專利名稱：阿立哌唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種阿立哌唑(即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮)的制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，阿立哌唑系一喹啉酮類衍生物，由日本大冢公司于1988年發(fā)明，后與美國(guó)百時(shí)美-施貴寶公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2002年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)獲得上市，目前臨床上用于治療精神分裂癥。
關(guān)于阿立哌唑的制備，已知有EP367141專利中描述的5種制備方法。該專利的說(shuō)明書對(duì)其中一種制備阿立哌唑的方法進(jìn)行了闡述，其合成路線是以7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮為原料，與1，4-二溴丁烷經(jīng)縮合反應(yīng)后制得7-溴丁氧基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(I)，(I)再與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪經(jīng)縮合反應(yīng)后制得阿立哌唑。
用該合成路線制備阿立哌唑時(shí)，需涉及中間體(I)的制備。就EP367141專利中所描述的方法制備化合物(I)時(shí)，是在堿性條件下，用水做溶劑經(jīng)回流反應(yīng)處理后制得。因1，4-二溴丁烷在此反應(yīng)體系中要發(fā)生水解反應(yīng)，而使該反應(yīng)存在較多副反應(yīng)；中間體(I)純化較困難，其質(zhì)量難以保證。
該中間體所引入的雜質(zhì)將會(huì)影響下一步反應(yīng)，并且所引入的雜質(zhì)也很難采用常規(guī)的重結(jié)晶等方法將其除去，成品質(zhì)量難以保證。若需獲得“藥物級(jí)”純度的阿立哌唑，則需將所獲得純度僅為94％的阿立哌唑粗品，采用多次重結(jié)晶(或柱層析)的純化方法后方可獲得“藥物級(jí)”的阿立哌唑，總收率大幅度降低。即使能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量，也極不利于產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
而另四種僅在權(quán)利要求中描述的制備阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪環(huán)的制備，更不利于產(chǎn)品的工業(yè)化，因?yàn)樵谶M(jìn)行哌嗪環(huán)的制備時(shí)，反應(yīng)溫度高于220℃，副反應(yīng)多、收率極低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿立哌唑的制備方法。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種制備阿立哌唑的方法，其特征在于它是由通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物經(jīng)縮合反應(yīng)后制得； 其中R1定義或是氫原子或-SO2R3基，R2定義或是氫原子或堿金屬或堿土金屬，R3定義為(取代)芳基，具體是(取代)苯基或是(取代)萘基。
當(dāng)R1＝R2＝H時(shí)，有三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，由通式(A)的一種化合物具體是4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(B)的一種化合物具體是7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(B)經(jīng)脫水反應(yīng)后制得；脫水反應(yīng)所選用的溶劑是醚類溶劑或四氫呋喃、二氧六環(huán)、或乙二醇二甲醚，優(yōu)選四氫呋喃。
當(dāng)R1＝-SO2R3時(shí)，在溶劑中，在堿性試劑存在下，通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物是經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得。
上述的縮合反應(yīng)中，所述溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶劑組成的均相混和溶劑；所述堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉，三乙胺、三甲胺或吡啶。優(yōu)選溶劑是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；優(yōu)選堿性試劑是氫氧化鉀。
上述通式(A)的化合物是在溶劑中，由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(D)的一種化合物經(jīng)常規(guī)的親核取代反應(yīng)后制得； 其中R3定義同上；R4定義是一個(gè)鹵原子或羥基。
上述的親核取代反應(yīng)中所用的溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，苯、甲苯、二甲苯、吡啶，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、或二氧六環(huán)，六甲基磷酰胺，或是水和與水不混溶的有機(jī)溶劑形成的非均相體系。所述堿性試劑是如氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，三乙胺、三甲胺或吡啶。優(yōu)選溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷；優(yōu)選堿性試劑是三乙胺。
當(dāng)反應(yīng)體系用水與一種與水不混溶的有機(jī)溶劑即為非均相體系時(shí)，所進(jìn)行的親核取代反應(yīng)需在有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行；所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基氯(溴)化銨或氯化三乙基芐基銨，芐基三甲基碘化銨，丙基三甲基氯化銨，十二烷基三甲基溴化銨。
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)是1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)與通式(F)的一種化合物在有機(jī)溶劑中，有堿存在下經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得；
其中，R5定義為一個(gè)鹵原子以及類似于鹵原子能發(fā)生取代反應(yīng)的離去基團(tuán)；R6定義為氫原子或能夠保護(hù)羥基的官能團(tuán)；所述的能夠保護(hù)羥基的官能團(tuán)是(取代)芐基、(取代)三苯甲基、酰基或烷基。
上述有機(jī)溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶劑組成的均相混和溶劑。上述的堿是三乙胺、三甲胺、吡啶或是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
當(dāng)R6為(取代)芐基、(取代)三苯甲基、?；蛲榛饶軌虮Ｗo(hù)羥基的官能團(tuán)時(shí)，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制備是由1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)和通式(F)的一種化合物經(jīng)縮合反應(yīng)后，再經(jīng)酸(堿)水解、或催化氫解處理后制得。
縱觀本發(fā)明，可以看出本發(fā)明所述的制備方法，是用4-鹵代-1-丁醇(F)代替了EP367141專利中描述的1，4-二溴丁烷，在與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)發(fā)生縮合反應(yīng)后制得4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)，(C)和芳基磺酰鹵(D)經(jīng)磺?；磻?yīng)后制得4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇芳基磺酸酯(A)，(A)和7-羥基-3，4-二氫喹啉-2-酮(B)再經(jīng)縮合反應(yīng)后制得阿立哌唑；還可以用(C)和(B)直接在脫水劑存在下，縮合制得阿立哌唑。本發(fā)明的合成路線見(jiàn)下所述
和EP367141專利中所描述的制備阿立哌唑的方法相比較，本合成路線雖較專利路線多一步化學(xué)反應(yīng)，但本發(fā)明采用價(jià)廉易得且反應(yīng)專一性更高的4-氯-1-丁醇(F)代替了1，4-二溴丁烷。(F)在與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，具有反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少、中間體質(zhì)量容易控制的特點(diǎn)。
尤其是以4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)為原料，制備4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯(以下簡(jiǎn)稱“磺酸酯”)時(shí)，具有反應(yīng)專屬性強(qiáng)、收率高、后處理簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
在以“磺酸酯”為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)制備阿立哌唑時(shí)，盡管反應(yīng)長(zhǎng)，但副產(chǎn)物少，收率穩(wěn)定。用本合成工藝制備得到的阿立哌唑粗品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，其純度可達(dá)97％以上；采用95％的乙醇為重結(jié)晶溶劑，能有效地將其中所含的有機(jī)雜質(zhì)除去。無(wú)需采用多次重結(jié)晶(或柱層析)的純化方法即可制得“藥物級(jí)”阿立哌唑。
經(jīng)大量試驗(yàn)驗(yàn)證，用本合成路線制得的阿立哌唑質(zhì)量可控，收率穩(wěn)定(總收率達(dá)35％以上)，與EP367141專利描述的制備阿立哌唑的方法相比較，則更有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。


圖1、根據(jù)本發(fā)明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇的核磁共振氫譜吸收光譜；圖2、根據(jù)本發(fā)明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇的核磁共振碳譜吸收光譜；圖3、根據(jù)本發(fā)明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯的核磁共振氫譜吸收光譜；圖4、根據(jù)本發(fā)明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯的核磁共振碳譜吸收光譜；圖5、根據(jù)本發(fā)明所制得的阿立哌唑的紅外吸收光譜；圖6、根據(jù)本發(fā)明所制得的阿立哌唑的核磁共振氫譜吸收光譜；圖7、根據(jù)本發(fā)明所制得的阿立哌唑的核磁共振碳譜吸收光譜。
具體實(shí)施例方式
下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
一、化合物(C)的制備(F)+(E)—→(C)4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)可以由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)的一種化合物在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度條件是室溫至200℃，最好是80-140℃，在幾小時(shí)至48小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一種堿性試劑有助于反應(yīng)的進(jìn)行。所說(shuō)的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀作為反應(yīng)促進(jìn)劑。
二、化合物(A)的制備(C)+(D)—→(A)通式(A)的一種化合物可由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(D)的一種化合物在溶劑中，有堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度條件是室溫至150℃，最好是35-90℃，在幾小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烴如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈；或是水和與水不混溶的有機(jī)溶劑形成的非均相體系。當(dāng)反應(yīng)溶劑呈一非均相體系時(shí)，可以在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。所說(shuō)的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是四丁基氯(溴)化銨或氯化三乙基芐基銨，芐基三甲基碘化銨，丙基三甲基氯化銨，十二烷基三甲基溴化銨。使用一種堿性試劑有助于該反應(yīng)的進(jìn)行，所說(shuō)的堿性化合物可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀作為反應(yīng)促進(jìn)劑。
三、阿立哌唑的制備(A)+(B)—→阿立哌唑7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)可由通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物，在溶劑中，有堿存在下進(jìn)行反應(yīng)制得，反應(yīng)的溫度條件是室溫至180℃，最好是80-140℃，在幾小時(shí)至60小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一種堿性試劑有助于該反應(yīng)的進(jìn)行，所說(shuō)的堿性試劑可以是如氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀作為反應(yīng)促進(jìn)劑。在上述的反應(yīng)中通式(A)化合物和通式(B)化合物的投料比是等摩爾比至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
四、阿立哌唑的另一種制備方法(C)+(B)—→阿立哌唑阿立哌唑還可以由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(B)在溶劑中，有三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，經(jīng)脫水后制得。反應(yīng)的溫度條件是室溫至100℃，最好是25-60℃。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，優(yōu)選四氫呋喃。
本合成路線的具體實(shí)施例如下實(shí)例14-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制備在反應(yīng)瓶中依次投入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)5.80g(25mmol)、4-氯-1-丁醇3.3g(30mmol，)，碳酸鉀4.15g(30mmol)，乙腈25ml，碘化鉀少許，攪拌下加熱回流反應(yīng)26小時(shí)，反應(yīng)完畢，抽濾，去除無(wú)機(jī)物、濾洗、將濾液濃縮，回收部分有機(jī)溶劑，于濃縮物中加乙酸乙酯30ml，蒸餾水10ml，分離有機(jī)層，水層用10ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用20％食鹽水洗滌至中性，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾，濾除干燥劑、減壓回收有機(jī)溶劑。于殘留物中加乙酸乙酯5ml，用鹽酸乙醇液調(diào)節(jié)PH＝5，靜置析晶，抽濾，獲粗品；用甲醇4ml加熱溶解，冷凍、析晶，抽濾、干燥，獲6.02g白色針狀結(jié)晶(分子式C14H20Cl2N2O.HCl)，收率70.9％。mp168-169℃。
將所獲得的4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇鹽酸鹽經(jīng)游離后獲得其游離堿(分子式C14H20Cl2N2O)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證1H-NMR(CDCl3)1.64(4H，t，2×CH2)；2.41-2.51(2H，m，C-CH2-N)；2.53-2.65(4H，m，2×CH2)；3.04(4H，m，2×CH2)；3.54(2H，m，C-CH2-O)；6.27(1H，s，C-OH)；6.89(1H，dd，benzene-H)；7.06(1H，d，benzene-H)；7.10(1H，dd，benzene-H)，見(jiàn)圖1。
13C-NMR(CDCl3)150.7；133.7；127.3；124.5；118.5(苯環(huán)叔碳原子)；62.4(HO-CH2-)；58.3(哌嗪環(huán)N-CH2-C)；52.9(哌嗪環(huán)-CH2-CH2-N)；50.6(C-CH2-CH2-N)；32.4(O-CH2-CH2-)；25.1(C-CH2-CH2-N)，見(jiàn)圖2。
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯(A)的制備在50ml三口反應(yīng)瓶中依次投入4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪基]-1-丁醇(C)4.6g(15mmol)、二氯甲烷15ml，三乙胺1.75g(17mmol)，攪拌溶解，室溫滴加含有對(duì)-甲苯磺酰氯3.1g(16mmol)的二氯甲烷溶液10ml，45min滴加完畢，于35℃反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢，于加15ml水稀釋，分離有機(jī)層，水層用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用0.5mol/LKOH水溶液20ml洗滌，水洗、用硫酸鈉干燥、抽濾，濾除干燥劑、減壓回收有機(jī)溶劑，于殘留物中加入乙醇1.5ml、乙酸乙酯2.5ml，冷凍析晶，抽濾，獲5.3g白色片晶(分子式C21H26Cl2N2O3S)，收率76.4％，mp168-169℃。
1H-NMR(CDCl3)
2.20-2.27(4H，m，2×CH2)；2.30(3H，s，1×CH3)；3.31(4H，m，2×CH2)；3.68(4H，m，2×CH2)；3.85(4H，m，2×CH2)；7.00(1H，d，benzene-H)；7.10(2H，d，benzene-H)；7.13(1H，t，benzene-H)；7.22(1H，d，benzene-H)；7.73(2H，d，benzene-H)，見(jiàn)圖3。
13C-NMR(CDCl3)148.6；139.3；134.0；128.6；119.4(苯環(huán)季碳原子)；127.8；127.4；126.0；125.7(苯環(huán)叔碳原子)；62.9(哌嗪環(huán)N-CH2-C)；60.0(哌嗪環(huán)-CH2-CH2-N)；46.5(N-CH2-CH2-CH2-CH2-O)；21.5(C-CH2-CH2-O)；21.1(苯環(huán)甲基碳原子)，見(jiàn)圖4。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備在100ml的三口反應(yīng)瓶中依次投入4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯6.0g(13mmol)，7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮2.4g(14.7mmol)，氫氧化鉀1.5g(26.7mmol)，乙腈70ml，回流反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷至室溫，濾除無(wú)機(jī)物，乙腈洗滌濾餅，減壓回收部分溶劑，于濃縮物中加水20ml，二氯甲烷45ml，分離有機(jī)層，水層用20ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)層，用0.5mol/LKOH水溶液20ml洗滌有機(jī)層，分出有機(jī)層，用20％的食鹽水洗滌兩次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓回收有機(jī)溶劑。獲粗品，經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶后獲白色針晶4.6g(分子式C23H27Cl2N3O2)，收率78.2％，mp138-139℃(與EP367141專利報(bào)道一致)。
IRVmax(KBr)/cm-13410(vNH)，1677(vC＝O)，1520(δNH，vCN)，1214(酰胺III帶)，見(jiàn)圖5。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.80(4H，m，2×CH2)；2.47(2H，t，CH2CO)；2.58(2H，t，CH2)；2.63(4H，m，2×CH2)；3.07(4H，m，2×CH2)；3.95(2H，t，CH2CO)；6.34(1H，d，Benzene-H)；6.52(1H，dd，Benzene-H)；6.94(1H，dd，Benzene-H)；7.04(1H，d，Benzene-H)；7.14(2H，t，Benzene-H)，見(jiàn)圖6。
13C-NMR(CDCl3)δ172.2(CON)；158.6；151.2；138.1；133.9；127.4；115.6(苯環(huán)季碳)；128.5；127.4；124.5；118.5；108.6；102.2(苯環(huán)叔碳)；67.8；58.1；53.2；51.3；31.0；27.2；24.5；23.4(苯環(huán)仲碳)；其中53.2，51.3為哌嗪環(huán)上的四個(gè)碳，見(jiàn)圖7。
實(shí)施例2-64-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制備將1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)，4-氯-1-丁醇(F)溶解于下列溶劑中，分別采用相應(yīng)的去酸劑，加熱保溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，經(jīng)處理后成鹽酸鹽，將所獲得的鹽經(jīng)重結(jié)晶后游離成游離堿(C)，見(jiàn)表1實(shí)例溶劑 去酸劑 溫度(℃)時(shí)間(h)收率(％)2 異丙醇 氫氧化鉀70 30 43.83 甲苯 三乙胺 100 20 72.54 THF/DMSO 氫氧化鉀50 18 69.25 N，N-二甲基甲酰胺碳酸鉀 90 24 616 乙腈 吡啶75 30 48.7實(shí)施例7-114-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯(A)的制備將原料4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)、對(duì)-甲苯磺酰氯(D)溶解于下列溶劑中，分別采用相應(yīng)的去酸劑，加熱保溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品(A)，見(jiàn)表2
實(shí)例溶劑 去酸劑 溫度(℃)時(shí)間(h)收率(％)7 乙腈 三乙胺 75 4 79.58 甲苯 三乙胺 90 3 82.39 水/二氯甲烷 碳酸氫鉀 室溫(20)5 70.110 N，N-二甲基甲酰胺碳酸鉀 75 4 9011 吡啶 / 85 3 63.6實(shí)施例12-167-[4[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備將原料4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇對(duì)甲苯磺酸酯(A)、7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(B)溶解于下列溶劑中，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品。見(jiàn)表3實(shí)例溶劑 去酸劑 溫度(℃)時(shí)間(h)收率(％)12 N-甲基吡咯烷酮 氫氧化鉀110 30 78.313 二甲基亞砜 氫化鈉 50 24 44.514 正丁醇 三乙胺 75 48 2115 N，N-二甲基甲酰胺氫氧化鉀80 8 78.616 二氧六環(huán) 碳酸鉀 100 50 54.8當(dāng)R1和R2同時(shí)定義為氫原子時(shí)，制備阿立哌唑的方法見(jiàn)實(shí)例17；實(shí)例177-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備在100ml的三口反應(yīng)瓶中依次投入4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇6.0g(19.8mmol)，7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮3.3g(20.2mmol)，三苯膦5.3g(20.2mmol)，四氫呋喃40ml。攪拌溶解后，緩緩滴加含有偶氮二羧酸二乙酯3.5g(20.1mmol)的四氫呋喃溶液20ml，約10分鐘內(nèi)滴加完畢，室溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，抽濾，收集濾液，濃縮后獲粗品。經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶后獲白色針晶5.6g，收率63.1％，mp138-139℃(與EP367141專利報(bào)道一致)。
權(quán)利要求
1.一種制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的方法，其特征在于它是由通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物經(jīng)縮合反應(yīng)后制得； 其中R1定義或是氫原子或-SO2R3基，R2定義或是氫原子或堿金屬或堿土金屬，R3定義為(取代)芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于R3或是(取代)苯基或是(取代)萘基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于R1＝R2＝H時(shí)，有三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，由通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物經(jīng)脫水反應(yīng)后制得。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于R1＝-SO2R3時(shí)，在溶劑中，在堿性試劑存在下，通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物是經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在所述的縮合反應(yīng)中，所述溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶劑組成的均相混和溶劑；所述堿性試劑是如氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉，三乙胺、三甲胺或吡啶。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于通式(A)的化合物是在溶劑中，由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(D)的一種化合物經(jīng)常規(guī)的親核取代反應(yīng)后制得； 其中R3定義同上；R4定義是一個(gè)鹵原子或羥基。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的親核取代反應(yīng)中所用的溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或二氧六環(huán)，或是水和與水不混溶的有機(jī)溶劑形成的非均相體系。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于當(dāng)反應(yīng)溶劑呈一非均相體系時(shí)，所進(jìn)行的親核取代反應(yīng)是在有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基氯(溴)化銨或氯化三乙基芐基銨、芐基三甲基碘化銨、丙基三甲基氯化銨或十二烷基三甲基溴化銨。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)是1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)與通式(F)的 化合物在有機(jī)溶劑中，有堿存在下經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得；其中，R5定義為一個(gè)鹵原子以及類似于鹵原子能發(fā)生取代反應(yīng)的離去基團(tuán)；R6定義為氫原子或能夠保護(hù)羥基的官能團(tuán)。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的能夠保護(hù)羥基的官能團(tuán)是(取代)芐基、(取代)三苯甲基、?；蛲榛?br> 12.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中反應(yīng)時(shí)所用到的有機(jī)溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶劑組成的均相混和溶劑；所述的堿是三乙胺、三甲胺、吡啶或是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
13.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于R6為能夠保護(hù)羥基的官能團(tuán)時(shí)，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制備是由1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)和通式(F)的一種化合物經(jīng)縮合反應(yīng)后，再經(jīng)酸(堿)水解、或催化氫解處理后制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑(即7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪基]丁氧基]－3，4－二氫－2(1H)－喹啉酮)的制備方法。它是由通式(A)的一種化合物和通式(B)的一種化合物經(jīng)縮合反應(yīng)后制得；其中R
文檔編號(hào)C07D215/227GK1576273SQ03135380
公開(kāi)日2005年2月9日 申請(qǐng)日期2003年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月8日
發(fā)明者諸葛明, 鄧杰, 葉文潤(rùn), 張國(guó)堯, 邢乃果 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司