專利名稱：：他克莫司緩控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，更具體涉及一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：他克莫司(Tacrolimus,FK506)是一種新型強效免疫抑制劑，其免疫抑制作用是環(huán)孢素A的10-100倍，臨床上主要用于防治器官移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，尤其作為肝、腎移植的一線用藥，已在日本、美國等14個國家上市，療效顯著。盡管他克莫司不良反應(yīng)較環(huán)孢素少，但他克莫司治療指數(shù)很窄、個體差異較大，臨床上仍有一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中最主要的是腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、糖尿病等，且發(fā)生率較高，在某種程度上限制了其臨床應(yīng)用。研究表明，他克莫司的不良反應(yīng)主要與服用劑量過大或血藥濃度偏高有關(guān)。他克莫司是1984年日本學(xué)者在筑波地區(qū)從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，由一個半酮基，a、e雙酮基及23個環(huán)組成，其分子式為C44H69NC^H20，分子量為822.5。室溫下呈白色結(jié)晶或晶狀粉末，不溶于水，水中溶解度l-2yg'ml—1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈親脂疏水性，其熔點為127-129。C巧侈學(xué)結(jié)構(gòu)如下他克莫司的結(jié)構(gòu)式其作用機制是通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制淋巴細(xì)胞活化。他克莫司進入細(xì)胞后先與受體蛋白FKBP12結(jié)合為FK506-FKBP12，此復(fù)合物再與鈣調(diào)磷酸酶高親和性結(jié)合并抑制其活性，最終抑制IL-2的轉(zhuǎn)錄，阻斷Ca2+依賴性細(xì)胞的活化途徑，細(xì)胞因而受到抑制目前，該藥物主要存在問題有兩方面典型難溶性藥物，口服生物利用度低他克莫司由于其油溶性和水溶性都很差，屬于強疏水性化合物。當(dāng)他克莫司采用傳統(tǒng)輔料與傳統(tǒng)工藝制備普通制劑時，口服后，進入血流的藥物量可能很少，且溶出速率往往難以預(yù)測，生物利用度很低等缺點。目前，已上市口服制劑主要為膠囊劑。但其為普通制劑，為改善其溶解性能，不能維持平穩(wěn)的血藥濃度，不能有效的降低因血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)。治療指數(shù)很窄，個體差異較大，不良反應(yīng)較明顯正常情況下，當(dāng)血藥濃度在5-20ng*mL—4寸他克莫司安全有效，超過20ngmL—、Ij很有可能產(chǎn)生劑量依賴型不良反應(yīng)。因此，雖然他克莫司多劑量口服后半衰期長達43h，鑒于其治療窗狹窄的問題，將其制備成緩控釋制劑是具有一定科學(xué)性的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)方法制備的他克莫司使用劑量不易控制、溶出速率往往難以預(yù)測，生物利用度很低等缺點等缺點，其中他克莫司中間體能增加藥物的溶解度，該他克莫司緩控釋制劑具有良好的緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟效益。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑為所述他克莫司緩控釋制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性載體材料1500份；所述水溶性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類或有機酸中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑所述他克莫司緩控釋制劑含有以環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；所述環(huán)糊精衍生物為a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、二羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-e-環(huán)糊精、馬來酰一二甲基一e環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有以環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑所述他克莫司緩控釋制劑含有他克莫司與表面活性劑組成的藥物組合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、羧酸鈉、硫酸烷基酯、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂基硫酸鈉、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚類中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有他克莫司與表面活性劑組成的藥物組合物的他克莫司緩控釋制劑的制備方法先將他克莫司微粉化后加入表面活性劑制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。本發(fā)明的顯著優(yōu)點為本發(fā)明克服了以往他克莫司水溶性差，治療窗窄等問題，采用固體分散技術(shù)或環(huán)糊精包合技術(shù)或?qū)⑺幬镂⒎刍蠹尤胍环N或多種的表面活性劑等增溶方法，顯著提高其溶解度，從而提高其生物利用度，解決了難溶性藥物他克莫司的緩控釋問題，然后采用緩釋控制技術(shù)，在制得的高溶解度他克莫司中間體的基礎(chǔ)上加入常規(guī)的緩控釋材料，使本發(fā)明的制劑具有緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟效益。本發(fā)明優(yōu)選環(huán)糊精包合技術(shù)作為他克莫司的增溶方法。其中，羥丙基-e-環(huán)糊精(hp-e-cD)對他克莫司的增溶作用明顯優(yōu)于其他環(huán)糊精衍生物。以HP-e-cD為例，具體探討環(huán)糊精衍生物對他克莫司的增溶作用。結(jié)果表明，HP-e-CD對他克莫司具有顯著的增溶作用并且隨著HP-{3-CD濃度的增加，藥物的溶解度增加。25。C時，5%HP-{3-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大2.IO倍；50"/。HP-e-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大81.03倍。隨著溫度的升高，藥物的溶解度也隨之增加。當(dāng)HP-f3-CD質(zhì)量濃度為50%，25°C、37'C和50°C時他克莫司的溶解度分別為167.74、180.88和205.60ygm1—1。他克莫司-羥丙基-P-環(huán)糊精(HP-{3-CD)的溶解度(如表l)。當(dāng)HP-{3-CD質(zhì)量濃度小于30%，大于5%時，所制得的環(huán)糊精包合物復(fù)溶的效果較好，且他克莫司的溶解度可以滿足制劑的要求。本發(fā)明的特征是，采用羥丙基-e-環(huán)糊精制備他克莫司環(huán)糊精包合物，其濃度范圍為530%。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>圖l為實施例l他克莫司親水凝膠骨架片的釋放曲線圖。圖2為實施例2他克莫司膜控型緩釋片的釋放曲線圖。圖3為實施例3他克莫司滲透泵片的釋放曲線圖。圖4為實施例4他克莫司緩釋膠囊的釋放曲線圖。圖5為實施例5他克莫司緩釋膠囊的釋放曲線圖。圖6為實施例1他克莫司親水凝膠骨架片與市售膠囊平均血藥濃度一時間曲線圖。具體實施例方式制備含有以水溶性材料為載體的他克莫司固體分散體的他克莫司緩控釋制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體的他克莫司緩控釋制劑制造方法先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。所述骨架型他克莫司緩釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；在制備好的他克莫司中間體加入潤滑劑研磨，過篩后，加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩控釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩控釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性載體材料1500份；潤滑劑0.5300份，骨架材料52000份；其它輔料02000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑。所述膜控型他克莫司緩釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性載體材料1500份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，噴霧干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；制備好的他克莫司中間體中加入潤滑劑研磨，過篩后，與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性載體材料1500份；潤滑劑0.5300份，輔料05000份；所述輔料為粘合劑、稀釋劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重l%50%;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的O.1%50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物。所述滲透泵型他克莫司緩控釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性載體材料1500份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；制備好的他克莫司中間體中加入潤滑劑研磨，過篩后，與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；潤滑劑0.5300份，滲透活性物質(zhì)12000份，促滲透聚合物12000份，其他輔料02000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；采用包衣材料進行包衣，包衣增重l%50%，最后在片劑表面打O.61.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液總重的O.1%50%，所述輔料占包衣液總重的050%。制備含有以環(huán)糊精衍生物為載體的他克莫司包合物的他克莫司緩控釋制劑含有環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司緩控釋制劑制造方法:先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。所述骨架型他克莫司緩釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在206(TC蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；將制備好的他克莫司中間體研磨，過篩后，加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；骨架材料52000份；其它輔料02000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑。所述膜控型他克莫司緩釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在206(TC蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；將制備好的他克莫司中間體研磨，過篩后，與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；輔料05000份；所述輔料為粘合劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重l%50%;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的O.1%50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物。所述滲透泵型他克莫司控釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060。C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；將制備好的他克莫司中間體研磨，過篩后，與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù):他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；滲透活性物質(zhì)12000份，促滲透聚合物12000份，其他輔料02000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；采用包衣材料進行包衣，包衣增重l%50%，最后在片劑表面打O.61.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液總重的O.1%50%，所述輔料占包衣液總重的050%。制備他克莫司與表面活性劑組成的藥物組合物的他克莫司緩控釋制劑含有他克莫司與表面活性劑組成的藥物組合物的他克莫司緩控釋制劑的制備方法先將他克莫司微粉化后加入表面活性劑制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。所述骨架型他克莫司緩釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；采用等量遞加法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；將制備好的他克莫司加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用直接壓片、用干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；骨架材料52000份；其它輔料02000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑。所述膜控型他克莫司緩釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；采用等量遞加法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；將制備好的他克莫司中間體與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；輔料02000份；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重l%50%;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的O.1%50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物。所述滲透泵型他克莫司控釋制劑先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；采用等量遞加法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；將制備好的他克莫司中間體與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份;表面活性劑1500份；滲透活性物質(zhì)12000份，促滲透聚合物12000份，其他輔料02000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；采用包衣材料進行包衣，包衣增重l%50%，最后在片劑表面打O.61.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物所述半透膜材料占包衣液總重的O.1%50%，所述輔料占包衣液總重的050%。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑制備成各種常規(guī)形態(tài)，用于口服，如親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)類骨架片、不溶性骨架片、緩釋顆粒、胃漂浮片、生物黏附片以及骨架微丸、微孔膜控釋片、膜控釋片、膜控釋微丸、膜控釋顆粒、口服緩釋、控釋片劑，其中這些片劑是骨架片、胃內(nèi)滯留片、膜控釋片、滲透泵片等等。按《中國藥典》2005版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，取他克莫司緩釋片，以500ml水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于l，2，4，6，8，10，12h取溶液5ml，同時補加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液采用高效液相色譜法進行測定，取對照品適量，按外標(biāo)法計算釋放度。下面提供了本發(fā)明制劑的有代表性的實施例，這些實施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不對保護范圍造成限制。實施例實施例l他克莫司親水凝膠骨架片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備工藝:將他克莫司和羥丙基-e-環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解后，于超聲儀中超聲20min后，將其轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，溫度為30-40°C，析出物置于25-40T真空干燥箱內(nèi)24h，取出，研磨，過80目篩后，與羥丙基甲基纖維素K4M、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，采用等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片后，包一層有色防潮薄膜衣，即得。按《中國藥典》2005版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，取他克莫司緩釋片，以500ml水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于l，2，4，6，8，10，12h取溶液5ml，同時補加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液采用高效液相色譜法進行測定，取對照品適量，按外標(biāo)法計算釋放度。實施例2他克莫司膜控型緩釋片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1%聚氧乙烯吡咯烷酮水溶液適量<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>^共制1000片制備工藝將他克莫司溶解于適量的乙醇溶液中，待聚乙二醇6000于60-70。C水浴中加熱至熔融后，混勻，劇烈攪拌并將熔融物傾倒在不銹鋼板上形成薄層，使之迅速冷卻成固體，再將此固體放置于25-40。C真空干燥箱內(nèi)24h，取出，加入少量微粉硅膠研磨(微粉硅膠作為潤滑劑，可以減少固體分散體在研磨過程中的損失)，過80目篩后，與乳糖混合均勻，加入1%聚氧乙烯吡咯烷酮水溶液適量，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。上述制劑可以直接壓片，用緩釋材料進行包衣，得到常見的緩釋包衣片。也可以采用擠出滾圓法制備微丸后，進行包衣，得緩釋微丸，直接裝入膠囊。制備的緩釋微丸的具體的釋放度為91.3%。實施例3他克莫司滲透泵片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備工藝:將他克莫司和羥丙基-e-環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解后，于超聲儀中超聲20min后，將其轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，溫度為30-40°C，析出物置于25-40T真空干燥箱內(nèi)24h，取出，研磨，過80目篩后，與聚氧乙烯、氯化鈉、硬脂酸鎂，采用等量遞加法混合均勻，壓片。用上述包衣材料進行包衣，然后在包衣片上打一小孔(0.6-1mm)。得到滲透泵片。以上制備的滲透泵片的具體的釋放度為90.6%。實施例4他克莫司緩釋膠囊的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制備工藝:將他克莫司和聚乙稀吡咯烷酮K30用適量無水乙醇溶解后，將其轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，溫度為40-70°C，析出物置于25-40。C真空干燥箱內(nèi)24h，取出，研磨，過80目篩后，與乳糖、微晶纖維素，采用等量遞加法混合均勻，擠出滾圓法制備載藥微丸。也可采用離心造粒法制備載藥微丸。再用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。實施例5他克莫司緩釋膠囊的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制備工藝將微晶纖維素加入粘合劑適量，制軟材，采用擠出滾圓法，制備空白丸芯(或直接采用市售的空白丸芯)；將他克莫司用適量乙醇溶解后，加至含泊洛沙姆188的水溶液中，攪拌均勻，采用流化床包衣法，將藥液噴于空白丸芯表面，制備載藥微丸；干燥后，再用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。以上制備的緩釋微丸的具體的釋放度為90.3%。實施例6他克莫司親水凝膠骨架片的制備他克莫司lg聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素E5、泊落沙姆188或聚乙二醇6000lg微粉硅膠或滑石粉0.羥丙基甲基纖維素K4M、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物或單硬脂酸甘油酯120g微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精500g乳糖3g硬脂酸鎂10g共制1000片制備工藝:將他克莫司溶解于適量的乙醇溶液中，待聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素E5、泊落沙姆188或聚乙二醇6000于60-70。C水浴中加熱至熔融后，混勻，劇烈攪拌并將熔融物傾倒在不銹鋼板上形成薄層，使之迅速冷卻成固體，再將此固體放置于25-40'C真空干燥箱內(nèi)24h，取出，加入少量微粉硅膠或滑石粉研磨(微粉硅膠或滑石粉作為潤滑劑，可以減少固體分散體在研磨過程中的損失)，過80目篩后，與處方中其他輔料采用等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片后，包一層有色防潮薄膜衣，為95.2%。實施例7他克莫司親水凝膠骨架片的制備即得。以上制備的藥片的具體的釋放度他克莫司lg聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素E5、泊落沙姆188或聚乙二醇6000500g微粉硅膠或滑石粉200g<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備工藝:將他克莫司溶解于適量的乙醇溶液中，待泊洛沙姆188、硬脂酸聚烴氧(40)酉g、十二烷基磺酸鈉或聚乙二醇酯于60-70'C水浴中加熱至熔融后，混勻，劇烈攪拌并將熔融物傾倒在不銹鋼板上形成薄層，使之迅速冷卻成固體，再將此固體放置于25-40'C真空干燥箱內(nèi)24h，取出，加入少量微粉硅膠或滑石粉研磨(微粉硅膠或滑石粉作為潤滑劑，可以減少固體分散體在研磨過程中的損失)，過80目篩后，與乳糖、微晶纖維素或淀粉混合均勻，加入l%聚氧乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素水或醇溶液適量，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。上述制劑可以直接壓片，用緩釋材料進行包衣，得到常見的緩釋包衣片。也可以采用擠出滾圓法制備微丸后，進行包衣，得緩釋微丸，直接裝入膠囊。以上制備的藥片的具體的釋放度為91.9%。實施例9他克莫司膜控型緩釋片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉或硫酸鎂ig微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精或乳糖100g硬脂酸鎂15g包衣材料醋酸纖維素醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂或醋酸纖維素酞酸酯12g聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甘油、丙二醇、1.5g丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿水(100二i，v:v)適量共制1000片制備工藝:將他克莫司和甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、二羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解后，于超聲儀中超聲20min后，將其轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，溫度為30-40°C，析出物置于25-40T真空干燥箱內(nèi)24h，取出，研磨，過80目篩后，與處方量的其他輔料采用等量遞加法混合均勻，壓片。用上述包衣材料進行包衣，然后在包衣片上打一小孔(0.6-1mm)。得到滲透泵片。以上制備的藥片的具體的釋放度為90.9%。實施例ll他克莫司滲透泵片的制備片心他克莫司lg羥丙基-e-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-e-環(huán)糊精、馬來酰一二甲基一e環(huán)糊精或羧甲基環(huán)糊精200g卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮，g氯化鈉、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉350g硬脂酸鎂10g包衣材料羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物100g聚乙二醇6000、檸檬酸三乙酯、甘油三酯或鄰苯二甲酸酯13g<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制備工藝同實施例IO以上制備的藥片的具體的釋放度為92.6%。實施例12他克莫司緩釋膠囊的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制備工藝將微晶纖維素、乳糖、淀粉或糊精加入粘合劑適量，制軟材，采用擠出滾圓法，制備空白丸芯(或直接采用市售的空白丸芯)；將他克莫司用適量乙醇溶解后，加至含泊洛沙姆188、硬脂酸聚烴氧(40)酉g、十二烷基磺酸鈉或羥丙基甲基纖維素的水溶液中，攪拌均勻，采用流化床包衣法，將藥液噴于空白丸芯表面，制備載藥微丸；干燥后，再用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。以上制備的藥片的具體的釋放度為94.8%。實施例13他克莫司緩釋膠囊的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制備工藝:將他克莫司和羥丙基-e-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-e-環(huán)糊精、二羥丙基-e-環(huán)糊精或羥乙基-e-環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解后，將其轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，溫度為40-70°C，析出物置于25-40。C真空干燥箱內(nèi)24h，取出，研磨，過80目篩后，與處方中的其他輔料采用等量遞加法混合均勻，擠出滾圓法制備載藥微丸。也可采用離心造粒法制備載藥微丸。再用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。以上制備的藥片的具體的釋放度為94.6%。他克莫司緩控釋制劑Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)實驗本發(fā)明以市售他克莫司膠囊為對照，對他克莫司親水凝膠骨架片(實施例l)進行了相對生物利用度及藥動學(xué)研究，采用微粒子酶聯(lián)免疫吸附法(microparticleenzymeimmunoassay,MEIA)進行測定，并通過血藥濃度一時間反饋信息得到的藥動學(xué)參數(shù)和體內(nèi)外相關(guān)性等指標(biāo)對緩釋片質(zhì)量進行了體內(nèi)評價。實驗方案如下①受試制劑和參比制劑受試制劑為他克莫司親水凝膠骨架片(實施例l，1mg片一1，T)，參比制劑為市售膠囊(1mg粒-、R)。②實驗動物6條健康成年Beagle犬，在試驗前兩周及試驗期間不得服用其它藥物，試驗禁食12h，給藥4h后統(tǒng)一進低脂肪標(biāo)準(zhǔn)餐。③給藥方法及采樣時間將6只Beagle犬隨機分成兩組，于前肢小隱靜脈埋置留針。采用單次給藥雙周期交叉實驗設(shè)計方案，吞服膠囊和親水凝膠骨架片，間隔時間為兩周。試驗前禁食12h，服藥4h后統(tǒng)一給予飲用水。服藥前取空白血，服藥后市售膠囊于0.25，0.5，0.45，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，14，18，24，48h;親7K凝膠骨架片于1，2，3，4，6，8，10，12，14，18，20，22，24，36，48，72h分別采血2ml于抗凝管中，于4'C冰箱中冷藏備用，7天內(nèi)測定完畢。Beagle犬口服受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度一時間曲線見圖6。非隔室模型藥動學(xué)參數(shù)見表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>結(jié)果表明，與市售膠囊相比，實施例l親水凝膠骨架片，C皿x降低，T皿x延長，具有良好的緩控釋效果。采用方差分析法、雙單側(cè)檢驗法和(1-2a)置信區(qū)間法比較二者的生物等效性，表明兩制劑生物等效。將實施例l親水凝膠骨架片的體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)與相應(yīng)時間體外釋藥百分?jǐn)?shù)進行回歸分析，表明體內(nèi)外相關(guān)性良好(r=0.9828)，可以通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。權(quán)利要求1.一種他克莫司緩控釋制劑，其特征在于所述他克莫司緩控釋制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；其中他克莫司和載體的質(zhì)量比為1∶1～1∶500；所述載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類或有機酸中的一種或一種以上的混合物。2.一種如權(quán)利要求l所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于所述制備骨架型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)在制備好的他克莫司中間體加入潤滑劑研磨，過篩后加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩控釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩控釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；潤滑劑0.5300份，骨架材料52000份；其它輔料02000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑；所述膜控型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，噴霧干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)制備好的他克莫司中間體中加入潤滑劑研磨，過篩后，與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；潤滑劑0.5300份，輔料05000份；所述輔料為粘合劑、稀釋劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；(3)采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重l%50%;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的O.1%50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述滲透泵型他克莫司控釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)制備好的他克莫司中間體中加入潤滑劑研磨，過篩后，與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；水溶性材料載體1500份；潤滑劑0.5300份，滲透活性物質(zhì)12000份，促滲透聚合物12000份，其他輔料02000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；(3)采用包衣材料進行包衣，包衣增重l%50%，最后在片劑表面打O.61.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液總重的O.1%50%，所述輔料占包衣液總重的050%。4.一種他克莫司緩控釋制劑，其特征在于所述他克莫司緩控釋制劑含有以環(huán)糊精衍生物為載體的他克莫司包合物，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物i5oo份；所述環(huán)糊精衍生物為a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、二羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-e-環(huán)糊精、馬來酰一二甲基一e環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物。5.一種如權(quán)利要求4所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于所述制備骨架型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在206(TC蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體研磨、過篩后加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；骨架材料52000份；其它輔料02000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑；所述膜控型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060。C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體研磨，過篩后，與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份;輔料05000份；所述輔料為粘合劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；(3)采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重l%50%;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的O.1%50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述滲透泵型他克莫司控釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060。C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體研磨、過篩后，與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；環(huán)糊精衍生物1500份；滲透活性物質(zhì)12000份，促滲透聚合物l2000份，其他輔料02000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物;所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；(3)采用包衣材料進行包衣，包衣增重l%50%，最后在片劑表面打O.61.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液總重的O.1%50%，所述輔料占包衣液總重的050%。7.一種他克莫司緩控釋制劑，其特征在于所述他克莫司緩控釋制劑含有他克莫司與表面活性劑組成的藥物組合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、羧酸鈉、硫酸烷基酯、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂基硫酸鈉、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚類中的一種或一種以上的混合物。8.一種如權(quán)利要求7所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先將他克莫司微粉化后加入表面活性劑制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于所述制備骨架型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；采用等量遞加法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用直接壓片、用干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；骨架材料52000份；其它輔料02000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑；所述膜控型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；采用等量遞加法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；輔料02000份；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；(3)采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重l%50%;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的O.1%50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述滲透泵型他克莫司控釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；采用等量遞加法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司l份；表面活性劑1500份；滲透活性物質(zhì)12000份，促滲透聚合物12000份，其他輔料02000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；(3)采用包衣材料進行包衣，包衣增重1%50%，最后在片劑表面打O.61.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物所述半透膜材料占包衣液總重的O.1%50%，所述輔料占包衣液總重的050%。10根據(jù)權(quán)利要求l、4或7所述的他克莫司緩控釋制劑或權(quán)利要求2、3、5、6、8或9所述制備方法制備的他克莫司緩控釋制劑，其特征在于所述他克莫司緩控釋制劑制備成各種常規(guī)形態(tài)。全文摘要本發(fā)明提供一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法，采用固體分散技術(shù)或環(huán)糊精包合技術(shù)或?qū)⑺幬镂⒎刍蠹尤胍环N或多種的表面活性劑等的增溶方法，顯著提高其溶解度，從而提高其生物利用度，然后通過加入一種或多種骨架材料及其他輔料制成骨架型緩控釋制劑，或采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型或滲透泵型緩控釋制劑，該他克莫司緩控釋制劑具有更好的溶解度及溶出度，生物利用率高，具有緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟效益。文檔編號A61K9/22GK101664394SQ20091030775公開日2010年3月10日申請日期2009年9月25日優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日發(fā)明者何仲貴,欣周,星唐,宋洪濤,晶張,娟王申請人:宋洪濤