專利名稱：監(jiān)測醫(yī)療裝置的充裝的導(dǎo)電圖案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
這個發(fā)明涉及診斷裝置，在該裝置的導(dǎo)電涂層中刻有絕緣圖案以便使分析測量更為方便；特別是，本發(fā)明涉及監(jiān)測該裝置的充裝。
其中最有興趣的被分析物是葡萄糖，在臨床實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)生的辦公室、醫(yī)院、和家里測試生物流體的樣品以確定葡萄糖濃度時廣泛應(yīng)用將干的試劑條插入到酶基的混合物中。事實(shí)上，試劑條對全國估計有1600萬的糖尿病人來說，已經(jīng)成為每天的必需品。因?yàn)樘悄虿∧芤鹧瘜W(xué)中危險的異常癥狀，所以它可以造成失明，腎衰竭、和其他嚴(yán)重的醫(yī)療后果。為了最大限度地減輕這些后果的危害，有糖尿病的大部分人必須周期地測試他們自己的血糖，然后相應(yīng)地調(diào)整他們的葡萄糖濃度，例如，通過飲食、鍛練、和/或胰島素注射。某些病人必須測試他們的血糖濃度多至每天4次或更多。
一種類型的葡萄糖測量系統(tǒng)是電化學(xué)操作的，在干的試劑條上測試血糖的氧化。試劑通常包括酶，如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶，和氧化還原媒質(zhì)，如二茂鐵或氰鐵酸鹽。這種類型的測量系統(tǒng)描述在Nakamura等人的1980年9月23日頒發(fā)的美國專利4,224,125號；和Higgins等人的1985年10月8日頒發(fā)的美國專利4,545,382號中，將它們的內(nèi)容插入這里作為參考。
Hodges等人的在1997年5月22日出版的WO 9718464 A1中公開了測量血糖的一種電化學(xué)裝置，它包括兩層金屬化的聚對苯二甲酸乙二酯(PET)層，夾著一層涂覆粘合劑的PET中間層。金屬化層構(gòu)成第一和第二電極，和在粘合劑涂覆層中的切口限定一電化學(xué)單元。該單元含有與血液樣品中血糖反應(yīng)的試劑。該裝置是細(xì)長的，從一個長側(cè)邊的入口引入樣品。
Nakai等人的1993年11月30日頒發(fā)的美國專利5,266,179號公開了測量血糖的電化學(xué)系統(tǒng)，其中通過在加上恒定電壓的一對電極之間的阻抗降確定樣品的施加時間。
White等人的在1994年11月22日頒發(fā)的美國專利5,366,609號描述監(jiān)測電極之間阻抗降從而決定血液加到干的葡萄糖試劑條的時間的相同原理。在兩個專利中，恒定的電壓加在工作和參考電極之間以便跟蹤從血液樣品引入到干的試劑條所產(chǎn)生的阻抗的變化。
精確地確定被分析物的濃度通常需要足夠量的樣品供給。Yoshioka等人的在1993年11月23日頒發(fā)的美國專利5,264,103號公開了一種生物傳感器，用于電化學(xué)法測量在生物流體中被分析物如葡萄糖的濃度。阻抗的變化指示足夠的樣品已經(jīng)供給該傳感器。
Littlejohn等人的在1990年7月10日頒發(fā)的美國專利4,940,945號公開了一種便攜設(shè)備，它可以測量血液樣品的pH值。通過在樣品室外面的充裝電極和該室內(nèi)兩個電極中的一個之間注入恒定的電流，該設(shè)備檢測在單元中樣品的存在。當(dāng)阻抗減小至少兩個數(shù)量級時，該儀表判明已經(jīng)提供足夠的樣品并發(fā)出嘟嘟聲。然后將充裝電極從包括樣品單元內(nèi)兩個電極的電路中切除，用電勢法進(jìn)行測量。
Crismore等人的在1999年12月7日頒發(fā)的美國專利5,997,817號中，公開了一種電化學(xué)傳感器條，它有一窗口，通過窗口使用者可以目視確定是否有足夠的樣品已經(jīng)加到該條中。
上述參考文件中沒有一個公開一種用于監(jiān)測血液樣品進(jìn)入(和通過)電化學(xué)單元的運(yùn)動的機(jī)構(gòu)。
a)第一和第二層各自包括絕緣片，有鄰接中間層的導(dǎo)電的表面，b)中間層是有切口的絕緣層，切口有第一端和第二端，切口與第一和第二層一起限定流動溝道以便允許樣品從第一端流到第二端，c)流動溝道包括(i)在其中一層導(dǎo)電表面上的干試劑，用于與樣品反應(yīng)以產(chǎn)生一種電參數(shù)的改變，該電參數(shù)可以與流體的被分析物濃度相關(guān)，和(ii)電化學(xué)單元，在單元內(nèi)測量該電參數(shù)，
d)其中一層的導(dǎo)電表面有刻在它的導(dǎo)電表面中的第一絕緣圖案以便將該層分成互相絕緣的兩區(qū)域，從而使橫過該圖案流動的樣品提供從第一端到第二端的導(dǎo)電路徑。
為了方便，在上面描述和權(quán)利要求書中我們指的是“其中一”層，但我們并不打算讓該詞排除“兩”層的含義。
一種制備本發(fā)明導(dǎo)電圖案的方法包括讓涂覆成導(dǎo)電的柔性絕緣體的幅面料在切割模具和砧座之間通過，其中切割模具有切割元件，該元件升起的高度大于導(dǎo)電涂層的厚度，用于刻透導(dǎo)電涂層的預(yù)選定部分。
本發(fā)明提供一種醫(yī)療診斷裝置，它可以很容易檢測導(dǎo)電的生物流體的適當(dāng)樣品何時被已經(jīng)引入到該裝置中，不用依賴使用者的視覺。當(dāng)該裝置測量葡萄糖濃度時，使用者一般是糖尿病患者和大多數(shù)有視覺障礙。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供制備診斷裝置元件的方法。該方法非常適合高速、連續(xù)的生產(chǎn)線工藝。
圖2是本發(fā)明另一個裝置的平面圖。
圖3A示意地說明停止接點(diǎn)停止流體通過毛細(xì)管溝道的流動的操作。
圖3B和3C示意地說明流體流動通過圖2裝置的毛細(xì)管溝道。
圖4是穿過圖2裝置的剖面圖。
圖5是本發(fā)明檢測充裝電路的方框圖。
圖6是代替

圖1裝置的實(shí)施例的分解透視圖。
圖7說明實(shí)踐本發(fā)明方法的設(shè)備。
測量在水狀樣品中被分析物濃度的電化學(xué)(測電流)方法包括將該樣品放入到電化學(xué)單元中，該單元有至少兩個電極和適合電流測量法的阻抗。允許被分析物與電極或與氧化還原試劑直接反應(yīng)，以便生成可氧化(或可還原)的物質(zhì)，而其數(shù)量對應(yīng)于被分析物的濃度。然后用電化學(xué)法確定可氧化(或可還原)的物質(zhì)的數(shù)量。
為了獲得該物質(zhì)精確的測量值，保證有足夠的樣品供給單元是很重要的。例如，如果樣品不夠，它可能減小有效的電極面積從而得出不正確的結(jié)果。這個發(fā)明如圖1所示的裝置提供樣品是足夠的保證。
圖1是多層裝置10的實(shí)施例的分解圖。上絕緣片12有導(dǎo)電的表面14，它通常是金屬，通過真空沉積、噴涂、電鍍、或任何其他在先有技術(shù)中已知的提供導(dǎo)電表面的合適方法涂覆在絕緣片12的表面上。在表面14的縱向邊緣刻有絕緣線16。所刻線16穿過表面14的厚度，以便形成在跨過裝置寬度的導(dǎo)電路徑中的一條間隙。
中間絕緣層18夾在上絕緣片12的導(dǎo)電表面14和下絕緣片22的導(dǎo)電表面20之間。中間層18最好是熱塑性片，在其兩個表面上有粘合劑用于粘接片12和22。導(dǎo)電表面20一般是金屬，通過上述的一種方法覆蓋在片22上。中間層18中的切口30在涂覆導(dǎo)電層的片12和22之間提供入口32、出口34、和在入口和出口之間的電化學(xué)單元36。在所刻線16中可選的鋸齒形部分17通過下面描述的機(jī)理提高從入口32到出口34的流量。在溝道30內(nèi)，包括緩沖劑、媒質(zhì)、和酶的干試劑沉積在導(dǎo)電表面20和/或14上。電化學(xué)單元36是在其中測量流體/試劑組合物的電參數(shù)的區(qū)域。涂覆試劑的區(qū)域通常但不是必需與單元36相對應(yīng)。為了簡化，在下面的描述中假設(shè)有這種對應(yīng)?？梢詫⒃噭┖碗娀瘜W(xué)單元36限制在絕緣線16和入口32之間的區(qū)域。另一種是，試劑涂層(和單元)可以伸展到在裝置邊緣之間的整個切口區(qū)。
圖2是圖1裝置的另一個實(shí)施例的平面圖。圖2的裝置10’包括第二刻出線16A，它在導(dǎo)電表面14的另一條縱向邊緣中。所以，圖2的裝置是對稱的，因此可以從任一條邊緣引入樣品；即，在入口和出口之間沒有區(qū)別?？坛龅木€16和16A將導(dǎo)電表面14分成3個區(qū)域-14A、14B、14C-每個區(qū)域與另外兩個絕緣。如在圖2中清楚可見，刻線16和16A分別有形成角度的鋸齒形部分40和40A，它們的頂點(diǎn)“指向”裝置的兩個邊緣。如下面描述那樣，裝設(shè)鋸齒形部分是為了提高在兩個方向通過溝道30的流量。
當(dāng)流體流經(jīng)毛細(xì)管溝道，如溝道30時，在溝道橫截面中的不連續(xù)點(diǎn)可以形成“停止接點(diǎn)”，它可以停止流體的流動，如美國專利4,426,451；5,230,866；和5,912,134號描述的那樣，將這些專利引入這里作為參考?？叹€16和16A產(chǎn)生這樣的截面不連續(xù)點(diǎn)。停止接點(diǎn)是由產(chǎn)生背壓的表面張力造成，背壓停止流體的彎液面通過不連續(xù)點(diǎn)前進(jìn)。當(dāng)彎液面的前向邊緣遇到銳角的頂點(diǎn)和接著沿著該角的邊被拉伸時，停止接點(diǎn)被削弱，和從而提高流量。這可以被描述為角度“指向”與流體流動方向相反的方向。通過參考圖3A、3B和3C可以更好地理解這個過程。
圖3A說明在沒有鋸齒形部分時停止接點(diǎn)的作用。流體(在圖中從左流到右)停止在刻線16。在刻線16中的鋸齒形部分(如在圖1中的鋸齒形部分17)用于削弱停止接點(diǎn)和促進(jìn)流動通過刻劃區(qū)。雖然鋸齒形部分17將削弱停止接點(diǎn)，從而促進(jìn)流體在兩個方向流動通過毛細(xì)管溝道30，但對兩個方向效應(yīng)是不同的。
圖3B和3C表示流體在彎液面突破有鋸齒形部分的停止接點(diǎn)之前和剛好突破之后的情況，鋸齒形部分的頂點(diǎn)指向相反的方向(如在圖2中)。注意突破首先發(fā)生在“指向”流體流動相反方向的頂點(diǎn)。鋸齒形部分提高流動通過毛細(xì)管溝道中停止接點(diǎn)的效果依賴于角度和形成角度的邊的長度。角度越小和邊越長，鋸齒形部分的效果越好。所以，如果角度小和邊長，那么只要很小的跨過刻劃區(qū)的液壓差就將使樣品流過該區(qū)。
圖4是沿著圖2的4-4線的剖面圖。如在圖4中清楚表示那樣，刻線16和16A中斷導(dǎo)電表面14并伸入到絕緣片12中。導(dǎo)電表面14一般是金，而導(dǎo)電表面20通常是鈀，但每個可以用任何其他不與試劑或樣品反應(yīng)并可以加到絕緣表面上的導(dǎo)電材料代替。合適的材料包括氧化錫、鉑、銥、不銹鋼、和碳。涂層的厚度應(yīng)該至少足夠提供合適的導(dǎo)電性-通常約每平方10歐姆或更小。金涂層一般約10-20納米，鈀一般是約20-40納米。導(dǎo)電涂層最好有親水的外涂層，以便當(dāng)溝道30是毛細(xì)管溝道時提高充裝能力。該外涂層必須粘接到導(dǎo)電涂層但不會與樣品流體反應(yīng)。絕緣片12和22可以是任何適合的熱塑性片，如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酰亞胺等。約0.2mm厚度的聚酯是合適的并且不貴。
如在圖4和5中所見，在圖2中表示的這類檢測充裝的裝置10’現(xiàn)有4個獨(dú)立的電極-14A、14B、14C和20。所以，在原理上電化學(xué)儀表可以測量跨過6個不同電極對-14A、20；14B、20；14C、20；14A、14B；14B、14C；和14A、14C的電流或電壓輸出。在優(yōu)選的實(shí)施例中，儀表周期地(如每0.1秒)測量跨過14A、20和14C、20的電壓(在恒定的電流下)。以這種方式，該儀表檢測樣品的進(jìn)入和識別樣品正進(jìn)入溝道30的哪一側(cè)。例如，如果(導(dǎo)電的)樣品在左側(cè)進(jìn)入，如在圖4和5中所示，電壓14A、20下降。接著，14A、14C；14B、14C；或14C、20中任一個電壓下降都指示溝道30在16和16A之間的容積被充滿。如果在正常狀態(tài)下充滿的時間是已知的，簡單的誤差收集就能排除充裝時間超過預(yù)給定最大值的測試條。類似地如果樣品在右側(cè)進(jìn)入，電壓14C、20下降，在14A、14C；14A、14B；或14A、20中電壓下降都指示溝道30被充滿(至少超過離樣品入口最遠(yuǎn)的鋸齒形部分)。
代替或者除了監(jiān)測14A、20和14C、20來檢測樣品的進(jìn)入之外，還可監(jiān)測14A、14B和14B、14C以便檢測溝道30部分的充裝。按照上述確定單元已經(jīng)充滿的時間。
監(jiān)測部分充裝的另一個代替方案是僅測量電壓14B、20。那個代替方案需要較少的開關(guān)作用和控制簡單。由于不需要非常快速的開關(guān)，還可以節(jié)省成本。通過電壓14A、14C的下降發(fā)出信號來指示電流已經(jīng)充滿的時間。更通用地，可以利用跨過一對或幾對電極的電流或電壓的變化跟蹤樣品進(jìn)入和通過單元的進(jìn)程。當(dāng)然，如果僅使用一根刻線(如在圖1中所示)，那么只有3個獨(dú)立的電極，監(jiān)測的選擇也就相應(yīng)地減小。相反，代替或除了14之外，如果表面20也刻線，可以使用其他的或附加的電壓對監(jiān)測樣品的流動。
圖5說明表示電路的方框圖，該電路可以完成上述的充裝檢測。開始，使用開關(guān)105和106將恒定的電流源(101)加到電極對組合中的一個。當(dāng)沒有樣品在測試條中時，在所有6對電極之間的阻抗都很大，通過測試條的電流可以忽略。在這種條件下電壓緩沖器104(V)的輸出電壓很高。當(dāng)樣品橋接被監(jiān)測電極對的間隙時，阻抗和電壓都顯著地下降。然后將V通過模數(shù)轉(zhuǎn)換器103供給微型控制器104。微型控制器104，識別這個減小的電壓作為樣品檢測，開關(guān)105和106試探其他一個電極對，以便確認(rèn)單元已充滿。
圖6是這個發(fā)明的裝置另一個實(shí)施例的分解透視圖，其中在裝置的終端，而不是在側(cè)邊供給樣品。上層112的下面有導(dǎo)體的涂層114，如金。該涂層有刻在表面中的絕緣線116，和刻線116中的鋸齒形部分140促進(jìn)樣品流入絕緣層118的溝道130中。下層122有鈀或其他導(dǎo)體的涂層120。通過上層112中的進(jìn)入孔142和絕緣層118中的間隙144與涂層120進(jìn)行電氣接觸。通過下層122中開口146和絕緣層118中的間隙144與涂層114進(jìn)行電氣接觸。由溝道130和涂有金屬的上和下層組成電化學(xué)單元136。注意在裝置裝配之后，通過全部的3層沖出通孔148以形成在上層112中的放空口，以便允許溝道130的充裝和提供在溝道遠(yuǎn)端的停止接點(diǎn)(在那里孔148是切入到絕緣層118中)。同時，切開溝道的近(開口)端，使之與層112和122的鄰接端在一起。在裝配好的各層中同時制成兩個切口，提供精確的和可重復(fù)的溝道長度，這樣依次允許精確的和可重復(fù)的測量。
上述類型的裝置可以使用葡萄糖氧化酶(GOD)/氰鐵酸鹽系統(tǒng)，通過下面的反應(yīng)確定葡萄糖的濃度，其中GOD*是還原的酶。
反應(yīng)1
反應(yīng)2
氰鐵酸鹽([Fe(CN)6]3-)是媒質(zhì)，它使GOD*回到它的催化狀態(tài)。GOD、酶催化劑只要有多余的媒質(zhì)存在就將連續(xù)氧化葡萄糖。氰亞鐵酸鹽([Fe(CN)6]4-)是整個反應(yīng)的產(chǎn)品。理想地，在開始時沒有氰亞鐵酸鹽，雖然在實(shí)踐中總是有小量存在。在反應(yīng)完成之后，氰亞鐵酸鹽的濃度(經(jīng)電化學(xué)測量)指示葡萄糖的最初濃度?？偟姆磻?yīng)，反應(yīng)3，是反應(yīng)1和2之和。
反應(yīng)3式中“葡萄糖”特別指的是β-D-葡萄糖。
這個系統(tǒng)的細(xì)節(jié)描述在1999年8月24日頒發(fā)的美國專利5,942,102號中，將其插入這里作為參考。
本發(fā)明的第二實(shí)施例是在涂覆導(dǎo)電材料的柔性絕緣體如圖2的片12上形成導(dǎo)電圖案的一種方法。在圖7中說明制備在導(dǎo)電涂層14中如16和16A表示的圖案的一種設(shè)備。
如在圖7中所示，讓包括在柔性絕緣體46上的導(dǎo)電涂層44的幅面料42通過砧座48和切割模具50之間，以便在涂層44的選定區(qū)域刻痕。模具50的刀部分伸出的高度為h，大于涂層44的厚度，從而使切割的區(qū)域成為涂層中的絕緣區(qū)。但是，刀部分不應(yīng)伸出太高以使絕緣體46的機(jī)械強(qiáng)度受到損害。優(yōu)選地，刀的高度h是涂層44厚度的大約一千倍到一萬倍，取決于切割刀具的均勻度和精確度。優(yōu)選地，如圖所示，砧座48和切割模具50都是輥，使幅面料通過其中。
對本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，將很清楚在導(dǎo)電涂層中形成刻線圖案的其他各種方法。例如，如果絕緣體46是易變形的，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的凸版構(gòu)圖法，如在微型復(fù)制中使用的那些方法。(參見例如美國專利5,642,015；5,514,120；和5,728,446號)。
本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能理解上面的描述是對本發(fā)明實(shí)踐的說明，而不是任何的限制。可以對這里表示的細(xì)節(jié)進(jìn)行各種改變，而不會背離本發(fā)明的范疇和宗旨。
權(quán)利要求
1.一種用于測量導(dǎo)電生物流體的被分析物濃度的醫(yī)療診斷裝置，包括有夾著中間層的第一層和第二層的多層結(jié)構(gòu)，a)第一和第二層各自包括絕緣片，有鄰接中間層的導(dǎo)電表面，b)中間層是有切口的絕緣層，切口有第一端和第二端，切口與第一和第二層一起限定流動溝道以便允許樣品從第一端流到第二端，c)流動溝道包括(i)在其中一層導(dǎo)電表面上的干試劑，用于與樣品反應(yīng)以產(chǎn)生一電參數(shù)的改變，該電參數(shù)可以與流體的被分析物濃度相關(guān)，和(ii)電化學(xué)單元，在單元內(nèi)測量該電參數(shù)，d)其中一層的導(dǎo)電表面有刻在其導(dǎo)電表面中的第一絕緣圖案以便將該第二層分成互相絕緣的兩區(qū)域，從而使橫過該圖案流動的樣品提供從第一端到第二端的導(dǎo)電路徑。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，切口的第一端在中間層的第一邊緣，而第二端在中間層的與第一邊緣相對的第二邊緣。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，干試劑在第一層的導(dǎo)電表面上并且絕緣圖案刻在第二層的導(dǎo)電表面中。
4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，在第一端進(jìn)入流動溝道的樣品在其到達(dá)第一絕緣圖案之前流經(jīng)電化學(xué)單元。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，生物流體是血液并且要測量的被分析物是葡萄糖。
6.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，第一和第二層各自包括金屬化的熱塑性片。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，中間層包括熱塑性片，該熱塑性片在兩個表面上有粘合劑，用于粘接到第一和第二層上。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，在導(dǎo)電表面上的試劑包括緩沖劑、媒質(zhì)和酶。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，流動溝道是毛細(xì)管溝道，并且刻入到導(dǎo)電表面中的絕緣圖案有至少一個在流動溝道內(nèi)的鋸齒形部分。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，絕緣圖案在流動溝道內(nèi)有至少一個鋸齒形部分，該鋸齒形部分指向該溝道的每一端。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，還包括刻入到第一端和第一絕緣圖案之間的所刻層的導(dǎo)電表面中的第二絕緣圖案，以便將所刻層分成互相絕緣的3個區(qū)域。
12.如權(quán)利要求11所述的裝置，其特征在于，在第一端進(jìn)入流動溝道的樣品在其流過電化學(xué)單元之前到達(dá)第二絕緣圖案。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，還包括用于檢測流體經(jīng)過流動溝道的流動的電路裝置。
14.一種用于制備導(dǎo)電圖案的方法，其包括讓涂覆成導(dǎo)電的柔性絕緣體的幅面料在切割模具和砧座之間通過，其中切割模具有切割元件，該元件升起的高度大于導(dǎo)電涂層的厚度，用于刻透導(dǎo)電涂層的預(yù)選定部分。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，切割模具和砧座是輥?zhàn)印?br> 16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，導(dǎo)電涂層的厚度范圍是約5納米到約100納米，并且切割元件升起的高度約為涂層厚度的一千倍。
全文摘要
一種柔性的診斷裝置有測量單元，該單元夾在兩層涂覆導(dǎo)電材料的絕緣層的導(dǎo)電表面之間。至少一個導(dǎo)電表面是刻有絕緣圖案，從而可以監(jiān)測導(dǎo)電流體樣品進(jìn)入單元的流動。
文檔編號G01N33/487GK1432132SQ01810538
公開日2003年7月23日 申請日期2001年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者R·J·沙特勒, T·J·奧哈拉, M·Z·凱爾馬尼 申請人:生命掃描有限公司