專利名稱：四氫異喹啉衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及四氫異喹啉衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽，及 其制備方法和作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的用途。
背景技術(shù)：
化學(xué)藥物在治療惡性腫瘤這一全身性疾病的綜合治療中有著十分重要的地位和 發(fā)展前景。目前，耐藥性已成為臨床上腫瘤化療失敗最常見和最難以克服的問題之一。在腫 瘤細(xì)胞耐藥的多種方式中，以多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)比較常見。MDR的 特點(diǎn)是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時對其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥 物也產(chǎn)生了耐藥性。MDR已成為很多化療藥物失效的一個重要原因。目前臨床研究的MDR 逆轉(zhuǎn)劑以鈣拮抗劑為主，其中代表藥物為維拉帕米，這類逆轉(zhuǎn)劑有確切的逆轉(zhuǎn)療效，但存在 著作用專一不強(qiáng)，逆轉(zhuǎn)活性低，并伴隨著嚴(yán)重的心血管副作用。在以往開發(fā)的四氫異喹啉類 MDR逆轉(zhuǎn)劑中，活性較好的化合物絕大多數(shù)都表現(xiàn)出較高的脂溶性，藥代動力學(xué)性質(zhì)不良， 成藥性差等不足。因此尋找逆轉(zhuǎn)MDR活性強(qiáng)，副作用低及成藥性好的藥物成為該研究方向 最關(guān)鍵的技術(shù)難點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供新的四氫異喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)四氫異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 6，7_ 二甲氧基-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7- 二甲氧基-2-(1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(1-正己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(1-環(huán)己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7_ 二甲氧基-2-[l-(3，4-二甲氧基)苯乙胺基-2-硝基]乙烯基-1，2，3，4-四氫異 喹啉；·6，7- 二甲氧基-2-(1-芐胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7- 二甲氧基-2- {1- [ 1- (4-甲基哌嗪基)]-2-硝基}乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 1，1，- 二 [(6，7-二甲氧基)-1，2，3，4_四氫異喹啉基]-2-硝基乙烯； 6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氫異喹啉；·6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(1-正丁胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3， 4-四氫異喹啉；·6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(1-環(huán)己胺基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氫異喹啉；·6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3， 4-四氫異喹啉；·6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氫異喹啉；/6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基-2-[l-(3，4-二甲氧基)苯乙胺基-2-硝基] 乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；/6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(1-正己胺基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氫異喹啉；/6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-正己胺基-2-硝基)乙烯基 3,4-四氫異喹啉； /6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；/6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3,4-四氫異喹啉；/6，7_ 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[l-(3，4-二甲氧基)苯乙胺基-2-硝基]乙烯基-1， 2,3,4-四氫異喹啉；/6，啉；/6，啉；/6，啉；/6，喹啉； 6，喹啉； 6，喹啉； 6，喹啉； 6，/7/- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-正丁胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹 7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-環(huán)己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹/7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-/7-二甲氧基-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；/6，7_ 二甲氧基-1-喹啉；/6，7_ 二甲氧基-1-6，7_ 二甲氧基-1--萘甲基)-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異喹 -萘甲基)-2- (1-環(huán)己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異 -萘甲基)-2- (1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異 -萘甲基)-2- (1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異 -萘甲基)-2- (1-正己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異 ι-萘甲基)-2-[1-(3，4_ 二甲氧基)-苯乙胺基-2-硝基]乙烯α -萘甲基)-2- (1-正丁胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氫異、3，4_ 二甲氧基)芐基-2-(Ν-硝基)胍基-1，2，3，4-四氫異喹啉； α -萘甲基)-2- (N-硝基)胍基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-硝基)胍基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(N-硝基)胍基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫異喹啉衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽是通式I化合物與 下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、馬來 酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸或富馬酸。
4.一種權(quán)利要求1的四氫異喹啉衍生物的制備方法
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的化合物I的制備方法，其特征在于在高溫條件下，3，4-二 甲氧基苯乙胺(化合物幻與取代乙酸反應(yīng)制得化合物3，化合物3在三氯氧磷存在條件下 于無水甲苯中回流得到化合物4，化合物4在無水甲醇作溶劑條件下，加入催化量二乙胺作 為催化劑，被硼氫化鉀還原得到化合物5，化合物5與1，1- 二甲硫基-2-硝基乙烯在無水甲 苯中回流得到化合物6，化合物6與取代的胺于無水甲苯中反應(yīng)即得到目標(biāo)化合物I ；化合 物5與S-甲基-N-硝基異硫脲在無水乙醇中回流得到目標(biāo)化合物I，化合物I與酸反應(yīng)即 得到相應(yīng)的鹽。
6.權(quán)利要求1和2的四氫異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備腫瘤多藥耐藥逆 轉(zhuǎn)劑上的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的四氫異喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明還提供了這種新的四氫異喹啉衍生物的用途，具體地說是逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的用途，用于提高抗腫瘤藥的療效。
文檔編號C07D217/04GK102060764SQ20101060330
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者劉保民, 唐春雷, 朱孝云, 藍(lán)曉步, 鄒志紅, 錢海, 黃文龍 申請人:中國藥科大學(xué)