單次使用的生物反應(yīng)器中的柔性膜隔板的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請要求于2013年4月19日提交的美國臨時專利申請序列號61/813, 726的 優(yōu)先權(quán),該臨時專利申請的公開內(nèi)容W引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 文中所公開的實施例設(shè)及用作生物反應(yīng)器的容器。具體地,文中所公開的實施例 包括柔性膜隔板(baffle),該柔性膜隔板當(dāng)定位在容器中時具有豎直和水平構(gòu)件,特別適 用于單次使用的攬動罐生物反應(yīng)器。
【背景技術(shù)】
[0003] 傳統(tǒng)地,流體在采用不誘鋼容器的系統(tǒng)中處理。運些容器在使用之后消毒W(wǎng)便能 再次使用。消毒程序昂貴而麻煩并且有時是無效的。
[0004] 為了提供更高的制造靈活性和減少實施設(shè)備有效再生所需的時間,制造商們已開 始采用諸如袋的一次性消毒容器,其一次性地用于產(chǎn)品批料(batch),然后丟棄。 陽〇化]使用運些一次性袋的一個實例是在用于混合兩種或更多種成分的系統(tǒng)中,其中的 至少一種成分為液體而其它的成分(或多種成分)為液體或固體,并且袋具有用于促使內(nèi)容 物盡可能均勻地混合的混合元件等。
[0006] 例如,在生產(chǎn)疫苗時,有關(guān)的液體常常含有侶鹽作為輔助劑。侶鹽通過增強身體的 免疫響應(yīng)而提高了疫苗的效果。遺憾的是,侶鹽具有大于0. 2化的顆粒大小,因而無菌過濾 通常并不作為選項。結(jié)果,通常有利的是最大限度地減少需要將疫苗轉(zhuǎn)移到其中的容器的 數(shù)量,因為每次轉(zhuǎn)移都代表著潛在的無菌性缺口,并且由此引起的污染無法濾除。因此,有 利的是能夠在將疫苗裝運在其中的同一容器例如柔性的一次性袋中混合疫苗。
[0007] 另一實例是在其中細(xì)胞要么在懸浮液中或者在微載體上的生物反應(yīng)器或發(fā)酵桶, 并且袋具有用于使液體、氣體W及在一些情形中的細(xì)胞圍繞袋的內(nèi)部循環(huán)的循環(huán)部件。
[0008] 一些常規(guī)的生物反應(yīng)器包括套筒W保持用作隔板W便改善混合的剛性金屬插件。 然而,大容量生物反應(yīng)器(例如,100化和200化容量的生物反應(yīng)器)對于實施此種剛性隔板 提出了挑戰(zhàn),因為運些系統(tǒng)的增大高度使其難W經(jīng)由生物反應(yīng)器的頂部引入剛性插件。此 夕F,在較小規(guī)模中看到的自下至上的混合隨著生物反應(yīng)器的總體高度增加而變得甚至更為 明顯,即使高度相對于寬度的高寬比減小。
[0009] 良好的混合對于生物反應(yīng)器過程的優(yōu)化很是關(guān)鍵。良好設(shè)計的混合系統(tǒng)提供=種 基本功能:產(chǎn)生均質(zhì)分布的恒定生存條件(營養(yǎng)素、抑值、溫度等);分散氣體用于供給〇2和 提取C〇2;W及優(yōu)化熱傳遞。提供可接受的混合而不給予破壞性剪切效應(yīng)隨著生物反應(yīng)器容 器規(guī)模的增大而變得更有挑戰(zhàn)性。一些商業(yè)的生物反應(yīng)器平臺包括單個的裝配在底部的葉 輪。形成帶有停滯區(qū)的滿旋常常與此種單個攬拌器相關(guān)聯(lián)。隔板可經(jīng)加裝來抑制滿旋形成 和將流體的運動提供成軸向和徑向流動的優(yōu)選流型(或流動模式)。包含良好設(shè)計的隔板將 允許更好的混合效率而不增加與多葉輪和/或高葉輪速度相關(guān)聯(lián)的高剪切風(fēng)險。
[0010] 因此,將期望的是提供一種用于流體的一次性或單次使用的容器,其具有改進的 隔板系統(tǒng)W在生物反應(yīng)器中實現(xiàn)對于最佳細(xì)胞培養(yǎng)生長性能所需的均質(zhì)混合。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 根據(jù)某些實施例,文中所公開的是一種容器,例如一次性或單次使用的容器,其任 選地具有一個或多個入口和一個或多個出口W及混合器,該混合器與容器相關(guān)聯(lián)W促使所 收容或添加至容器的一種或多種成分的混合、分散、均化和/或循環(huán)。根據(jù)某些實施例,容 器包括柔性隔板,其成形和定位在容器內(nèi)W改善混合、尤其是改善低剪切混合。根據(jù)某些實 施例,隔板定位在容器內(nèi)W便破壞通過混合器形成的滿旋,或者防止?jié)M旋的形成。根據(jù)某些 實施例,隔板結(jié)合單個葉輪使用W限制剪切效應(yīng)。根據(jù)某些實施例,隔板成形為具有水平元 件和豎直元件兩者W跨越整個器皿高度增強對滿旋的破壞并提供對遍布所有操作容積的 均質(zhì)混合。根據(jù)某些實施例,隔板為X形的。
[0012] 還公開的是一種用于在具有內(nèi)部容積的容器中混合流體的系統(tǒng),該系統(tǒng)包括容 器、葉輪組件、用于葉輪組件的驅(qū)動器,W及隔板,該隔板定位在容器內(nèi)部容積內(nèi)W中斷、防 止或最小化在混合期間所形成的任何滿旋的形成。
[0013] 還公開的是一種在容器內(nèi)混合流體的方法,該容器具有葉輪組件和定位在容器中 W中斷、防止或最小化在混合期間所形成的任何滿旋的形成的隔板。根據(jù)某些實施例,該方 法包括引入流體到容器中,其中葉輪組件至少部分地收容和密封在容器中,W及驅(qū)動葉輪 組件的葉片或輪葉W攬拌袋中的流體。容器中的隔板中斷可能由旋轉(zhuǎn)葉片所形成的任何滿 旋,或者防止或最小化任何滿旋的形成。在某些實施例中,用于葉輪組件的驅(qū)動裝置在袋的 外部,并且磁性地驅(qū)動葉輪組件。
[0014] 文中所公開的實施例導(dǎo)致通過隔板所提供的均質(zhì)混合狀態(tài)并且可提供用于粘附 細(xì)胞(例如,微載體)的支承基體的均勻分布,提高了對于某些細(xì)胞(包括但不限于干細(xì)胞) 良好生長的潛力。微載體的良好分布可采用較低的動力輸入來獲得,降低了系統(tǒng)中的剪切 水平并且因此降低對微載體破壞和/或?qū)⒓?xì)胞移離載體的風(fēng)險。
[0015] 對于某些過程或者對于剪切的敏感性增大的細(xì)胞系而言,總體的動力輸入可降 低,同時仍保持良好的混合。較低的動力輸入轉(zhuǎn)化為較低的剪切。運提供了對于極端過程 (也即,要求較低動力輸入的過程)的良好解決方案。對于W較低動力輸入的更均質(zhì)混合而 言,提供了用于細(xì)胞培養(yǎng)過程的較大過程窗口,從而在發(fā)現(xiàn)最佳過程條件方面提供了更大 靈活性。對于設(shè)計成實現(xiàn)高細(xì)胞密度的過程而言,良好的混合可在無需提高動力輸入的情 況下獲得。
[0016] 對于14W/m3的標(biāo)稱條件可實現(xiàn)在30秒內(nèi)的混合時間測于100化及W下)。
【附圖說明】
[0017] 圖1為根據(jù)某些實施例的具有隔板的容器的剖面圖; 圖2為根據(jù)某些實施例的隔板的剖面圖; 圖3為根據(jù)某些實施例的隔板厚度相比于容器容量的曲線圖,W及根據(jù)某些實施例的 隔板表面面積相比于容器柱的曲線圖; 圖4為示出混合時間的各種隔板設(shè)計的圖表; 圖5為有關(guān)混合時間相比于動力輸入的響應(yīng)曲線圖表; 圖6為示出跨越容量從20化至2000L的S個系統(tǒng)(無隔板、獎葉隔板、X隔板)的性能 的曲線圖;W及 圖7為跨越容量從20化至2000L的獎葉隔板和X形隔板的比較的曲線圖。
【具體實施方式】
[0018] 根據(jù)某些實施例,設(shè)計成用W接收和保存流體的一次性容器可由單層或多層柔性 壁形成,該柔性壁由聚合物組合物形成,例如聚乙締,包括超高分子量的聚乙締、線性低密 度聚乙締、低密度或中密度聚乙締;聚丙締;乙締-乙酸乙締醋(EVOH);聚氯乙締(PVC);聚 乙締醋酸(PVA);乙締-乙酸乙締醋共聚物(EVA共聚物);各種熱塑性塑料的混合物;不同 熱塑性塑料的共擠出物;不同熱塑性塑料的多層層制品,等等。對于"不同",其旨在包括不 同的聚合物類型,例如具有一層或多層EVOH的聚乙締層,化及相同的聚合物類型但具有不 同的特性,例如分子量、直鏈或支化的聚合物、填料等。典型地,采用的是醫(yī)用等級且優(yōu)選為 不含動物成分(anima^hee)的塑料。它們通常是可消毒的,例如通過蒸汽、環(huán)氧乙燒或者 福射,例如P或丫福射。大部分具有良好拉伸強度、低氣體傳遞性并且要么是透明的或者 至少是半透明的。優(yōu)選地,該材料是可焊接的并且是無支撐的。優(yōu)選地,該材料是澄清的或 半透明的,從而允許視覺監(jiān)視內(nèi)容物。容器可設(shè)有一個或多個入口、一個或多個出口W及一 個或多個任選的排氣通道。容器具有足夠的大小W收容待混合的流體,例如細(xì)胞和培養(yǎng)介 質(zhì)。在某