核酸或蛋白質(zhì)。這些技術(shù)包括關(guān)于蛋白質(zhì)的免疫組織化學(xué)(IHC)，關(guān)于核酸的原位雜交(ISH)，關(guān)于碳水化合物的組織化學(xué)(HC)和關(guān)于酶化學(xué)的酶組織化學(xué)(EHC)。例如，ISH可用于探查出現(xiàn)基因異常或諸如癌癥擴(kuò)散導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)特定基因的情況，當(dāng)在顯微鏡下觀察時(shí)，這些細(xì)胞在形態(tài)上呈現(xiàn)為惡性。ISH在感染性疾病的診斷中也很有用，因?yàn)槠洳粌H能夠檢測(cè)出微生物的種類，還可準(zhǔn)確地檢測(cè)出是哪些細(xì)胞被感染。這可具有重要的臨床病理學(xué)蘊(yùn)涵，并且是一種消除正雜交信號(hào)可能性的有效手段，這種信號(hào)可能來(lái)自于與臨床無(wú)關(guān)的相鄰組織或來(lái)自于血液或外部污染。
IHC利用與僅存在于某種患病細(xì)胞組織中唯一抗原決定基(epitopes)特定結(jié)合在一起的抗體。IHC需要在玻璃載玻片上所裝的組織片段或細(xì)胞(例如血或骨髓)上進(jìn)行一系列步驟，通過(guò)有選擇地將某些病情形態(tài)指示劑染色加以突顯。典型的步驟包括預(yù)處理組織片段，以去除石蠟及減少非特定結(jié)合；從化學(xué)固定劑中恢復(fù)由蛋白質(zhì)交叉聯(lián)結(jié)所掩蓋的抗原或細(xì)胞所要求的狀態(tài)；抗體處理和孵化；酶標(biāo)二次抗體處理和孵化；與酶的培養(yǎng)基(substrate)反應(yīng)，以產(chǎn)生熒光團(tuán)(fluorophore)和發(fā)色團(tuán)(chromophore)，突顯具有與抗體結(jié)合的抗原決定基的組織片段區(qū)域；以及對(duì)比染色等。這些步驟的大多數(shù)由多次洗滌步驟分離開(kāi)，以去除前一步驟殘留的未反應(yīng)試劑。孵化可在高溫下進(jìn)行，通常約為37℃，而且組織必須不斷防止脫水。ISH分析依賴于具有組織細(xì)胞試樣或體液中唯一或重復(fù)核苷酸序列的DNA或RNA探針的特別結(jié)合吸附力(affinity)，其需要類似的一系列處理步驟，這些步驟采用許多不同的試劑，且由于需要改變溫度而更加復(fù)雜。
考慮到IHC和ISH需要大量重復(fù)的處理步驟，人們已采用自動(dòng)化系統(tǒng)來(lái)減少人工和成本以及其所帶來(lái)的誤差率，且獲得一致性。已成功使用的自動(dòng)化系統(tǒng)實(shí)例包括可從文塔納醫(yī)療設(shè)備公司(VentanaMedical Systems)(亞利桑那州塔克森市)公司購(gòu)得的ES，NexES，DISCOVERYTM，BENCHMARKTM和Gen II染色系統(tǒng)。這些系統(tǒng)采用包括有承載徑向布置載玻片的旋轉(zhuǎn)圓盤(pán)傳送裝置(carousel)的微處理器控制系統(tǒng)。步進(jìn)電機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)載玻片傳送裝置，將每個(gè)載玻片放置到位于載玻片上方一系列試劑分發(fā)器之一的下面。如美國(guó)專利No.6,352,861B1中所描述的，載玻片和試劑分發(fā)器上的條型碼使計(jì)算機(jī)控制的分發(fā)器動(dòng)作在載玻片上完全自動(dòng)化，從而可對(duì)各種不同的組織試樣進(jìn)行不同的試劑處理。
象文塔納醫(yī)療設(shè)備公司的ES，Gen IINexES，BENCHMARK和DISCOVERY這樣的儀器，基本上都設(shè)計(jì)成在控制環(huán)境條件下向裝在1×3英寸的顯微鏡玻璃載玻片上的組織片段連續(xù)施加試劑。該儀器必需完成若干次基本功能，如施加試劑，沖洗(以去除先前施加的試劑)，噴射排液(一種在沖洗之后減少載玻片上殘留緩沖劑量的技術(shù))，施加Liquid CoverslipTM(施加輕油，用于保留試劑和防止蒸發(fā))，以及其它儀器功能。
上述文塔納醫(yī)療設(shè)備公司的染色儀器在旋轉(zhuǎn)的載玻片圓盤(pán)傳送裝置上處理載玻片。本文所述的儀器具有固定在靜止位置的載玻片，并使基本處理臺(tái)在固定載玻片上方旋轉(zhuǎn)。無(wú)論物理結(jié)構(gòu)怎樣，下述載玻片處理的細(xì)節(jié)，處理算法是相同的。
在載玻片上染色組織的處理由上述基本儀器功能的連續(xù)重復(fù)過(guò)程組成。主要將試劑施加到組織上，而后在特定溫度下進(jìn)行規(guī)定時(shí)間的孵化。當(dāng)孵化時(shí)間結(jié)束時(shí)，將載玻片上的試劑沖洗掉，并施加下一種試劑，孵化，再?zèng)_洗掉等，直到施加完所有試劑，并完成染色過(guò)程為止。
理想的是對(duì)任何載玻片允許進(jìn)行任何染色原始記錄(protocol)，即試劑和孵化時(shí)間的任何組合。此外，為盡快染色多個(gè)載玻片，該儀器應(yīng)當(dāng)同時(shí)處理多個(gè)載玻片。這在大多數(shù)時(shí)間內(nèi)載玻片恰在孵化的情況下是切實(shí)可行的，從而空出時(shí)間來(lái)完成沖洗、施加試劑和其它載玻片上的其它功能。
完成同時(shí)染色的一個(gè)算法(有時(shí)稱為“隨機(jī)訪問(wèn)”方法)是為每個(gè)操作的載玻片創(chuàng)建一個(gè)任務(wù)和時(shí)間程序表，而后當(dāng)程序表對(duì)其發(fā)出命令時(shí)，就在每個(gè)載玻片上進(jìn)行每項(xiàng)任務(wù)。這種方法的缺點(diǎn)在于如果到了沖洗另一載玻片的時(shí)間時(shí)，該儀器正忙于在一個(gè)載玻片上進(jìn)行一項(xiàng)任務(wù)(因而結(jié)束該載玻片上的孵化)，則孵化時(shí)間將不會(huì)準(zhǔn)確。由于載玻片總數(shù)和載玻片原始記錄的改變將不能預(yù)知孵化時(shí)間的改變。
采用鎖定步驟算法的載玻片處理會(huì)確保所有孵化時(shí)間的準(zhǔn)確和可預(yù)知性，而不論所處理的載玻片的數(shù)目是多少或載玻片原始記錄如何改變。在確保孵化時(shí)間的同時(shí)，鎖定步驟算法意味著孵化時(shí)間必須是基本孵化時(shí)間周期的累加。例如，對(duì)于兩分鐘的孵化周期，總孵化時(shí)間必然是2的倍數(shù)，即2、4、6、8分鐘等的持續(xù)時(shí)間。但是，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例采用4分鐘孵化時(shí)間。通常這不是一個(gè)特定的限定，因?yàn)榈湫偷姆趸瘯r(shí)間是比基本孵化時(shí)間周期更長(zhǎng)的數(shù)量級(jí)。
現(xiàn)有技術(shù)的染色系統(tǒng)通常包括對(duì)流和輻射，以將試樣加熱到實(shí)驗(yàn)室環(huán)境溫度以上，以便進(jìn)行需要高溫的步驟。加熱載玻片通過(guò)加速化學(xué)反應(yīng)而提高染色質(zhì)量，并能夠使反應(yīng)溫度與體溫(約37℃)更相近似，體溫是抗體反應(yīng)的指定溫度。當(dāng)這種對(duì)流或輻射加熱系統(tǒng)通常適于基于抗體的IHC時(shí)，它們不太適于基于核酸且需要較高和更精確溫度控制以使DNA變性的ISH。為使目標(biāo)試樣和探針的DNA雙螺旋變性以使它們呈現(xiàn)單股形態(tài)，溫度必需升高到該雙重結(jié)構(gòu)(duplex)的熔點(diǎn)以上，通常約為94℃。在ISH中還需要精確的溫度控制，以使探針雜交達(dá)到所需的緊縮(stringency)溫度。該所選溫度必需足夠低，以使探針與目標(biāo)之間能夠進(jìn)行雜交，但要足夠高，以防止形成失配的雜種。
現(xiàn)有技術(shù)的自動(dòng)化組織染色器通常采用的熱空氣對(duì)流、傳導(dǎo)或輻射熱加熱單元不能分別控制單個(gè)載玻片的溫度。在現(xiàn)有技術(shù)的系統(tǒng)中，所有載玻片在處理過(guò)程中在任何給定時(shí)間內(nèi)均被加熱到同一溫度。例如，Bogen等人的美國(guó)專利Nos.5,645,114和6,180,061公開(kāi)了一種適于攜帶多個(gè)顯微鏡載玻片的分配組件。裝設(shè)有含耐熱單元的單個(gè)載玻片支架。但是，對(duì)于Bogen等人所講的組件，由于未公開(kāi)單獨(dú)的加熱控制手段或保護(hù)載玻片不受相鄰載玻片產(chǎn)生的熱量影響的手段，所有的載玻片都被加熱到一個(gè)共同的溫度。
在IHC和ISH試驗(yàn)中經(jīng)常遇到的其它困難來(lái)自于組織通常以何種方式保存。數(shù)十年以來(lái)，診斷病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室主要依靠福爾馬林固定、石蠟包埋的組織塊，將其切片并裝到玻璃載玻片上。在這種保存劑中固定導(dǎo)致氨基酸和核酸這些高分子的交叉聯(lián)結(jié)。這些交叉聯(lián)結(jié)的成分必須在ISH情況下去除，以使探針能夠接近目標(biāo)核酸，而在IHC情況下，使抗體能夠識(shí)別相應(yīng)的抗原。“暴露”抗原和/或核酸通常由手工進(jìn)行多次預(yù)處理、初溶解消化(protolytic digestion)及沖洗步驟完成。
在染色前，還需要完全去除石蠟，以使其不會(huì)干擾抗體或探針的結(jié)合。手工去除石蠟一般通過(guò)采用兩種或三種連續(xù)的清洗劑來(lái)完成，這些清洗劑如是二甲苯，二甲苯替代品或甲苯的石蠟溶劑。但是，在Christensen等人的美國(guó)專利No.6,544,798B1中公開(kāi)了主要基于物理分離機(jī)構(gòu)的新的自動(dòng)化方法，該方法不需要甲苯溶劑，并且是水基的。
上面現(xiàn)有技術(shù)的介紹主要來(lái)自于轉(zhuǎn)讓給文塔納醫(yī)療設(shè)備公司的Richards等人的美國(guó)專利No.6,296,809，其中描述了對(duì)裝在顯微鏡載玻片上的多個(gè)組織試樣進(jìn)行自動(dòng)化染色或處理的裝置和方法，以使每個(gè)試樣能夠得到個(gè)性化染色或處理原始記錄，即使當(dāng)這些原始記錄需要不同的溫度參數(shù)時(shí)。更具體地說(shuō)，′809專利所描述的裝置包括計(jì)算機(jī)控制的、條型碼驅(qū)動(dòng)的染色儀器，該儀器向安裝或固定在標(biāo)準(zhǔn)顯微鏡玻璃載玻片上的組織或細(xì)胞自動(dòng)施加化學(xué)和生物試劑。根據(jù)’809專利，在圓盤(pán)傳送裝置上按圓形陣列安裝多個(gè)載玻片，該傳送裝置由計(jì)算機(jī)控制旋轉(zhuǎn)到分發(fā)位置，將每個(gè)載玻片放在一系列試劑分發(fā)器其中之一的下面，上述分發(fā)器設(shè)在位于載玻片上方的第二旋轉(zhuǎn)圓盤(pán)傳送裝置上。每個(gè)載玻片接收選定的試劑(例如DNA探針)并以最佳順序及在所需時(shí)期內(nèi)進(jìn)行沖洗、混合和加熱。
根據(jù)’809專利，各個(gè)載玻片支承于徑向裝在圓盤(pán)傳送裝置上的熱平臺(tái)上。在載玻片圓盤(pán)傳送裝置上還裝有溫度傳感器，用于單獨(dú)監(jiān)測(cè)和分別控制每個(gè)熱平臺(tái)。根據(jù)’809專利制造的裝置可從亞利桑那州塔克森市文塔納醫(yī)療設(shè)備公司購(gòu)買(mǎi)到，其產(chǎn)品為DISCOVERY或BENCHMARK系統(tǒng)。
本發(fā)明是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)和變型，該現(xiàn)有技術(shù)包括’809專利中所述的裝置和方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明不是將載玻片帶至試劑、染色和沖洗臺(tái)處，而是將試劑、染色和沖洗臺(tái)帶至固定設(shè)置的載玻片處。也就是說(shuō)，在本發(fā)明中，載玻片被固定設(shè)置在裝置中，而各種沖洗、染色和試劑液體有選擇地傳送到載玻片上。將載玻片在裝置中固定就位簡(jiǎn)化了加熱器配線，而且還消除了由于載玻片圓盤(pán)傳送裝置的快速起動(dòng)或停止運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致載玻片可能錯(cuò)位的隱患，這在最壞的情況下會(huì)產(chǎn)生多米諾骨牌或連續(xù)破壞(train-wreck)效應(yīng)，其中一個(gè)錯(cuò)位載玻片撞擊其相鄰的載玻片導(dǎo)致該相鄰的載玻片錯(cuò)位以及一連串連鎖反應(yīng)。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將從下面結(jié)合附圖的詳細(xì)描述中看出，在附圖中相同的附圖標(biāo)記表示相同的部分，其中

圖1是本發(fā)明裝置第一實(shí)施例在取下載玻片箱外殼后所示的透視圖，圖1A是示出試劑傳送取樣器(probes)各部分細(xì)節(jié)的放大視圖；圖2是圖1中第一實(shí)施例裝置的透視圖，示出連帶有與其一起操作的計(jì)算機(jī)及其它儀器；圖3和圖3A分別是圖1中第一實(shí)施例噴嘴支承部細(xì)節(jié)的透視圖和部分分解視圖；圖4是圖1中第一實(shí)施例的載玻片盤(pán)部細(xì)節(jié)分解視圖；圖5和圖6分別是圖1中第一實(shí)施例的載玻片盤(pán)部各部分頂部和底部透視圖；圖7是圖1中第一實(shí)施例的試劑支承部透視圖；圖8是示出圖1中第一實(shí)施例兩個(gè)試劑瓶的部分分解透視圖；圖8A是第一實(shí)施例的試劑瓶、蓋和插入物截面圖；圖9是圖1中第一實(shí)施例的兩個(gè)試劑瓶頂部平面視圖；圖10A-10B是圖1中第一實(shí)施例的操作和控制流程圖；圖11是本發(fā)明另一實(shí)施例和裝置在移開(kāi)載玻片箱外殼后所示的透視圖；圖12是圖11中另一實(shí)施例的透視圖，示出連帶有與其一起操作的計(jì)算機(jī)及其它儀器。
圖13是示出圖11中另一實(shí)施例噴嘴支承部細(xì)節(jié)的透視圖；圖14是圖11中另一實(shí)施例細(xì)節(jié)的分解視圖；圖15和16分別是圖11中另一實(shí)施例的載玻片盤(pán)部各部分頂部和底部透視圖；圖17A和17B是圖11中另一實(shí)施例的試劑分發(fā)器和分發(fā)器承載部的前后透視圖；圖18是示出圖11中另一實(shí)施例的試劑分發(fā)器啟動(dòng)器部的細(xì)節(jié)透視圖；以及圖19A和19B是圖11中另一實(shí)施例的操作和控制流程圖。
現(xiàn)在具體參照附圖，其中在所有附圖中相同部分由相同的附圖標(biāo)記表示，圖1示出了根據(jù)本發(fā)明第一實(shí)施例的分子病理學(xué)裝置的透視圖，該裝置通常由附圖標(biāo)記10表示。為清楚起見(jiàn)，附圖中省略了若干試劑瓶以及箱外殼、液氣供應(yīng)管線和電線。裝置10設(shè)計(jì)采用核酸探針、抗體和/或其它試劑按所需順序、時(shí)間和溫度對(duì)裝在顯微鏡載玻片上的組織進(jìn)行自動(dòng)染色或其它處理。而后由對(duì)患者診斷、預(yù)后或治療選擇讀取該載玻片的醫(yī)生在顯微鏡下觀察經(jīng)上述染色或處理的組織片段。
在第一實(shí)施例中，裝置10作為系統(tǒng)12(圖2)中的一個(gè)部分或模塊，系統(tǒng)12還包括優(yōu)選為個(gè)人計(jì)算機(jī)的主計(jì)算機(jī)14、監(jiān)視器16、鍵盤(pán)18、鼠標(biāo)20、散裝液體容器22、廢液容器23和相關(guān)設(shè)備。該系統(tǒng)12還可添加另外的染色模塊或其它儀器，以與起服務(wù)器作用的計(jì)算機(jī)14形成網(wǎng)絡(luò)。另一方面，部分或全部這些單獨(dú)部件可裝入到裝置10中，使其成為一個(gè)單臺(tái)的儀器。
再參照?qǐng)D3、3A和4-7，如下面更詳細(xì)的描述，多個(gè)載玻片平臺(tái)50(圖4、5)圍繞抽屜34(圖1)的中心點(diǎn)32徑向安裝，在這些平臺(tái)50上可放置具有組織試樣的標(biāo)準(zhǔn)玻璃載玻片60。抽屜34滑動(dòng)裝在機(jī)箱30內(nèi)的軌道40上或類似結(jié)構(gòu)上。每個(gè)載玻片的溫度可通過(guò)傳感器和微處理器單獨(dú)控制，即如上述’809專利中所指出的。
每個(gè)載玻片平臺(tái)50通過(guò)各自的電線連接到多路轉(zhuǎn)換器(multiplexer)(未示出)上，而后該多路轉(zhuǎn)換器再連接到微處理器(未示出)上。將載玻片平臺(tái)固定到抽屜34中而獲得本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)是，每個(gè)加熱器和熱傳感器可硬連線，從而無(wú)需現(xiàn)有技術(shù)裝置中為定位和布置載玻片旋轉(zhuǎn)圓盤(pán)傳送裝置所需的滑環(huán)組件或轉(zhuǎn)子聯(lián)接器以及復(fù)合步進(jìn)電機(jī)等。而且還消除了在載玻片圓盤(pán)傳送裝置快速起動(dòng)或停止旋轉(zhuǎn)時(shí)一個(gè)或多個(gè)載玻片移位或錯(cuò)位的可能性。
在一個(gè)實(shí)施例中，每個(gè)載玻片加熱器的頂面上，即載玻片加熱器和載玻片之間的接觸面上形成多個(gè)槽或通道，用于收集和排放在加熱期間形成的氣泡，即根據(jù)2001年9月11日提交并轉(zhuǎn)讓給共同受讓人的系列號(hào)為09/953,417未共決美國(guó)申請(qǐng)所述的，其所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
又參照?qǐng)D1、2、5和6，抽屜34支承載玻片支承盤(pán)33，支承盤(pán)33再支承圓盤(pán)35，圓盤(pán)35具有起防濺作用的外周壁36、外周槽37和中心排液口38，即在中心點(diǎn)32上，外周槽37和中心排液口38均連接到排液管線39上，排液管線39再連接到廢液容器23上。抽屜34滑動(dòng)裝在機(jī)箱30內(nèi)的軌道40上。在優(yōu)選實(shí)施例中，軌道40包括三段套疊的(telescoping)軌道，使得抽屜34可滑動(dòng)離開(kāi)機(jī)箱30，以能接近所有載玻片平臺(tái)50進(jìn)行加裝載玻片或取出。優(yōu)選設(shè)置阻尼裝置，如氣動(dòng)裝置、電動(dòng)裝置、機(jī)械彈簧阻尼器或類似機(jī)構(gòu)，以使抽屜的運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)，從而避免載玻片可能移位，特別當(dāng)抽屜關(guān)閉時(shí)。載玻片支承盤(pán)33支承在提升機(jī)構(gòu)上，如氣筒52(見(jiàn)圖1)上，該氣筒52能夠自動(dòng)變址(index)，以使載玻片支承盤(pán)33上下運(yùn)動(dòng)，從而可使載玻片支承盤(pán)33和圓盤(pán)35下降，因而當(dāng)抽屜滑進(jìn)或滑出該裝置時(shí)，允許壁36離開(kāi)噴嘴支架100。
載玻片抽屜34分為三十五個(gè)相等的餅狀部分70。載玻片平臺(tái)50占有三十個(gè)餅狀部分70，而其余位于抽屜后部的5個(gè)剩余餅狀部分70A(圖4)沒(méi)有載玻片平臺(tái)50。換句話說(shuō)，一排三十個(gè)載玻片平臺(tái)50彼此等間距地徑向安裝在抽屜34上，而該排的兩端除外。
但是，本發(fā)明不限于三十個(gè)有效載玻片位置，也可采用更多或更少的載玻片位置。在完成的另一實(shí)施例中，平臺(tái)50線性排成一列，這使平臺(tái)數(shù)目不受潛在的限制。
參照?qǐng)D1和3，噴嘴支架100同心旋轉(zhuǎn)安裝在載玻片抽屜34的上方。噴嘴支架100安裝在由橋狀物110支承的軸(未示出)上，并由計(jì)算機(jī)控制的步進(jìn)電機(jī)及傳動(dòng)帶(未示出)驅(qū)動(dòng)，且從抽屜后部的原來(lái)位置104旋轉(zhuǎn)正負(fù)約180°。計(jì)算機(jī)控制的步進(jìn)電機(jī)和傳動(dòng)帶在本領(lǐng)域中為常規(guī)技術(shù)。因此，為清楚起見(jiàn)省略其細(xì)節(jié)。
噴嘴支架100除帶有試劑分發(fā)位置之外，還帶有各種載玻片處理臺(tái)。這樣，噴嘴支架100帶有雙漂洗噴嘴塊102，容積調(diào)整/緊縮塊103，Liquid CoverslipTM蒸發(fā)抑制器液體施加塊105，渦流混合器空氣噴射塊106和噴射排液口108等，所有這些都用于準(zhǔn)備對(duì)載玻片進(jìn)行染色和去除染色等工作，并清除載玻片所帶的條型碼(未示出)，以及條型碼讀取器109，所有這些在Copeland等人的美國(guó)專利Nos.5,595,707；5,650,327；5,654,199或5,654,200中作了詳細(xì)描述，這些專利所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。換句話說(shuō)，噴嘴支架100除帶有如Copeland等人的專利’707所述的試劑施加功能外，還帶有載玻片準(zhǔn)備、清潔、試劑混合、Liquid CoverslipTM施加等全部功能，外加將在下面詳細(xì)描述的用于試劑施加取樣器的沖洗臺(tái)121，122。
優(yōu)選但非必需，將各種漂洗噴嘴塊、渦流混合器空氣噴射塊、噴射排液口等布置的彼此相鄰，使得噴嘴支架100可變址，并以“鎖步”方式推進(jìn)，以按照驗(yàn)收的原始記錄順序地處理載玻片。例如，噴射排液口108可與漂洗噴嘴塊102緊鄰布置，使得噴嘴支架100可以“鎖步”方式推進(jìn)，通過(guò)選定的載玻片，及經(jīng)漂洗和脫液的載玻片等。此外，如果需要，可調(diào)整渦流混合器空氣噴射塊106同時(shí)緊密接觸兩個(gè)相鄰載玻片。
為清楚起見(jiàn)，附圖中省略了幾個(gè)載玻片處理臺(tái)用的液體和空氣供應(yīng)管。但是，不言而喻，液體和空氣供應(yīng)管應(yīng)當(dāng)足夠長(zhǎng)，以使閥盤(pán)從該裝置后部的原來(lái)位置旋轉(zhuǎn)正負(fù)約190°，從而使每個(gè)載玻片處理臺(tái)能夠到達(dá)每個(gè)載玻片60。如將在下文詳細(xì)描述的，一對(duì)間隔一周三十五分之二(約20°)的沖洗臺(tái)121，122也連接到噴嘴支架100的周邊上，且徑向伸出噴嘴支架100周邊以外，并隨噴嘴支架100一起轉(zhuǎn)動(dòng)。
試劑支架300垂直于噴嘴支架100的上方固定裝在橋狀物110上，該橋狀物110的拱形部分又固定裝在機(jī)箱30內(nèi)。多個(gè)試劑瓶302活動(dòng)裝在靠近試劑支架300周邊等間隔形成的凹槽304中。在所示實(shí)施例中，全部三十五個(gè)試劑瓶間隔大約三十五分之一(約10°)安裝在試劑支架300上。
試劑可包括任何傳統(tǒng)用于載玻片的化學(xué)或生物材料，包括核酸探針或原始質(zhì)、聚合酶(polymerase)、主副抗體、消化酶、前固定劑、后固定劑、讀出化學(xué)物質(zhì)和對(duì)比染料等。
再參照?qǐng)D8，每個(gè)試劑瓶302包括在底端由整體構(gòu)成的瓶壁封閉的中空?qǐng)A柱體305。優(yōu)選的是每個(gè)瓶的內(nèi)底壁為錐形，即如303虛線所示，以利于試劑傳送取樣器進(jìn)行試劑提取，這將在下面詳細(xì)描述。每個(gè)試劑瓶302包括整體構(gòu)成的托架306，其用于將瓶302保持在試劑支架300內(nèi)的所需高度上，并且還可用于使多個(gè)相同的瓶302串聯(lián)在一起。因此，每個(gè)托架306包括一個(gè)與鄰接瓶302鉸接元件310相配合的鉸接元件308。在所示實(shí)施例中，鉸接元件308和310所示為傳統(tǒng)的銷釘鉸接，其中上部鉸接310包括裝入下部鉸接308內(nèi)的銷釘312，即類似于傳統(tǒng)的門(mén)鉸鏈。但是，瓶302可以以各種方式鉸接在一起。
托架306優(yōu)選包括平表面314，在其上面帶有用于識(shí)別瓶302內(nèi)容物的條型碼316。瓶302還包括如下面將要詳述用于定位試劑傳送取樣器328的插入物318和可與瓶302旋扭或快速配合用于密封瓶302的蓋322，所述插入物318具有裝在瓶頂端逐漸變細(xì)的頂表面320和入口319。
取樣器328下端逐漸變細(xì)，以與瓶302逐漸變細(xì)的錐形底部303緊密配合。在插入物318內(nèi)構(gòu)成通風(fēng)孔321，以在取出試劑時(shí)平衡空氣壓力。蓋322包括錐形內(nèi)表面和用于密封入口319的塞子323。
要使托架306彼此相接，以使其組裝成要用的試劑鏈，而且還可取下試劑鏈，以便例如將不用的試劑隔夜冷藏。
接下來(lái)參照?qǐng)D7、8和9，托架306的側(cè)壁324為錐形，以便當(dāng)兩個(gè)瓶固定成一排并安裝在試劑支架300的凹槽304中時(shí)，在兩個(gè)瓶之間形成餅狀空間326，由此穿過(guò)試劑支架300形成敞開(kāi)孔328?？?28形成與凹槽304相同的同心圓，且在相鄰凹槽304之間間距相等。餅狀空間326和孔328的用途是向試劑傳送取樣器402、404提供間隙，這將在下面予以詳述。
再參照?qǐng)D1，臂400轉(zhuǎn)動(dòng)裝在同心位于試劑支架300上方的拱形物405上，并帶有一對(duì)位于臂400末端間隔約10°的試劑傳送取樣器402、404。臂400還帶有用于讀取試劑瓶上條型碼316的條型碼讀取器406。臂400由計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)的步進(jìn)電機(jī)(未示出)驅(qū)動(dòng)旋轉(zhuǎn)，且從原來(lái)位置410向兩個(gè)方向旋轉(zhuǎn)正負(fù)約185°。
彼此相同的試劑傳送取樣器402和404優(yōu)選包括自動(dòng)移液管計(jì)量/分發(fā)提取裝置，設(shè)計(jì)為從試劑瓶抽吸或“吸吮”試劑，移到載玻片，而后將試劑“吐出”或沉積到載玻片上?！拔薄焙汀巴鲁觥弊詣?dòng)移液管計(jì)量/分發(fā)提取裝置在公布的PCT申請(qǐng)No.PCT/US99/04379中有所描述，其所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。試劑傳送取樣器402和404裝在臂400的末端，且彼此間隔開(kāi)，以便當(dāng)一個(gè)取樣器，例如，取樣器402位于載玻片60的中心時(shí)，另一個(gè)試劑傳送取樣器404可置于兩個(gè)取樣器沖洗臺(tái)121或122中的一個(gè)的中央。氣筒403a、403b有選擇地將取樣器402和404升高或降至下列位置之一在瓶302頂部上方的升高輸送位置，在該位置臂400自由轉(zhuǎn)動(dòng)；試劑抽取位置，在該位置取樣器中的一個(gè)插入所選定的試劑瓶302中，且可將測(cè)定的試劑量抽入取樣器中；試劑分發(fā)位置，在該位置裝有試劑的試劑傳送取樣器設(shè)在兩個(gè)試劑瓶之間餅狀空間326內(nèi)，在其上面分發(fā)試劑所選定的載玻片上方；以及清洗位置，在該位置其它取樣器，即未用于分發(fā)試劑的取樣器，可操作地設(shè)在跨裝于被分發(fā)載玻片上的取樣器沖洗臺(tái)121或122中的一個(gè)內(nèi)。雖然制作的本發(fā)明裝置僅能采用單個(gè)試劑傳送取樣器，但采用兩個(gè)間隔開(kāi)的試劑傳送取樣器可提高循環(huán)速度，因?yàn)樵噭┯?jì)量工作可由兩個(gè)試劑傳送取樣器中的一個(gè)完成，而兩個(gè)試劑傳送取樣器中另一個(gè)則通過(guò)沖洗循環(huán)，這將在下面描述。也就是說(shuō)，當(dāng)試劑傳送取樣器中的一個(gè)，例如試劑傳送取樣器402正向載玻片分發(fā)試劑時(shí)，另一試劑傳送取樣器，即空閑的試劑傳送取樣器404可下降到取樣器沖洗臺(tái)121中，在這里該空閑的試劑傳送取樣器可同時(shí)進(jìn)行內(nèi)外清洗。
參照?qǐng)D10A和10B，全部過(guò)程如下將多個(gè)帶有試樣的載玻片60裝到載玻片平臺(tái)50上，將選定的試劑瓶302裝到試劑支架300上，關(guān)閉載玻片抽屜并讀取試劑條型碼。計(jì)算機(jī)計(jì)算主原始記錄，而后下載全部運(yùn)行的運(yùn)行步驟，噴嘴支架100變址至第一載玻片，并按照預(yù)定編程的運(yùn)行步驟，通過(guò)以“鎖步”方式推進(jìn)噴嘴支架100，對(duì)該載玻片進(jìn)行沖洗，以準(zhǔn)備進(jìn)行染色或其它處理。同時(shí)，取樣器臂400轉(zhuǎn)動(dòng)到適當(dāng)?shù)脑噭┢?02，兩個(gè)試劑傳送取樣器402或404中的一個(gè)變址至所選定的試劑瓶，且該取樣器降低，以吸取測(cè)定量的所需試劑。然后裝有試劑的傳送取樣器升高，且臂400移到所選定的載玻片處，在這里，裝載試劑的傳送取樣器正好在該載玻片的上方降低，并將試劑分發(fā)到載玻片上。與此同時(shí)，該空閑的試劑傳送取樣器降低到?jīng)_洗臺(tái)121或122中的一個(gè)里，在此，該試劑傳送取樣器進(jìn)行內(nèi)外沖洗。而后兩個(gè)試劑傳送取樣器402和404上升，并重復(fù)該過(guò)程，但使用前面步驟中剛清洗過(guò)的試劑傳送取樣器抽取試劑并將試劑分發(fā)到下一載玻片上。如前所述，如同前面的情況將試劑分發(fā)到該載玻片上的同時(shí)，對(duì)空閑的試劑傳送取樣器進(jìn)行沖洗，而工作的試劑傳送取樣器則向新的載玻片上分發(fā)試劑。
重復(fù)上述步驟，直至所有的載玻片都得到處理。為方便起見(jiàn)，在所示實(shí)施例中，在每個(gè)載玻片臺(tái)的停留時(shí)間為六又三分之二秒。這是把四分鐘循環(huán)時(shí)間分成三十六個(gè)時(shí)間間隔得出的，一個(gè)時(shí)間間隔為代表每一載波片支架越過(guò)的三十個(gè)載玻片位置加五個(gè)空白載玻片位置，再加一個(gè)噴嘴支架100從最后載玻片位置返回第一載玻片位置的“虛擬”載玻片位置。該虛擬載玻片位置使噴嘴支架100能以不間斷方式返回其行程范圍的另一端。
在前述Ventana系統(tǒng)上采用的染色算法通過(guò)采用“鎖步”方法避免了隨機(jī)訪問(wèn)法所帶來(lái)的時(shí)序安排問(wèn)題。鎖步算法需要保持處理功能的噴嘴支架100每隔“n”秒時(shí)間轉(zhuǎn)動(dòng)一個(gè)載玻片位置變址，其被稱為載玻片變址時(shí)間。該載玻片變址時(shí)間優(yōu)選盡可能短，但也要足夠長(zhǎng)，以使需要最長(zhǎng)時(shí)間的功能能夠在變址時(shí)間內(nèi)完成。在此處本發(fā)明實(shí)施例中，“n”為六又三分之二秒。變址時(shí)間通常約為幾秒。噴嘴支架100全程轉(zhuǎn)動(dòng)一次時(shí)間，即基本孵化周期，將為載玻片位置數(shù)的“n”倍，包括空白和虛擬載玻片位置。(例如，如果載玻片變址時(shí)間為六秒且有二十個(gè)載玻片位置，則孵化周期將為120秒，即兩分鐘。)在全部運(yùn)行中，噴嘴支架100每隔“n”秒變址一個(gè)載玻片位置。在變址后，系統(tǒng)檢查時(shí)間表，以查看在每個(gè)處理臺(tái)是否有載玻片需要該臺(tái)的功能。例如，如果在沖洗臺(tái)的載玻片按預(yù)定時(shí)間沖洗，則沖洗該載玻片。同樣，如果在試劑施加臺(tái)的載玻片按預(yù)定時(shí)間施加新的試劑，則施加新試劑。
上述發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有若干優(yōu)點(diǎn)。舉例來(lái)說(shuō)，將載玻片盤(pán)固定在適當(dāng)位置消除了傳統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)載玻片圓盤(pán)傳送裝置在快速起動(dòng)-停止轉(zhuǎn)動(dòng)期間載玻片錯(cuò)位的可能性。而且，采用兩個(gè)傳送注射器確保在不增加循環(huán)時(shí)間的情況下更好地清潔傳送注射器。
此外，由于移動(dòng)元件，即噴嘴支架100和取樣器支承臂400中沒(méi)有一個(gè)需要在任何方向移動(dòng)超過(guò)約190°，實(shí)現(xiàn)全部電氣連接和氣液連接無(wú)需滑環(huán)或旋轉(zhuǎn)連接裝置，因?yàn)檐浌芎碗娋€非常容易扭轉(zhuǎn)190°以上。
本文描述的儀器即可以具有也可以不具有連續(xù)旋轉(zhuǎn)噴嘴支架的能力。噴嘴支架100可能在旋轉(zhuǎn)超過(guò)360度之前需要返回到起始位置。這在載玻片在圓盤(pán)傳送裝置上旋轉(zhuǎn)，而處理功能固定在載玻片上方時(shí)也是需要的。同樣，也可采用其它非旋轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)，如線性或二維構(gòu)型。在這種情況下，需要在染色運(yùn)行期間將載玻片或處理功能塊移回原始起點(diǎn)。在大多數(shù)情況下，做到這點(diǎn)所需要的時(shí)間很可能會(huì)超過(guò)變址時(shí)間，這就違反了鎖步運(yùn)算的基本要求。通過(guò)前面提到的“虛擬載玻片”的概念仍可利用鎖步運(yùn)算。將該虛擬載玻片加到實(shí)際載玻片位置的總數(shù)中，使得分配給虛擬載玻片的變址時(shí)間段可用于將載玻片或處理臺(tái)移回起始位置。這樣就可以保持準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)孵化時(shí)間。
雖然已描述了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，但本發(fā)明可容許改進(jìn)。例如，在高架臂上不采用一個(gè)或一對(duì)移送注射器，而是讓試劑圓盤(pán)傳送裝置攜帶多個(gè)微輸送液體試劑分發(fā)器，如美國(guó)專利Nos.6,045,759；6,416,713或6,192,945中所述的。此外，當(dāng)優(yōu)選使用單獨(dú)加熱的熱平臺(tái)時(shí)，載玻片可采用傳統(tǒng)加熱技術(shù)進(jìn)行加熱。
參照?qǐng)D11-19，它們示出了本發(fā)明的第二實(shí)施例。圖11是根據(jù)第二實(shí)施例的分子病理學(xué)裝置的透視圖，圖中該裝置通常以附圖標(biāo)記1000表示。為清楚起見(jiàn)，除試劑分發(fā)器和分發(fā)器托架以外，不僅箱殼、而且液氣供應(yīng)管線和電線均在圖中省略。裝置1000設(shè)計(jì)采用核酸探針、抗體和/或其它試劑，按照所需順序、時(shí)間和溫度對(duì)裝在顯微鏡載玻片上的組織進(jìn)行自動(dòng)染色或其它處理。經(jīng)過(guò)這樣染色或處理的組織片段而后由讀取該載玻片對(duì)患者作出診斷、預(yù)后或治療選擇的醫(yī)生在顯微鏡下觀察。
在一個(gè)實(shí)施例中，裝置1000(圖12)作為系統(tǒng)中的一個(gè)部分或模塊，該系統(tǒng)還包括優(yōu)選為個(gè)人計(jì)算機(jī)的主計(jì)算機(jī)1014，散裝液體容器1022，廢液容器(未示出)和相關(guān)設(shè)備。該系統(tǒng)還可添加另外的染色模塊或其它儀器，以與起服務(wù)器作用的主計(jì)算機(jī)1014形成網(wǎng)絡(luò)。另一方面，部分或全部這些單獨(dú)部件可裝入到裝置1000中，使其成為一個(gè)單臺(tái)的儀器。
再參見(jiàn)圖14、15和18，如下面更詳細(xì)的描述，多個(gè)載玻片平臺(tái)1050圍繞載玻片支架組件1099的中心點(diǎn)1032徑向安裝，在載玻片平臺(tái)1050上可放置帶有組織試樣的標(biāo)準(zhǔn)顯微鏡玻璃載玻片1060。抽屜1034滑動(dòng)裝在機(jī)箱內(nèi)的軌道1040或類似結(jié)構(gòu)上。每個(gè)載玻片的溫度可通過(guò)溫度傳感器和微處理器單獨(dú)控制，即如上述’809專利中所指出的。
與第一實(shí)施例的情形一樣，每個(gè)載玻片平臺(tái)1050通過(guò)各自的電線連接到多路轉(zhuǎn)換器(未示出)上，而后該多路轉(zhuǎn)換器再連接到微處理器(未示出)上。還與第一實(shí)施例的情形一樣，在每個(gè)載玻片加熱器的頂面上，即載玻片加熱器和載玻片之間的接觸面上形成多個(gè)槽或通道，用于收集和排放在加熱過(guò)程中可能形成的氣泡，即根據(jù)2001年9月11日提交并轉(zhuǎn)讓給共同受讓人的未共決美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)為09/953,471中所述的，該申請(qǐng)所公開(kāi)的內(nèi)容在此引用作為參考。
參照?qǐng)D14-16，抽屜1034支承由載玻片支架1033組成的載玻片支承組件1099，載玻片支架1033再支承圓盤(pán)1035，圓盤(pán)1035具有起防濺作用的外周壁1036、外周槽1037和中心排液口1038，即在中心點(diǎn)1032上，外周槽1037和中心排液口1038均連接到排液管線1039上，排液管線1039再連接到廢液容器1023上。抽屜1034滑動(dòng)裝在機(jī)箱1030內(nèi)的軌道1040上。在優(yōu)選實(shí)施例中，軌道1040包括三段套疊的軌道，使得抽屜1034可滑動(dòng)離開(kāi)機(jī)箱1030，以能接近所有載玻片平臺(tái)1050進(jìn)行加裝載玻片或取出。優(yōu)選設(shè)置阻尼裝置，如氣動(dòng)裝置、電動(dòng)裝置、機(jī)械彈簧阻尼器或類似機(jī)構(gòu)(未示出)，以使抽屜的運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)，從而避免載玻片可能移位，特別當(dāng)抽屜關(guān)閉時(shí)。載玻片支承組件1099支承在提升機(jī)構(gòu)上，如氣筒1052(見(jiàn)圖11)上，該氣筒1052能夠自動(dòng)變址，以使載玻片支承組件1099上下運(yùn)動(dòng)，從而可使載玻片支承盤(pán)1033和圓盤(pán)1035下降，因而當(dāng)抽屜滑進(jìn)或滑出該裝置時(shí)，允許壁1036離開(kāi)噴嘴支架1100。
載玻片支承組件1099分為三十五個(gè)相等的餅狀部分1070。載玻片平臺(tái)1050占有三十個(gè)餅狀部分1070，而其余位于抽屜后部的五個(gè)剩余餅狀部分1070A(圖15)沒(méi)有載玻片平臺(tái)1050。換句話說(shuō)，一排三十個(gè)載玻片平臺(tái)1050彼此等間距地徑向安裝在載玻片支承組件1099上，而該排的兩端除外。
但是，本發(fā)明不限于三十個(gè)有效載玻片位置，也可采用更多或更少的載玻片位置。在完成的另一實(shí)施例中，平臺(tái)1050線性排成一列，這使平臺(tái)數(shù)目不受潛在的限制。
參照?qǐng)D11、14和18，噴嘴支架1100同心旋轉(zhuǎn)安裝在載玻片支承組件1099的上方。噴嘴支架1100安裝在又旋轉(zhuǎn)裝在橋狀物1112上的軸1113上，并由計(jì)算機(jī)控制的步進(jìn)電機(jī)及傳動(dòng)帶(未示出)驅(qū)動(dòng)，且從抽屜后部的原來(lái)位置旋轉(zhuǎn)正負(fù)約190°。計(jì)算機(jī)控制的步進(jìn)電機(jī)和傳動(dòng)帶在本領(lǐng)域中為常規(guī)技術(shù)。因此，為清楚起見(jiàn)省略其細(xì)節(jié)。
參照?qǐng)D13，噴嘴支架1100除帶有試劑分發(fā)臺(tái)之外，還帶有各種載玻片處理臺(tái)。這樣，噴嘴支架1100帶有雙漂洗噴嘴塊1102，容積調(diào)整/緊縮塊1103，Liquid CoverslipTM蒸發(fā)抑制器液體施加塊1105，渦流混合器空氣噴射塊1106和噴射排液口1108等，所有這些都用于準(zhǔn)備對(duì)載玻片進(jìn)行染色和去除染色劑等工作，并清除載玻片所帶的條型碼(未示出)，以及條型碼讀取器1109，所有這些在Copeland等人的美國(guó)專利No.5,595,707中作了詳細(xì)描述，其所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。換句話說(shuō)，噴嘴支架1100除帶有如Copeland等人的專利’707所述的試劑施加功能外，還帶有載玻片準(zhǔn)備、清潔、試劑混合、Liquid CoverslipTM施加等全部功能。
優(yōu)選但非必需將各種漂洗噴嘴塊、渦流混合器空氣噴射塊、噴射排液口等布置得彼此相鄰，使得噴嘴支架1100可變址并以“鎖步”方式推進(jìn)，以按照驗(yàn)收的原始記錄順序地處理選定的載玻片。例如，噴射排液口1108可與漂洗噴嘴塊1106緊鄰布置，使得噴嘴支架1100可以“鎖步”方式推進(jìn)，通過(guò)選定的載玻片，及經(jīng)漂洗和脫液的載玻片等。此外，如果需要，可調(diào)整渦流混合器空氣噴射塊1106同時(shí)緊密接觸兩個(gè)相鄰載玻片。
為清楚起見(jiàn)，附圖中省略了幾個(gè)載玻片處理臺(tái)用的液體和空氣供應(yīng)管。但是，不言而喻，液體和空氣供應(yīng)管應(yīng)當(dāng)足夠長(zhǎng)，以使閥盤(pán)從該裝置后部的原來(lái)位置旋轉(zhuǎn)正負(fù)約190°，從而使每個(gè)載玻片處理臺(tái)能夠到達(dá)每個(gè)載玻片1060。
參照?qǐng)D11和14，試劑支架1300垂直于噴嘴支架1100的上方固定安裝在籠狀物1110上，該籠狀物1110又旋轉(zhuǎn)安裝以在軸1113上旋轉(zhuǎn)，而軸1113由步進(jìn)電機(jī)和皮帶(未示出)驅(qū)動(dòng)。多個(gè)試劑分發(fā)器1302活動(dòng)安裝等間距靠近試劑支架1300周邊。在所示實(shí)施例中，全部三十五個(gè)試劑分發(fā)器間隔大約三十五分之一(約10°)安裝在試劑支架1300上。試劑分發(fā)器優(yōu)選裝在彎曲的分發(fā)器托架1303上，該托架1303再裝在試劑支架1300上(見(jiàn)圖17A)。
彎曲的分發(fā)器托架1303使實(shí)驗(yàn)室工作人員能夠組裝一套試劑分發(fā)器以供使用，還可取下該套試劑分發(fā)器，以便將試劑例如在不用時(shí)隔夜冷藏。
試劑可包括任何傳統(tǒng)用于載玻片的化學(xué)或生物材料，包括核酸探針或原始質(zhì)、聚合酶、主副抗體、消化酶、前固定劑、后固定劑、讀出化學(xué)物質(zhì)和對(duì)比染料等。
特別參照?qǐng)D17A和17B，所示試劑分發(fā)器1302裝在分發(fā)器托架1303上。
參照?qǐng)D17A和18A，每個(gè)分發(fā)器1302帶有板1307，在板1307上裝有可由條型碼讀取器(未示出)讀取的條型碼。
再參照?qǐng)D18，裝在軸1113上以繞該軸旋轉(zhuǎn)的臂1404帶有錘或活塞1400。錘1400用鍵固定以隨噴嘴支架1100移動(dòng)，且垂直同心在全部試劑分發(fā)器上對(duì)準(zhǔn)操作。錘或活塞1400包括用于垂直移動(dòng)以與所選定試劑分發(fā)器接合的伺服裝置或活塞1404，并從分發(fā)器向計(jì)量的試劑施力，即如美國(guó)專利6,192,945中詳細(xì)描述的。因此，為將選定的試劑分發(fā)到選定的載玻片上，噴嘴支架1100旋轉(zhuǎn)移到垂直選定載玻片上的分發(fā)位置，所選載玻片已事先準(zhǔn)備好，例如已由噴嘴1100上所帶的處理臺(tái)沖洗等。由于錘用鍵固定隨噴嘴支架1100移動(dòng)，因而在錘或活塞移動(dòng)中不再浪費(fèi)時(shí)間，且錘或活塞垂直對(duì)準(zhǔn)。本發(fā)明的特殊性能和優(yōu)點(diǎn)在于試劑支架1300既不需要電氣連接也不需要管道連接。因此，試劑支架1300能夠不受限制地向任何方向自由旋轉(zhuǎn)。
參照?qǐng)D19A和19B，全部過(guò)程如下將多個(gè)載有樣品的載玻片1060裝到載玻片平臺(tái)1050上，且將選定的試劑分發(fā)器1302裝到試劑支架1300上。關(guān)上載玻片抽屜并讀取載波片和試劑條型碼。計(jì)算機(jī)計(jì)算主原始記錄，而后下載全部運(yùn)行的運(yùn)行步驟，噴嘴支架1100和錘或活塞1400變址到第一載玻片，再按照預(yù)編程序運(yùn)行步驟，通過(guò)“鎖步”方式推進(jìn)噴嘴支架1100對(duì)該載玻片進(jìn)行沖洗以準(zhǔn)備染色或其它處理。同時(shí)，旋轉(zhuǎn)試劑支架1300，以將選定的試劑分發(fā)器1302定位在選定的載玻片1060上方，再起動(dòng)錘或活塞1400，以分發(fā)測(cè)定量的所需試劑。第二選定的載玻片重復(fù)上述過(guò)程，并如此進(jìn)行下去。
在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可以進(jìn)行其它改變。
權(quán)利要求
1.一種自動(dòng)載玻片處理裝置包括(a)載玻片支架；(b)試劑支架；(c)噴嘴支架；和(d)試劑分發(fā)器，其中載玻片支架和試劑支架可操作地固定設(shè)置，而噴嘴支架相對(duì)于載玻片支架和試劑支架有選擇地轉(zhuǎn)動(dòng)。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中載玻片支架帶有多個(gè)間隔開(kāi)的載玻片支架平臺(tái)。
3.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述載玻片支架平臺(tái)包括加熱器和/或溫度傳感器。
4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述載玻片支架包括至少一個(gè)排液口。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述載玻片支架滑動(dòng)裝在該裝置中，使得在載玻片支架內(nèi)能裝卸載玻片。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述載玻片支架滑動(dòng)裝在軌道上。
7.如權(quán)利要求6所述的裝置，還包括用于抑制軌道平滑運(yùn)動(dòng)的阻尼器。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述載玻片支架垂直可調(diào)地支承在提升機(jī)構(gòu)上。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器相對(duì)于試劑支架可有選擇地移動(dòng)。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器包括機(jī)器人分發(fā)移液管。
11.如權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述機(jī)器人分發(fā)移液管在操作位置和運(yùn)輸位置之間可垂直移動(dòng)。
12.如權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器包括兩個(gè)間隔開(kāi)的機(jī)器人分發(fā)移液管。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中噴嘴支架帶有至少一個(gè)渦流空氣噴射裝置或噴射排液口。
14.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中噴嘴支架帶有至少一個(gè)用于向載玻片施加覆蓋液體的施加器。
15.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中噴嘴支架從原來(lái)位置可旋轉(zhuǎn)移動(dòng)正負(fù)約180°。
16.如權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器從原來(lái)位置可旋轉(zhuǎn)移動(dòng)正負(fù)約185°。
17.如權(quán)利要求1所述的裝置，還包括裝在噴嘴支架上和/或帶有試劑分發(fā)器的載玻片條型碼讀取器。
18.如權(quán)利要求1所述的裝置，還包括用于控制噴嘴支架和試劑分發(fā)器運(yùn)動(dòng)的處理器。
19.如權(quán)利要求1所述的裝置，還包括裝在噴嘴支架上的分發(fā)器沖洗臺(tái)。
20.如權(quán)利要求19所述的裝置，包括彼此間隔開(kāi)裝在噴嘴支架上的兩個(gè)分發(fā)器沖洗臺(tái)。
21.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中載玻片支架相對(duì)于試劑分發(fā)器固定設(shè)置。
22.一種用于處理每個(gè)在其上具有生物試樣的多個(gè)載玻片的方法，包括以下步驟(a)準(zhǔn)備用于由試劑生物處理的第一載玻片；(b)將試劑分發(fā)器移至選定的試劑容器；(c)從試劑容器中將預(yù)選量試劑吸入到試劑分發(fā)器中；(d)將試劑分發(fā)器移至第一載玻片；(e)將所述預(yù)選量的試劑從試劑分發(fā)器分發(fā)到第一載玻片上；(f)用試劑準(zhǔn)備用于處理的第二載玻片；(g)清潔試劑分發(fā)器；(h)將試劑分發(fā)器移至選定的試劑，該選定的試劑與步驟(b)中的試劑可以相同或者不同；(i)從試劑容器中將步驟(h)中選定的預(yù)選量試劑吸入到試劑分發(fā)器中；(j)將試劑分發(fā)器移至所述第二載玻片；(k)將步驟(h)中選定的所述預(yù)選量試劑從試劑分發(fā)器中分發(fā)到所述第二載玻片上；(l)清潔試劑分發(fā)器；和(m)重復(fù)步驟(h)-(l)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中設(shè)有兩個(gè)試劑分發(fā)器，且包括當(dāng)另一個(gè)試劑分發(fā)器用于吸入試劑和向選定的載玻片分發(fā)試劑時(shí)，清潔試劑分發(fā)器其中之一的步驟。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述試劑分發(fā)器包括機(jī)器人注射器，且試劑是通過(guò)抽出而吸收的。
25.一種自動(dòng)載玻片處理裝置包括(a)載玻片支架；(b)試劑支架；(c)噴嘴支架；和(d)試劑分發(fā)器，其中載玻片支架可操作固定設(shè)置，而噴嘴支架和試劑支架相對(duì)于載波片支架可有選擇地單獨(dú)移動(dòng)。
26.如權(quán)利要求25所述的裝置，其中載玻片支架帶有多個(gè)間隔開(kāi)的載玻片支架平臺(tái)。
27.如權(quán)利要求26所述的裝置，其中所述載玻片支架平臺(tái)包括加熱器和/或溫度傳感器。
28.如權(quán)利要求25所述的裝置，其中所述載玻片支架包括至少一個(gè)排液口。
29.如權(quán)利要求25所述的裝置，其中所述載玻片支架滑動(dòng)裝在該裝置中，使得在所述載玻片支架內(nèi)能裝卸載玻片。
30.如權(quán)利要求29所述的裝置，其中所述載玻片支架滑動(dòng)裝在軌道上。
31.如權(quán)利要求30所述的裝置，還包括用于抑制軌道平滑運(yùn)動(dòng)的阻尼器。
32.如權(quán)利要求30所述的裝置，其中所述載玻片支架可垂直適應(yīng)地支承在提升機(jī)構(gòu)上。
33.如權(quán)利要求29所述的裝置，其中試劑分發(fā)器啟動(dòng)器可相對(duì)于試劑支架有選擇地旋轉(zhuǎn)移動(dòng)。
34.如權(quán)利要求33所述的裝置，其中固定所述試劑分發(fā)器啟動(dòng)器，以使其與所述噴嘴支架同步移動(dòng)。
35.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器啟動(dòng)器包括錘或活塞。
36.如權(quán)利要求35所述的裝置，其中所述噴嘴支架帶有至少一個(gè)渦流空氣噴射裝置和/或噴射排液口。
37.如權(quán)利要求25所述的裝置，其中噴嘴支架帶有至少一個(gè)用于向載玻片施加覆蓋液體的施加器。
38.如權(quán)利要求25所述的裝置，其中噴嘴支架從原來(lái)位置可旋轉(zhuǎn)移動(dòng)正負(fù)約180°。
39.如權(quán)利要求25所述的裝置，其中所述試劑支架從原來(lái)位置可向任一方向旋轉(zhuǎn)移動(dòng)。
40.如權(quán)利要求25所述的裝置，還包括裝在噴嘴支架上的載玻片條型碼讀取器。
41.如權(quán)利要求25所述的裝置，還包括相對(duì)于所述試劑支架可操作定位的試劑條型碼讀取器。
42.如權(quán)利要求25所述的裝置，還包括用于控制噴嘴支架和試劑分發(fā)器的運(yùn)動(dòng)的處理器。
43.一種用于處理每個(gè)在其上具有生物試樣的多個(gè)載玻片的方法，包括以下步驟(a)準(zhǔn)備用于由試劑生物處理第一固定設(shè)置的載玻片；(b)將選定的試劑分發(fā)器移至第一載玻片；(c)將預(yù)選量的試劑從試劑分發(fā)器分發(fā)到第一載玻片上；(d)準(zhǔn)備用于由試劑處理第二固定設(shè)置的載玻片；(e)將選定的試劑分發(fā)器移至第二載玻片，該選定的試劑分發(fā)器與步驟(b)中的試劑分發(fā)器可以相同或者不同；(f)將預(yù)選量的試劑從試劑分發(fā)器分發(fā)到所述第二載玻片上；和(g)重復(fù)步驟(d)-(f)。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中試劑分發(fā)器啟動(dòng)器獨(dú)立于所述試劑分發(fā)器移動(dòng)
45.一種自動(dòng)載玻片處理裝置包括(a)載玻片支架；(b)用于加熱載玻片的加熱元件；(c)具有施加液體噴嘴用的噴嘴支架，所述噴嘴支架和所述載玻片支架彼此相對(duì)移動(dòng)，使得噴嘴可向載玻片施加液體；(d)試劑支架；和(e)試劑分發(fā)器，其中所述試劑分發(fā)器可操作直接接近載玻片支架。
46.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中載玻片支架帶有多個(gè)間隔開(kāi)的載玻片支架平臺(tái)。
47.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述載玻片支架包括至少一個(gè)排液口。
48.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述載玻片支架滑動(dòng)裝在該裝置中，使得在載玻片支架內(nèi)能裝卸載玻片。
49.如權(quán)利要求48所述的裝置，其中所述載玻片支架滑動(dòng)裝在軌道上。
50.如權(quán)利要求49所述的裝置，還包括用于抑制軌道平滑運(yùn)動(dòng)的阻尼器。
51.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述載玻片支架垂直可調(diào)地支承在提升機(jī)構(gòu)上。
52.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器相對(duì)于試劑支架有選擇地移動(dòng)。
53.如權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器包括至少一個(gè)機(jī)器人分發(fā)移液管。
54.如權(quán)利要求53所述的裝置，其中所述機(jī)器人分發(fā)移液管1個(gè)/多個(gè)在操作位置和運(yùn)輸位置之間可垂直移動(dòng)。
55.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器包括兩個(gè)間隔開(kāi)的機(jī)器人分發(fā)移液管。
56.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中噴嘴支架帶有至少一個(gè)渦流空氣噴射裝置或噴射排液口。
57.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中噴嘴支架帶有至少一個(gè)用于向載玻片施加覆蓋液體的施加器。
58.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中噴嘴支架可相對(duì)于載玻片支架移動(dòng)。
59.如權(quán)利要求58所述的裝置，其中噴嘴支架從原來(lái)位置可旋轉(zhuǎn)移動(dòng)正負(fù)約180°。
60.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述試劑分發(fā)器從原來(lái)位置可旋轉(zhuǎn)移動(dòng)正負(fù)約185°。
61.如權(quán)利要求45所述的裝置，還包括裝在噴嘴支架上和/或帶有試劑分發(fā)器的載玻片條型碼讀取器。
62.如權(quán)利要求45所述的裝置，還包括用于控制噴嘴支架、試劑支架和試劑分發(fā)器運(yùn)動(dòng)的微處理器。
63.如權(quán)利要求52所述的裝置，還包括裝在噴嘴支架上的分發(fā)器沖洗臺(tái)。
64.如權(quán)利要求62所述的裝置，包括彼此間隔開(kāi)裝在噴嘴支架上的兩個(gè)分發(fā)器沖洗臺(tái)。
65.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中載玻片支架相對(duì)于試劑分發(fā)器固定設(shè)置。
全文摘要
提供一種對(duì)裝在載玻片上多組織試樣進(jìn)行自動(dòng)染色或處理的裝置和方法，其中載玻片和試劑瓶保持在固定位置，并將試劑、沖洗和覆蓋滑動(dòng)溶液帶至載玻片。換句話說(shuō)，載波片保持在固定位置，同時(shí)將試劑、沖洗和覆蓋滑動(dòng)溶液帶至載玻片。該裝置包括試劑支架(1300)，噴嘴支架(1100)和試劑分發(fā)器(1302)。
文檔編號(hào)G01N1/28GK1650159SQ03809232
公開(kāi)日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者查爾斯·D·萊梅, 戴維·布賴恩特, 德文·坎貝爾, 安德魯·古松, 庫(kù)爾特·萊因哈特, 威廉·理查茲, 文森特·李卓, 韋恩·肖瓦爾特 申請(qǐng)人:萬(wàn)堂醫(yī)藥系統(tǒng)公司