專利名稱：：陰離子聚合物的膠體懸浮液用于處理醫(yī)療用支持物的用途的制作方法陰離子聚合物的膠體懸浮液用于處理醫(yī)療用支持物的用途發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及醫(yī)療用支持物的領(lǐng)域，所述醫(yī)療用支持物用于處理來自患者或供體的生物流體，例如用于使例如血液或血漿在支持物上方循環(huán)或循環(huán)通過支持物來處理血液或血漿，或者使用醫(yī)療用支持物治療膿毒性綜合癥。術(shù)語"膿毒性綜合癥，，是指以下的病理學(xué)系統(tǒng)性炎癥性反應(yīng)綜合癥(SIRS):其特征在于具有以下狀況中的至少兩種o體溫>38匸或<36t:;心率>90/分鐘；o呼吸>20/分鐘；o白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12000/nl或<4000/[jl;膿毒病伴有感染的SIRS;重癥膿毒病伴有血壓過低和乳酸性酸中毒的膿毒病；膿毒性休克伴有血壓過低和器官功能異常的重癥膿毒病；多內(nèi)臟衰竭。這個(gè)定義取自"Consensusconference,SepsisHandbook,RABalk,VanderbiltUniversityMedicalCenter,2001，，，其被并入本文作為參考。發(fā)明的更精確的領(lǐng)域更具體地，本發(fā)明涉及懸浮液用于處理基本上由包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化的基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物的用途，所述懸浮液處于酸性介質(zhì)中并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包括能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化的基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)，并且所述第二聚合物為膠體形式。本發(fā)明還涉及用于處理生物流體的包括基礎(chǔ)支持物的復(fù)合支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成；所述基礎(chǔ)支持物的至少一部分表面涂覆有與第一聚合物離子鍵結(jié)合的第二聚合物，所述第二聚合物帶有能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)；其特征在于所述第二聚合物為膠體形式，允許復(fù)合膜通過與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)結(jié)合來吸附至少一種包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。這種具體的支持物可以由復(fù)合的半透膜構(gòu)成，所述復(fù)合的半透膜可以通過體外循環(huán)過濾血液或血漿，特別是通過透滲析、血液過濾、血液透滲析，或允許通過血漿除去來處理血漿。這種復(fù)合膜可以另外或分別地起作用來從被處理流體吸附不希望的物質(zhì)。本發(fā)明還涉及交換器，包括限定了第一隔室和第二隔室的外殼；第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體^第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液，并且設(shè)有出口和任選的入口；兩個(gè)隔室通過本發(fā)明的復(fù)合支持物分開。本發(fā)明還涉及用于吸附在生物流體中包含的實(shí)體的裝置，包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼；本發(fā)明的復(fù)合支持物。術(shù)語"半透膜"是指平面的半透膜或一束半滲透性的空心纖維。術(shù)語"交換器，，是指用于通過體外循環(huán)處理血液或血漿的交換器，一般說來，其包括由半透膜分開的兩個(gè)隔室，每個(gè)隔室設(shè)有兩個(gè)入口點(diǎn)，第一隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)來自患者的血液或血漿，第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)用過的液體(滲析液、濾液)。術(shù)語"膠態(tài)懸浮體"是指包括分散在連續(xù)相中的第二聚合物粒子的懸浮體，優(yōu)選所述連續(xù)相為含水的，所述懸浮體包含懸浮在液體中的尺寸為等于或小于500nm的粒子形式的所述聚合物。術(shù)語"膠體形式的聚合物"是指尺寸為小于500nm的粒子形式的聚合物。這種類型的交換器可用于處理患有慢性腎功能不全的患者；和/或可能患有或不患有腎機(jī)能不全的特護(hù)患者；和/或患有膿毒性綜合癥的患者。本發(fā)明還考慮了本發(fā)明的復(fù)合膜和支持物生產(chǎn)設(shè)備的用途，所迷設(shè)備用于治療與凝血酶、IRC有關(guān)的疾病和特護(hù)患者經(jīng)受的困擾。
背景技術(shù)：
：交換器可用于兩種類型的腎機(jī)能不全治療慢性處理和間歇或連續(xù)的急性處理。慢性處理被設(shè)計(jì)用于腎不起作用、通常在等待移植的患者。這種患者每周經(jīng)歷三或四個(gè)處理周期，每個(gè)處理周期延續(xù)4-5小時(shí)?？梢砸玫目捎媒粨Q器的實(shí)例是由GAMBRO集團(tuán)出售的那些，包括AN69ST型膜并且形成為NephralST(200、300、400和500)范圍的一部分(尺寸為210/253jum的空心纖維，交換表面為1.0、1.3、1.6和2.1m2)對患有嚴(yán)重疾病例如創(chuàng)傷、中毒、膿毒性綜合癥等的患者進(jìn)行間歇或連續(xù)的急性處理?？梢砸玫挠糜诩毙赃B續(xù)透滲析的交換器的實(shí)例是由GAMBRO集團(tuán)出售的Prisma⑧和/或Prismanex⑧組中的屬于Multiflow(60、100和150)范圍的那些(AN69⑧空心纖維，尺寸為240/340jam,交換表面為O.6、1.0、和1.5m2)。所述交換器具有帶負(fù)電荷的半透膜。已經(jīng)觀察到所述膜中的循環(huán)，尤其是血液的循環(huán)，會引起不希望的接觸期活化。在申請人的歐洲專利申請EP-A-0925626中公開的主題物質(zhì)目的在于減少要與帶負(fù)電荷的半透膜接觸的血液或血漿的接觸期活化，用于通過體外循環(huán)處理血液或血漿的交換器包括以帶有結(jié)合的負(fù)電荷的聚丙烯腈為基礎(chǔ)的半透膜。所述發(fā)明涉及用于通過體外循環(huán)處理血液或血漿的裝置，其包括以帶有結(jié)合的負(fù)電荷的聚丙烯腈為基礎(chǔ)的半透膜，其中在所述膜的形成之前或之后，以適當(dāng)?shù)姆绞綄⒅辽僖环N中性或陽離子聚合物以適當(dāng)?shù)牧坎⑷氲侥ぶ?，以便調(diào)節(jié)所述膜的總的離子容量和動電學(xué)指數(shù)。所述聚合物可以是陽離子型的，并且選自聚胺類，優(yōu)選選自聚乙烯亞胺類。同時(shí)，觀察到其中使用包括半透膜交換器的體外血液回路處理來自尿毒癥患者的血液或血漿的情況中遇到了凝結(jié)的問題。為了克服這個(gè)問題，申請人的國際專利申請WO-A-0154802建議以穩(wěn)定的方式對基本上由丙烯腈和至少一種陰離子單體和可陰離子化單體的共聚物構(gòu)成的半透膜的表面結(jié)合抗凝劑，所述抗凝劑可以發(fā)揮其抗凝活性而不在通過體外循環(huán)進(jìn)行處理的過程中被場濾進(jìn)入血液或血漿，并且用于減少在體外血液處理周期過程中在患者中系統(tǒng)使用的抗凝劑的量。本發(fā)明涉及適合用于通過體外循環(huán)處理血液或血漿的包括半滲透性支承膜和抗凝劑的半滲透性復(fù)合膜，所述半滲透性支承膜基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的聚丙烯腈構(gòu)成；設(shè)計(jì)用于與血液或血漿接觸的所述半滲透性支承膜的表面連續(xù)地涂有帶有可與聚丙烯腈的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)的陽離子聚合物，所述陽離子聚合物(例如聚乙烯亞胺PEI)包括足以不會穿過所述半滲透性支承膜的尺寸的鏈；和帶有能夠與所述陽離子聚合物的陽離子基團(tuán)形成離子鍵的陰離子團(tuán)的抗凝劑(例如分級或未分級的肝素)。另外，在處理生物流體例如血液或血漿的過程中，觀察到某些患者也會受到膿毒性綜合癥的困擾。所述膿毒性綜合癥未必是一定與腎機(jī)能不全有關(guān)。膿毒性綜合癥的來源是被釋放內(nèi)毒素(脂多糖)的細(xì)菌(主要是革蘭氏陰性細(xì)菌)感染。這種內(nèi)毒素誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的合成。由于細(xì)菌對抗生素療法的抗藥性，醫(yī)源性感染的數(shù)量正在增加。在膿毒性綜合癥例如膿毒性休克過程中的一個(gè)死亡原因可能是由尤其是彌漫性血管內(nèi)凝血(DIVC)原因的多內(nèi)臟缺陷(MVD)。伴隨有DIVC的MVD的預(yù)后非常差。目前，正在努力通過抗生素療法在膿毒性綜合癥的根源阻止細(xì)菌感染。該技術(shù)由于鑒定所涉及菌林的問題而受到限制，更不用說越來越多的菌林對抗生素有抗藥性的主要問題了，特別是引起醫(yī)源性感染的那些菌林。與膿毒性綜合癥的斗爭還包括對患者給予消炎藥例如抗-11-1、抗-TNF-cc、抗內(nèi)毒素、抗-PAF(血小板活化因子)或使用齒體。這種藥物不會對膿毒性綜合癥患者的存活率產(chǎn)生顯著的長期改善。最近有一種分子(蛋白C,在商品名"XIGRIS"下銷售)上市。所述分子的成本/利益比尚未得到量化。與患有自發(fā)的或永久性腎功能異常的群體一樣，患有膿毒性綜合癥的群體量是比較高的。那些患者中有一些可以同時(shí)歸屬為兩個(gè)群體。本發(fā)明適用于屬于所述兩個(gè)群體的整個(gè)組的任何患者。本發(fā)明的技術(shù)問題和目的在這種情況下，本發(fā)明的一個(gè)重要的目的是開發(fā)用于膿毒性綜合癥的新的技術(shù)設(shè)備，特別是用于幫助或者甚至治愈患者和降低處于恢復(fù)階段的所述患者的死亡率。本發(fā)明的另一個(gè)重要的目的是提供用于治療膿毒性綜合癥的新的技術(shù)設(shè)備，其比已知的設(shè)備顯著更有效和更廉價(jià)。在另外的重要方面中，本發(fā)明提供新的技術(shù)設(shè)備，如有必要，其同時(shí)用于治療膿毒性綜合癥和用于純化可以注入到患者中的生物流體，例如血液、血漿或其它液體。血液處理可以特別地適用于治療腎機(jī)能不全。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用于有效吸附膿毒性綜合癥所涉及的介質(zhì)(內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、過敏毒素等)的復(fù)合支持物。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供復(fù)合支持物，如有必要，其同時(shí)用于治療膿毒性綜合癥和用于純化能夠被注入到患者中的生物流體，例如血液、血漿或其它液體。在另一個(gè)重要的方面中，本發(fā)明提供多功能的復(fù)合支持物，如有必要，其同時(shí)用于治療膿毒性綜合癥和腎機(jī)能不全(特別是通過血液透析、超濾作用、血液過濾和/或血液透滲析)。在另外的方面中，本發(fā)明提供有效吸附膿毒性綜合癥所涉及的介質(zhì)的復(fù)合支持物，并且如有必要，其具有抗血栓形成的性質(zhì)，可以避免在通過所述膜進(jìn)行處理的過程中在注射抗凝劑的情況下的系統(tǒng)性抗凝作用增強(qiáng)。在另外的方面中，本發(fā)明提供有效吸附膿毒性綜合癥所涉及的介質(zhì)的復(fù)合支持物，并且如有必要，其具有抗血栓形成的性質(zhì)，允許在體外血液或血漿處理周期過程中被注射到患者中的抗凝劑的量顯著降低甚至省去。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供對WO-A-01/54802的半透膜和交換器的改進(jìn)，確保了對意在通過所述膜過濾的生物流體中所包含的不希望的物質(zhì)有優(yōu)異的吸附能力。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供對WO-A-01/54802的半透膜和交換器的改進(jìn)，確保了在處理之前在膜上接枝更大量的抗凝劑。發(fā)明過程以帶有結(jié)合的負(fù)電荷的聚丙烯腈為基礎(chǔ)的半透膜是已知的，其中在形成所述膜之前或之后，將陽離子聚合物以適當(dāng)?shù)牧亢瓦m當(dāng)?shù)姆绞讲⑷氲剿瞿ぶ小Ｋ鼍酆衔锟梢赃x自聚胺類，優(yōu)選選自聚乙烯亞胺類。所述膜可以清除在腎機(jī)能不全患者的血液中存在的不希望的物質(zhì)。本發(fā)明人設(shè)法提供對引起膿毒性綜合癥的內(nèi)毒素和其它試劑具有吸附能力的醫(yī)用裝置。已經(jīng)觀察到那些試劑中有一些帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)。本發(fā)明選擇使用不同于現(xiàn)有方式(藥物等)的處理方式進(jìn)行操作和選擇著手于使得能夠吸附這種試劑的醫(yī)療用支持物。從EP-A-0925626中所述的選擇和支持物開始，本發(fā)明人知道了以帶有結(jié)合的負(fù)電荷的聚丙烯腈為基礎(chǔ)的半透膜，在形成所述膜之前或之后，以適當(dāng)?shù)姆绞皆谒瞿ぶ胁⑷肟梢哉{(diào)節(jié)膜的總的離子容量和動電學(xué)指數(shù)的量的陽離子聚合物。所述聚合物可以選自聚胺類，優(yōu)選選自聚乙烯亞胺類(PEI)。所述膜只能用于純化血液。另外，已知一旦陽離子聚合物溶液的pH為酸性的，則陽離子聚合物的質(zhì)子化得到促進(jìn)。事實(shí)上，pH的酸性越強(qiáng)，則質(zhì)子化程度越大。然而，本發(fā)明人注意到，在這種情況下，陽離子聚合物在包括陰離子聚合物的膜的表面上的表面密度是非常低的，為約lmg/m2。這個(gè)事實(shí)可以歸因于陽離子聚合物分子在酸性介質(zhì)中的位阻。在這種情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員，為了在帶有陰離子基團(tuán)的聚合物的基礎(chǔ)膜上結(jié)合最大量的陽離子聚合物，不會在使陽離子聚合物質(zhì)子化程度適合的酸性介質(zhì)中使用所述陽離子聚合物，相反，表面密度太低并且包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體不能大量地被接枝到所述聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)上。或者，在堿性介質(zhì)中使用陽離子聚合物，本發(fā)明人觀察到接近IOmg/m2的更高的表面密度，其不足以允許結(jié)合大量的要被接枝在基礎(chǔ)膜上的聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)。當(dāng)然，與酸性介質(zhì)相比表面密度有所增加，但是質(zhì)子化程度(和由此游離的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)數(shù)目)受到限制。在生產(chǎn)這種醫(yī)用裝置過程中調(diào)節(jié)pH不適用，在酸性或堿性pH之間進(jìn)行選擇以滿足所考慮的目的甚至更不適用。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不再嘗試使用這種支持物。令人驚訝的是，本發(fā)明人注意到，使用膠體形式的帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的聚合物的溶液并且在酸性介質(zhì)中，特別是通過將例如帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的聚合物的溶液與相對于所述聚合物為特定比例的有機(jī)多元酸的溶液混合，引起被接枝到膜表面上的聚合物的量和這個(gè)膜涂層表面上的游離陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的可用性都有可觀的增加，從而允許結(jié)合非常大量的帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。在隨后的試驗(yàn)中，本發(fā)明人證實(shí)了使用膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)的聚合物沒有改變已知支持物的已有性能。因此，本發(fā)明人開發(fā)了將帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的聚合物用于基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)和在酸性介質(zhì)中為膠體形式的聚合物構(gòu)成的醫(yī)療用支持物。因此，本發(fā)明人開發(fā)了由以穩(wěn)定的方式接枝的多功能的吸附支持物構(gòu)成的新的治療設(shè)備，并且所述多功能的吸附支持物尤其是提供有效的內(nèi)毒素吸附能力和有效的抑制引起凝固障礙的其它化合物(凝血酶)的能力、有效的抑制在例如膿毒性綜合癥中發(fā)生這些病癥的能力。假設(shè)這些結(jié)果是由于第二聚合物的分子的特定的相互間分子排列和/或第二聚合物的分子相對于第一聚合物結(jié)構(gòu)的分子的特定的相互間分子排列而實(shí)現(xiàn)的。第二聚合物的分子的特定的相互間分子排列和/或第二聚合物的分子的量至少是由于所述第二聚合物的膠體形式引起的。發(fā)明簡述因此，發(fā)明人尤其是通過使用懸浮液來處理基本上由包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物而實(shí)現(xiàn)了上述的目的，所述懸浮液處于酸性介質(zhì)中，并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包含能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)，所述第二聚合物為膠體形式。所述使用可以產(chǎn)生用于處理生物流體的包括基礎(chǔ)支持物的復(fù)合支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成；所述基礎(chǔ)支持物的表面的至少一部分由離子化結(jié)合于所述第一聚合物的第二聚合物涂覆，第二聚合物帶有能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)；其中所述第二聚合物為膠體形式，允許復(fù)合膜通過與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)結(jié)合來吸附至少一種包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。已經(jīng)證明了所述新的支持物在使其處于通過體外循環(huán)從患有上述起作用。另外，所述支持物的表面部分可以至少部分地涂有至少一種帶有能夠與所述第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑。所述新的多功能的支持物具有整體的結(jié)構(gòu)，即以高度穩(wěn)定的方式為第一聚合物涂覆第二聚合物的高表面密度中間層，外層為抗凝劑。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)用于處理生物流體的復(fù)合支持物的方法，所述方法包括以下步驟a)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；b)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包括膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵；c)使懸浮液接觸所述基礎(chǔ)支持物的表面的至少一部分。本發(fā)明的應(yīng)用產(chǎn)生一種交換器，其包括限定了第一隔室和第二隔室的外殼；第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體；第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液，并且設(shè)有出口和任選的入口；兩個(gè)隔室通過本發(fā)明的復(fù)合支持物分開。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)用于處理生物學(xué)液體的交換器的方法，所述交換器包括限定第一隔室和第二隔室的外殼，所述第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體，第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液并且設(shè)有出口和任選的入口，兩個(gè)隔室由基礎(chǔ)支持物分開，所述方法包括以下步驟al)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；a2)組裝交換器的各個(gè)部件，特別是將基礎(chǔ)支持物安裝在外殼中；bl)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包含膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵；b2)使懸浮液接觸被設(shè)計(jì)用于接觸待處理液體的基礎(chǔ)支持物的表面的至少第一部分；b3)在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟(bl-b2)的情況中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或沖洗交換器；cl)任選地，將如此得到的交換器滅菌。本發(fā)明的應(yīng)用還產(chǎn)生用于吸附包含在生物流體中的實(shí)體的裝置，包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼；包含在所述外殼中的本發(fā)明的復(fù)合支持物。為此，本發(fā)明還涉及生產(chǎn)用于通過吸附包含在生物流體中的實(shí)體來處理生物學(xué)液體的醫(yī)療裝置的方法，所述裝置包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼、和本發(fā)明的復(fù)合支持物，所述方法包括以下步驟al)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；a2)安裝裝置的各個(gè)部件，特別是將基礎(chǔ)支持物安裝在外殼中；bl)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包含膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子b2)使懸浮液接觸被設(shè)計(jì)用于接觸待處理液體的基礎(chǔ)支持物的表面的至少第一部分；b3)在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟(bl-b2)的情況中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或沖洗所述吸附裝置；cl)任選地，將得到的吸附裝置滅菌。最后，本發(fā)明涉及本發(fā)明的支持物的用途用于治療膿毒性綜合癥，特別是通過吸附包含在生物流體中的內(nèi)毒素來治療膿毒性綜合癥；用于通過體外循環(huán)純化包含在血液或血漿中的某些分子；用于在體外的血液或血漿處理過程中減少患者中的系統(tǒng)抗凝發(fā)明詳述在本文中，給出的數(shù)字是近似值，相當(dāng)于例如±10%。需要再次強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明涉及懸浮體來處理基本上由包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物的用途，所述懸浮體處于酸性介質(zhì)中并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包含能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)，所述第二聚合物為膠體形式。作用。膠體形式的第二聚合物的定義第二聚合物的懸浮液包括與第二聚合物結(jié)合的至少一種有機(jī)多元酸，其允許所述第二聚合物成為所述膠體形式。所述有機(jī)多元酸可以是多元羧酸，特別是包括至少三個(gè)羧酸基團(tuán)，優(yōu)選有機(jī)的三元酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述多元羧酸是檸檬酸。第一聚合物的定義有利地，第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)選自以下基團(tuán)磺酸、膦酸、羧酸、硫酸、磷酸、和所述基團(tuán)的鹽。更優(yōu)選地，第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)是酸性的磺酸基團(tuán)或其鹽形式的磺酸基團(tuán)。最后，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一聚合物包括聚丙烯腈，優(yōu)選丙烯腈與甲代烯丙基磺酸鈉的共聚物。用途所述懸浮液可用于處理醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物的表面；治療醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物的主體。所用的基礎(chǔ)支持物可以為半透膜、小珠、凝膠或泡沫的形式。第二聚合物的定義更優(yōu)選地，第二聚合物(P2)是選自聚胺、優(yōu)選陽離子型聚氨基酸和/或選自聚亞胺的陽離子聚合物，更優(yōu)選地，選自聚賴氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亞胺(PEI)、它們的共聚物和它們的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，聚乙烯亞胺是第二聚合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特征，第二聚合物的分子量可能大于由第一聚合物(Pl)構(gòu)成的支承膜的截止閾值。根據(jù)本發(fā)明隨后的特征，第二聚合物可包括足以不會穿過基礎(chǔ)支持物的尺寸的鏈。因此，在處于膠體形式之前，第二聚合物可包括足以不會穿過包括第一聚合物的基礎(chǔ)支持物的尺寸的鏈(位阻)。這允許其通過離子鍵而被基本上結(jié)合于主要由第一聚合物構(gòu)成的支持物的表面上。因此，在包括第一聚合物的基礎(chǔ)膜的本體處理時(shí)，如果在包括第一聚合物的基礎(chǔ)膜內(nèi)沒有觀察到第二聚合物的滲透，則處理包括Pl的基礎(chǔ)膜的表面所需的第二聚合物的量適度的。在除了基礎(chǔ)支持物的表面處理之外還用第二聚合物進(jìn)行本體處理時(shí)，這個(gè)特征不一定有用。P2的分子量大于或等于膜的截止閾值的事實(shí)也可以是關(guān)于生產(chǎn)復(fù)合膜的所需性能的重要參數(shù)。優(yōu)選地，通過將第二聚合物的溶液通過截止閾值大于或等于基本上由第一聚合物構(gòu)成的支持物(例如半透膜)的截止閾值的半透膜而進(jìn)行的超濾來制備第二聚合物。這允許除去低于與基礎(chǔ)支持物的孔隙度相對應(yīng)的某一尺寸的第二聚合物的鏈。這種通過超濾的制備方式表示在圖8中。然而，這個(gè)參數(shù)可能不是必需的，在(任何分子尺寸的)第二聚合物形成為膠體形式時(shí)，聚合物的聚集體尺寸增加并且得到的分子尺寸可能足以不會通過基礎(chǔ)支持物。這可以避免選擇第二聚合物的分子尺寸的步驟。復(fù)合支持物的定義復(fù)合支持物包括用于處理生物流體的基礎(chǔ)支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成，所述基礎(chǔ)支持物的表面的至少一部分由離子化結(jié)合于所述第一聚合物的第二聚合物涂覆，第二聚合物帶有能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)，所述第二聚合物為膠體形式。本發(fā)明人意外地觀察到，這種膠體形式23允許復(fù)合膜通過與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)結(jié)合來吸附至少一種包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。所述復(fù)合支持物包括能夠與上述定義的有機(jī)多元酸結(jié)合的第二聚合物。所述復(fù)合支持物包括第一聚合物和第二聚合物，其可以是如上述定義的。為了獲得膠態(tài)懸浮體，有利的是謹(jǐn)慎地選擇第二聚合物和有機(jī)多元酸的濃度比例。懸浮液中第二聚合物的濃度與懸浮液中的有機(jī)多元酸的濃度之比為使得可以生產(chǎn)膠體形式的懸浮液。例如，在其中第二聚合物是聚乙烯亞胺和多元酸是檸檬酸的實(shí)施方案中，PEI和檸檬酸的所述濃度比例為0.9-1.1?？鼓齽┑亩x本發(fā)明的復(fù)合支持物可以包括至少部分地涂有至少一種帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑的支持物的表面的所述部分，所述陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵。抗凝劑可以包括具有抗凝活性的氨基葡聚糖家族的至少一種化合物，所述抗凝劑優(yōu)選選自未分級的肝素、分級的肝素、達(dá)那肝素、所有的肝素衍生物、和所述產(chǎn)品的混合物。顯而易見，抗凝劑不能是有毒的。特別優(yōu)選未分級的肝素。沉積的抗凝劑的表面濃度可以為1000-30000IU/m2膜，優(yōu)選2000-8000IU/m2膜(包含端值)。第二聚合物的濃度本發(fā)明的復(fù)合支持物的膠體形式的第二聚合物的表面濃度為15-200mg/m2，優(yōu)選為15-100mg/m2，更優(yōu)選為15-95mg/m2。在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，復(fù)合支持物可具有作為基礎(chǔ)支持物的半滲透性基礎(chǔ)膜。因此，第二聚合物的分子量可能大于由第一聚合物制成的半透膜的截止閾值。這種具有作為半透膜的基礎(chǔ)支持物的復(fù)合支持物可以稱為復(fù)合膜，并且可用于通過體外循環(huán)純化血液或血漿，因?yàn)槠浒ㄓ糜诮佑|血液或血漿的表面的至少第一部分，和用于接觸滲析液或?yàn)V液的表面的第二部分。膜表面的第一部分可以由膠體形式的第二聚合物覆蓋并且任選地由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑覆蓋，所述陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵。這樣，用于與滲析液或?yàn)V液接觸的膜表面的至少第二部分可以用膠體形式的第二聚合物覆蓋。然后可以將其任選地用帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑覆蓋，所述陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵。優(yōu)選的方式為膜表面的第一部分由膠體形式的第二聚合物和帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑覆蓋，并且組合地膜表面的第二部分由膠體形式的第二聚合物覆蓋，其中所述陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵。用于表面的第二部分的膠體形式的第二聚合物可具有大于某一閾值的分子尺寸?；蛘?，還有可能考慮用不是膠體形式和/或分子尺寸大于第一聚合物的膜的截止閾值的第二聚合物覆蓋第二聚合物表面的第二部分。僅在第一表面("朝向血液，，)上和第二表面("朝向?yàn)V液或滲析液")用膠體形式的第二聚合物涂覆的復(fù)合膜被稱為"膠態(tài)雙面"膜。所述多功能膜可以吸附作為膿毒性綜合癥來源的內(nèi)毒素，可以減少接觸期活化，并且可以吸附在即將進(jìn)行血液處理之前在生產(chǎn)過程中接枝或在血液處理過程中注入到患者中的抗凝劑。所述半透膜是平面膜形式的疊層，或者其可以由一束空心纖維構(gòu)成o在一束空心纖維的情況中，所述空心纖維的內(nèi)表面是用于接觸血液或血漿的表面的第一部分，空心纖維的外表面是用于接觸濾液或滲析液的表面的第二部分。在半透膜的優(yōu)選實(shí)施方案的情況中，第一聚合物可以是例如丙烯腈和甲代烯丙基磺酸鈉的共聚物，例如由GAMBROINDUSTRIES生產(chǎn)的商品名AN69的共聚物，已經(jīng)使用該共聚物實(shí)現(xiàn)了最佳性能。以同樣的方式，第二聚合物優(yōu)選為PEI，而抗凝劑是肝素。本發(fā)明這個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的復(fù)合半透膜在使用體外循環(huán)(ECC)處理血漿或血液周期過程中具有有效的抗凝活性。另外，所述抗凝劑(例如肝素)以穩(wěn)定的方式結(jié)合于覆蓋有膠體形式的第二聚合物的第一聚合物的結(jié)構(gòu)。在半透膜作為基礎(chǔ)支持物的第二備選實(shí)施方案中，所述支持物可以包括由以下形式之一構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物小珠的集合、泡沫或凝膠?？梢钥紤]具有不同孔隙度的基礎(chǔ)支持物(例如，小珠、泡沫、海綿)。這個(gè)第二實(shí)施方案的基礎(chǔ)支持物基本上由第一聚合物構(gòu)成。在第一實(shí)施方案中，可以在第一步驟中生產(chǎn)所述基礎(chǔ)支持物，然后在笫二步驟過程中用膠體形式的第二聚合物的懸浮液處理。用懸浮液處理可以在表面上進(jìn)行，特別是在"表觀表面"上進(jìn)行(即，表觀的可見表面)而且可以任選地在"展開表面"上(即在表觀表面和由基礎(chǔ)支持物內(nèi)部的孔提供的表面上)進(jìn)行。在其中單獨(dú)處理表觀表面的情況中，其稱為第一聚合物的表面處理。在其中處理表觀表面和展開表面的情況中，其稱為第一聚合物的本體處理。在第二備選實(shí)施方案中，可以通過同時(shí)將第一聚合物與膠體形式的第二聚合物的懸浮液混合來生產(chǎn)所述支持物。這稱為第一聚合物的本體處理，這種方式可以是第二聚合物同時(shí)結(jié)合于表觀表面和展開表面。將這種支持物(所述兩個(gè)實(shí)施方案之一)置于外殼中，所述外殼包26括用于引入待處理的生物流體的入口和允許經(jīng)過處理的流體離開的出口。所述支持物能夠通過離子鍵吸附流體中帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。這樣，除了在表觀表面上之外，膠體形式的第二聚合物也可以存在于基礎(chǔ)支持物的本體中，例如在泡沫的本體中或在小珠的本體中。在這種情況中，結(jié)合的膠體形式的第二聚合物的量取決于支持物的孔隙度。支持物的功能定義支持物也可以通過其吸附內(nèi)毒素的能力來定義。本發(fā)明的復(fù)合支持物具有500EUm2，優(yōu)選等于或大于1500EU/m2的內(nèi)毒素吸附能力(大腸桿菌055:B5，表示為EU/m2，使用如下所述的方法M測量)。在優(yōu)選的方式中，對內(nèi)毒素的吸附能力為2000-5000EU/m2。方法M:在空心纖維透析器的血液隔室中循環(huán)(閉合環(huán)路，500ml，流速為300ml/min)包含10EU/ml大腸桿菌055:B5內(nèi)毒素的生理學(xué)血清。通過LimulusLAL檢驗(yàn)分析內(nèi)毒素。除了吸附能力之外，在涂覆有第二聚合物(P2)的第一聚合物(Pl)的結(jié)構(gòu)上的抗凝劑結(jié)合或接枝穩(wěn)定性也是本發(fā)明的一個(gè)重要的參數(shù)。這種抗凝劑接枝穩(wěn)定性可以通過CKT給出的凝固時(shí)間來確定。由此，優(yōu)選本發(fā)明的支持物的CKT在如本說明書中所述的ECC(體外循環(huán))過程中的試驗(yàn)中在至少6小時(shí)內(nèi)相對于最初的數(shù)值沒有顯著增加(大約10%)。測定凝固時(shí)間的這個(gè)試驗(yàn)(CKT，腦磷脂高嶺土?xí)r間)如下使用由DIAGNOSTICASTAGO在商品名CKPREST⑥下銷售的分析試劑盒測定CKT。所述CKT測定由缺乏某些凝血因子或由存在由抗凝劑例如肝素所引起的檸檬酸鹽血漿的凝固時(shí)間的延長。在后一種情況中，凝固時(shí)間的延長與存在的肝素的量成正比例。因此測定CKT可以表示血液中抗凝劑的水平。測量這個(gè)凝固時(shí)間(表示為秒)的方法是已知的；其在再鉀化并且加入活化劑之后進(jìn)行。例如，使用空心纖維透析器(商品名FILTRAL16，由GAMBR0INDUSTRIES,France生產(chǎn))，其有用的膜表面面積為1.6m的AN69(PI-丙烯腈和甲代烯丙基磺酸鈉的共聚物)并且在其兩個(gè)表面上涂覆有P2=PEI，然后涂覆抗凝劑-肝素。然后將包括透析器的體外血液回路連接于羊的血管系統(tǒng)。沒有向羊的血液中注射抗凝劑。在整個(gè)循環(huán)持續(xù)時(shí)間過程中測量CKT。獲得復(fù)合支持物的方法的定義本發(fā)明的復(fù)合支持物的性能至少部分地由獲得所述復(fù)合支持物的方法決定，可以將其與至少一種表面處理相比較。生產(chǎn)用于處理生物流體的復(fù)合支持物的方法包括以下步驟a)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；b)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包括膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵；c)使懸浮液接觸所述基礎(chǔ)支持物的表面的至少一部分。第一聚合物和第二聚合物可以是如上述定義的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特征，通過將包括第二聚合物的第一溶液與包括至少一種有機(jī)多元酸的第二溶液混合的步驟獲得膠體形式的第二聚合物。所述多元酸可以是如上述定義的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特征，懸浮液中第二聚合物的濃度與懸浮液中的有機(jī)多元酸的濃度之比為使得可以生產(chǎn)膠體形式的懸浮液。如果第二聚合物是聚乙烯亞胺和多元酸是檸檬酸，則PEI和檸檬28酸的所述濃度比例為0.9-1.1。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特征，所述方法包括，在步驟c之后進(jìn)行如下的步驟d):使所述基礎(chǔ)支持物的所述部分表面的至少一部分接觸包括至少一種抗凝劑的溶液，以便在涂覆有第二聚合物的支持物的所述部分表面的一部分上結(jié)合抗凝涂層，其中所述抗凝劑帶有能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)。所述步驟d)在即將使用復(fù)合支持物處理生物流體之前(即時(shí)地)進(jìn)行或在生產(chǎn)復(fù)合支持物的過程中進(jìn)行。在即將處理之前接枝抗凝劑時(shí)，其可以在過濾器的漂洗或啟動過程中通過使制備液體通過由復(fù)合支持物組成的整個(gè)回路來進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，所述方法包括作為最后一個(gè)任選的生產(chǎn)步驟的將所述支持物滅菌的步驟。滅菌可以是伽馬滅菌或使用環(huán)氧乙烷滅菌(可以在環(huán)氧乙烷滅菌之前進(jìn)行或不進(jìn)行伽馬輻射)，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)滅菌?？梢酝ㄟ^將第二聚合物的溶液通過半透膜進(jìn)行超濾，以便清除小于或等于相當(dāng)于基礎(chǔ)支持物的孔隙度的尺寸的第二聚合物鏈來制備包括第二聚合物的第一溶液。這個(gè)步驟在與第二酸性溶液進(jìn)行混合的步驟之前進(jìn)行。另外，可以在至少一部分基礎(chǔ)支持物本體中進(jìn)行用酸性介質(zhì)中的懸浮液處理膠體形式的第二聚合物。在本發(fā)明的情況中，術(shù)語"膠態(tài)懸浮體"是指包括分散在連續(xù)相中的第二聚合物的粒子的懸浮液，所述連續(xù)相優(yōu)選為含水的。第二聚合物的所述粒子的尺寸(平均直徑)等于或小于500nm;例如為10-500nm,優(yōu)選為50-200nm，或者甚至在80-120認(rèn)，例如為100nm左右。復(fù)合支持物生產(chǎn)方法的具體條件如下所述第二聚合物(P2)包括PEI，所述有機(jī)多元酸包括檸檬酸。采用以下條件中的一個(gè)或兩個(gè)i.PEI的濃度為0.1-10g/1，優(yōu)選為0.2-1。ii.PEI/檸檬酸重量濃度之比:0.7-1.3，優(yōu)選為1.0。P2包括PEI,抗凝劑包括肝素。施用以下條件中的一個(gè)或兩個(gè)o肝素的濃度5-200IU/ml，優(yōu)選為10-100;o步驟d)中的液體介質(zhì)是含水介質(zhì)，包含選自以下的組分水、水+鹽、pH3-7的酸化水；步驟c)和步驟d)中的至少一個(gè)分別通過在待涂覆的第一聚合物(Pl)的半滲透性基礎(chǔ)支持物膜的至少一個(gè)表面上連續(xù)循環(huán)分別包含P2和抗凝劑的液體介質(zhì)來進(jìn)行，并且進(jìn)行以下條件的至少一個(gè)o對于步驟c):i.預(yù)先混合兩種溶液或者在即將進(jìn)行處理之前在線混合；ii.處理流速50-500ml/min，優(yōu)選100-200ml/min;iii.開式回路或閉合回路(單向或雙向的)；iv.持續(xù)時(shí)間1-30min，優(yōu)選5-10min;o對于步驟d):i.流速50-500ml/min;ii.開式回路或閉合回路，單向或雙向的iii.持續(xù)時(shí)間1-30min，優(yōu)選5-10min。在其中Pl是聚丙烯腈和甲代烯丙基磺酸鈉的共聚物的情況中，基于Pl的結(jié)構(gòu)可以任選地在步驟c)中目的在于結(jié)合P2涂層的表面處理和在步驟d)中進(jìn)行抗凝處理之前進(jìn)行脫甘油處理。對于"脫甘油化"，釆用循環(huán)含水溶液的方法。多功能交換器本發(fā)明還考慮了一種交換器，其包括限定了第一隔室和第二隔室的外殼；第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體；第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液，并且設(shè)有出口和任選的入口；兩個(gè)隔室通過本發(fā)明的復(fù)合支持物分開。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，交換器的隔室還通過以打算形成的適合的粘合劑組合物為基礎(chǔ)的裝置分開，其取決于以下情況i)將兩個(gè)隔室分開的圓柱形間壁，其包括作為支持物的一束空心纖維形式的可透性膜；ii)在所述裝置中的密封，包括作為支持物的平面膜疊層形式的半透膜。有利地，本發(fā)明的交換器的體積或交換表面積為等于或大于約200cm2和小于約4m2，對于成年人，為約O.6m2-2012的范圍。優(yōu)選地，包括復(fù)合半透膜(即本發(fā)明的支持物)的交換器是滅菌的并且即可使用的。因此，其不需要由消費(fèi)者進(jìn)行任何特殊的處理。生產(chǎn)交換器的方法本本發(fā)明還涉及生產(chǎn)用于處理生物學(xué)液體的交換器的方法，所述交換器包括限定第一隔室和第二隔室的外殼，所述第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體，第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液并且設(shè)有出口和任選的入口，兩個(gè)隔室由基礎(chǔ)支持物分開，所述方法包括以下步驟al)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；a2)將交換器的各個(gè)部件組合，特別是將基礎(chǔ)支持物安裝在外殼中；bl)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包含膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子31b2)使懸浮液接觸被設(shè)計(jì)用于接觸待處理液體的基礎(chǔ)支持物的表面的至少第一部分；b3)在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟(b1-b2)的情況中，用包含第二聚合物P2的溶液漂洗和/或沖洗交換器；cl)任選地，將如此得到的交換器滅菌。任選地可以在步驟b3)之后漂洗所述半透膜，以清除過量的未結(jié)合的第二聚合物。根據(jù)所述方法的另一個(gè)特征，可以在步驟b)之后插入步驟c0)，用于使至少一種抗凝劑的溶液在液體介質(zhì)中與涂有膠體形式的第二聚合物的基礎(chǔ)支持物表面部分的至少一部分接觸，以便在涂有膠體形式的第二聚合物的支持物表面上結(jié)合抗凝涂層；步驟cO)可以在步驟a2)之前或之后進(jìn)行。在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟c0)的情況中，可以將交換器用包含抗凝劑的溶液清洗。步驟cO)可以在滅菌cl)之前在生產(chǎn)過程中進(jìn)行或者在生產(chǎn)之后在即將使用時(shí)進(jìn)行。任選地，可以將半透膜漂洗，以便除去過量的未結(jié)合的抗凝劑。第一聚合物和第二聚合物可以是如上述定義的?？梢钥紤]以下操作條件將P2與至少一種有機(jī)多元酸(多元羧酸)混合，優(yōu)選有機(jī)三元酸(或者，更優(yōu)選地，檸檬酸)。任選地，在步驟al)結(jié)束時(shí)，可以將平面膜或空心纖維束甘油化，因此需要在進(jìn)行上述定義的步驟b2)之前進(jìn)行脫甘油化。任選地，將半透膜漂洗，以便清除過量的結(jié)合的陽離子聚合物P2。任選地，將半透膜漂洗以便清除過量的未結(jié)合的抗凝劑。任選地，將半透膜再次甘油化，這取決于具體情況。在本發(fā)明的情況中，對復(fù)合半透膜沒有影響的交換器滅菌可以是輻射滅菌，例如伽馬輻射，或者用環(huán)氧乙烷滅菌，并且滅菌可以在沉積抗凝劑之前或之后進(jìn)行。交換器及其生產(chǎn)方法的另外的特征可以在考慮本發(fā)明的用途和復(fù)推斷得到。吸附裝置根據(jù)另外的方面，本發(fā)明用于吸附包含在生物流體中的實(shí)體的裝置，包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼;包含在所述外殼中的本發(fā)明的復(fù)合支持物。液體的醫(yī)療裝置的生產(chǎn)方法，所述裝置包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼、和本發(fā)明的復(fù)合支持物，所述方法包括以下步驟al)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；a2)將裝置的各個(gè)部件組合，特別是將基礎(chǔ)支持物安裝在外殼中；bl)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包含膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子b2)使懸浮液接觸被設(shè)計(jì)用于接觸待處理液體的基礎(chǔ)支持物的表面的至少第一部分；b3)在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟(b1-b2)的情況中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或沖洗吸附裝置；cl)任選地，將得到的吸附裝置滅菌。吸附裝置及其生產(chǎn)方法的另外的特征可以在考慮本發(fā)明的用途和復(fù)合支持物的數(shù)據(jù)之后推斷得到。33治療用途在另外的方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的支持物或交換器治療膿毒性綜合癥的用途，特別是通過吸附包含在生物流體中的內(nèi)毒素；本發(fā)明的支持物或交換器用于通過體外循環(huán)純化血液或血漿中所包含的某些分子的用途；本發(fā)明的支持物或交換器用于在體外血液處理過程中減少患者中的系統(tǒng)凝結(jié)的用途，特別是通過由所述支持物吸附被注射到血液或血漿中的抗凝劑。這種作用歸因于復(fù)合支持物由于預(yù)固定的抗凝劑或?qū)υ谔幚磉^程中被注射到患者中的抗凝劑的吸附能力而具有的不形成血栓的性質(zhì)。本發(fā)明的其它特征和利益可以從以下實(shí)施例顯而易見。下面參考附圖，其中圖1表示使用人血漿對本發(fā)明的交換器(實(shí)施例l)和現(xiàn)有技術(shù)交換器(M100)進(jìn)行的體外對比試驗(yàn)過程中的內(nèi)毒素(月旨多糖，LPS)的吸附動力學(xué)；圖2到6分別表示分別使用了對照(M100)交換器的對照豬和使用包括本發(fā)明的半透膜的交換器處理的豬的系統(tǒng)血管阻力SVR、肺動脈平均壓MPAP、注射的晶體溶液的量、乳酸鹽的濃度和酸中毒的情況；圖7表示對于對照豬M100和用本發(fā)明的交換器(實(shí)施例l)處理的豬的處理結(jié)束時(shí)測量的各種細(xì)胞因子的量；圖8表示用于制備分子尺寸大于某一閾值的PEI的環(huán)路；圖9表示本發(fā)明的交換器；圖10表示在本發(fā)明的支持物的表面上對不同濃度和不同pH的各種PEI溶液的PEI吸附，表示為mg/m2。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:生產(chǎn)實(shí)施例1的產(chǎn)品1.制備溶液l,其包含高分子質(zhì)量的聚乙烯亞胺(PEI)，1g/l;檸檬酸，1g/l;溶劑水。所述溶液為膠體形式。參見FR-B-2804328，特別是這種PEI的制備和表征。制備陽離的半透膜的孔的最:、鏈的聚合物(具有小的位0阻)在這種情況中所述陽離子聚合物為聚乙烯亞胺(PEI)。圖8表示制備PEI的方法，其包括以下步驟a-在罐1中制備1.5升的PEI溶液，所述PEI的質(zhì)量平均分子量為750000道爾頓(得自BASF的LUPAS0LP)，為在蒸餾水中的50g/升的溶液；b-使所述溶液以300ml/分鐘的流速在血液隔室的閉合環(huán)路中循環(huán)，所述閉合環(huán)路包括空心纖維(商品名FILTRAL16,由GAMBROINDUSTRIES,France生產(chǎn))的透析器2，其具有由AN69(丙烯腈和曱代烯丙基磺酸鈉的共聚物)形成的膜(有效面積1.6m2);c-與步驟b同時(shí)進(jìn)行流速為60ml/分鐘的超濾，在罐l中以相同的流速加入水。2.制備溶液2，其包含濃度為128IU/ml的未分級的肝素(IU-抗Xa活性)；溶劑水。3.表面處理如下處理Multiflow100(M100)型產(chǎn)品的內(nèi)部隔室(與血液接觸的隔室)以150ml/min的流速循環(huán)水5min;循環(huán)溶液l;流速300ml/min，2.5min,圖中的方向l;〇流速300ml/min，2.5rain，方向2。循環(huán)溶液2o流速300ml/min,2.5min,方向1;〇流速300ml/min，2.5min，方向2用空氣清洗內(nèi)部隔室(lmin,入口壓力400ramHg)4.通過伽馬輻射(30kGy)將產(chǎn)品滅菌在滅菌之后，對產(chǎn)品進(jìn)行表征。實(shí)施例1的內(nèi)毒素吸附能力方法在血液隔室中循環(huán)(閉合環(huán)路,500ml，流速為300ml/min)包含1EU/ml大腸桿菌055:B5內(nèi)毒素的10IU/ml的肝素化的人血漿。試驗(yàn)說明以固定的時(shí)間間隔，對本發(fā)明的由未經(jīng)PEI和肝素處理的Ml00交換器構(gòu)成的陰性對照和上述制備的本發(fā)明的交換器測量(LAL試驗(yàn))血漿中的內(nèi)毒素的量。結(jié)果表示在圖1中。實(shí)施例1的體內(nèi)試驗(yàn)方法35kg的豬全身麻醉(丙泊酚，3mg/kg);輸注銅綠假單胞菌(5.108CFU/ml，0.3ml/min，20kg);通過給予類晶體治療形成的膿毒性休克，以便維持70薩Hg的平均動樂^壓；每種產(chǎn)品(M100和本發(fā)明的產(chǎn)品)使用4只豬。結(jié)果血液動力學(xué)oSVR:系統(tǒng)血管阻力隨著休克降低；升高為改善的跡象；平均壓在休克過程中升高，降低是有利的；o類晶體注射用于補(bǔ)償動脈壓下降的溶液用量少是積極的跡象。o乳酸鹽和pH:由休克誘導(dǎo)的酸中毒的指示與pH升高相關(guān)的乳酸鹽減少是積極的跡象。結(jié)果在圖2-6中給出，從中可以觀察到，所有的血液動力學(xué)參數(shù)都向動物狀況得到改善的方向移動。作為這個(gè)試驗(yàn)的追加結(jié)果，圖7表示在處理結(jié)束時(shí)比較的細(xì)胞因子的血液濃度。這些結(jié)果證明，在根據(jù)本發(fā)明處理的豬中，測量的4種細(xì)胞因子(即，IIIB、Ilra、TNF和116)的濃度都有利地降低。實(shí)施例2生產(chǎn)實(shí)施例2的產(chǎn)品1.制備溶液l，其包含高分子量的聚乙烯亞胺(PEI),0.2g/1。對于這種PEI的制備和表征，參見FR-A-2804328和本申請的實(shí)施例1的說明。檸檬酸，0.2g/l;溶劑水。所述溶液為膠體形式。2.制備溶液2，其包含濃度為100IU/ml的未分級的肝素(IU=抗Xa活性)；溶劑水。3.表面處理如下處理有效面積為1.5m(Multiflow150，M150)空心纖維型交換器以l50ml/min的流速在內(nèi)部(血液)和外部(滲析液)隔室中循環(huán)水5分鐘(脫甘油化)；在內(nèi)部(血液)和外部(滲析液)隔室中循環(huán)溶液1;o流速300ml/min，2.5min，方向1;o流速300ml/min,2.5min，方向2。37在內(nèi)部隔室(血液)中循環(huán)溶液2o流速300ml/min,2.5min，方向1;o流速300ml/min，2.5min，方向2;在內(nèi)部(血液)和外部(滲析液)隔室中循環(huán)甘油水溶液(60%甘油)；用空氣清洗兩個(gè)隔室(lmin，入口壓力400mmHg)。4.用環(huán)氧乙烷將產(chǎn)品滅菌。在滅菌之后，對產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)于內(nèi)毒素吸附的表征實(shí)施例2的內(nèi)毒素吸附能力方法在血液隔室中循環(huán)(閉合環(huán)路，500ml，流速為300ml/min，2小時(shí))包含10EU/ml大腸桿菌055:B5內(nèi)毒素的水。結(jié)果內(nèi)毒素的吸附EU/m2參考，Multiflow150<100實(shí)施例22600觀察到實(shí)施例2的內(nèi)毒素吸附能力比未根據(jù)本發(fā)明處理的參考產(chǎn)品高得多。實(shí)施例3:生產(chǎn)實(shí)施例3的產(chǎn)品1.制備溶液l，其包含高分子量的聚乙烯亞胺(PEI)，0.5g/1。對于這種PEI的制備和表征，參見FR2804328和本申請的實(shí)施例1的說明。檸檬酸，0.5g/l;溶劑水。所述溶液為膠體形式。2.制備溶液2，其包含濃度為50IU/ml的未分級的肝素(IU=抗Xa活性)；溶劑水。3.表面處理如下處理Multiflow150(M150)型產(chǎn)品以150ml/min的流速在內(nèi)部(血液)和外部(滲析液)隔室中循環(huán)水5分鐘；在內(nèi)部(血液)和外部(滲析液)隔室中循環(huán)溶液1;〇流速300ml/min,2.5min，方向1;〇流速300ml/min，2.5min，方向2。在內(nèi)部隔室(血液)中循環(huán)溶液2o流速300ml/min，2.5min，方向1;o流速300ffll/min，2.5min，方向2在內(nèi)部(血液)和外部(滲析液)隔室中循環(huán)甘油水溶液(60%甘油)；用空氣清洗兩個(gè)隔室(lmin,入口壓力400mmHg)。4.用環(huán)氧乙烷將產(chǎn)品滅菌。在滅菌之后，對產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)于內(nèi)毒素吸附的表征實(shí)施例3的內(nèi)毒素吸附能力在產(chǎn)品的血液隔室中循環(huán)(閉合環(huán)路，2000ml，流速為300ml/min，2小時(shí))包含10EU/ml大腸桿菌055:B5內(nèi)毒素的水。實(shí)施例3的結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>觀察到實(shí)施例3的內(nèi)毒素吸附能力比未根據(jù)本發(fā)明處理的參考產(chǎn)品高得多，并且由于吸附了更多的PEI，其也比實(shí)施例2的內(nèi)毒素吸附能力高。如圖9中所觀察到的，本發(fā)明的交換器包括半透膜，例如一束空心纖維(l)，其被布置在管狀外殼(2)中并且在其兩端由圓盤形式的間壁(3，4)固定。除了纖維彼此結(jié)合之外，所述圓盤起到在管狀外殼(2)中限定一個(gè)密封隔室的作用，并且由與外殼(2)的軸垂直的兩個(gè)連接件(5，6)為所述密封隔室提供接入口。在外殼(2)的每個(gè)端部固定有蓋(7，8),所述蓋包括軸向入口連接件(9，10)。兩個(gè)連接件(9，IO)是對稱的。本發(fā)明的裝置的血液隔室由在每個(gè)結(jié)合圓盤(3，4)和封閉管狀外殼(2)的相應(yīng)末端的蓋(8，9)之間限定的內(nèi)部空間以及空心纖維的內(nèi)部構(gòu)成。設(shè)計(jì)用于濾液的隔室由通過兩個(gè)連接件(5，6)接入的空間構(gòu)成并且包括空心纖維的外部，所述兩個(gè)連接件(5，6)垂直于外殼(2)的軸。支持物表面上的PEI吸附(mg/m2):圖IO表示在本發(fā)明的支持物的表面上對不同pH的包括PEI膠態(tài)懸浮體的PEI溶液的PEI吸附，表示為mg/m2。測量的吸附是在具有FILTRAL型空心纖維的半透膜的透析器的血液隔室中進(jìn)行循環(huán)所實(shí)現(xiàn)的PEI吸附。在相同的PEI濃度，吸附取決于pH:對于分別使用pH為5(用HC1調(diào)節(jié))、8(用NaOH調(diào)節(jié))、和11(用NaOH調(diào)節(jié))的PEI溶液的實(shí)施例，觀察到吸附的PEI不超過10mg/m2。有趣的是，如上所述，觀察到pH越高(堿性越強(qiáng))，則PEI的吸附更大，這會引導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員對給定的PEI濃度使用高pH來吸附更多的PEI。在相同的pH，吸附取決于PEI的濃度對于相同的pH，觀察到在PEI溶液的濃度增加時(shí)，PEI的吸附增加，但是不顯著。40與檸檬酸混合的PEI膠體溶液的吸附相比之下，對于與檸檬酸混合的PEI膠態(tài)懸浮體(PEI和檸檬酸的重量比為1的試驗(yàn)混合物)，意外地觀察到吸附的PEI的量隨溶液中PEI的濃度顯著地增加。使用與檸檬酸(在酸性介質(zhì)中)混合的PEI的懸浮液增加PEI的吸附，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知膜在堿性介質(zhì)中吸附更多的PEI。通過超濾制備陽離子聚合物的條件圖8表示通過超濾制備陽離子聚合物例如聚乙烯亞胺的方法，包括以下步驟a)在罐中制備1.5升的在蒸餾水中濃度為50g/升的質(zhì)量平均分子量為750000道爾頓的PEI(LUPASOLP，BASF)的溶液；b)使所述溶液在閉合環(huán)路中在具有AN69(丙烯腈和甲代烯丙基磺酸鈉的共聚物)的膜(有效面積1.6m2)的空心纖維透析器2(商品名FILTRAL16,由GAMBROINDUSTRIES,France生產(chǎn)))的血液隔室中以300ml/分鐘的流速循環(huán)；c)在步驟b的同時(shí)，以60ml/分鐘的流速進(jìn)行超濾，以相同的流速向罐中加入水。制備周期是156分鐘。在與硫氰酸鈷II(最大吸收在304nm)形成—,.—「———，__________,,,測PEI的分析<優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的各種優(yōu)點(diǎn)包括比已知的用于治療膿毒性綜合癥的方法更廉價(jià)的有效的治療方法，特別是通過有效吸附在膿毒性綜合癥中所涉及的介質(zhì)(內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、過敏毒素等)實(shí)現(xiàn)的；改善對生物流體例如血液、血漿或可以注射到患者中的其它液體的純化；支持物具有抗形成血栓的性質(zhì)，其可以避免在通過膜的處理41過程中注射抗凝劑引起的嚴(yán)重的系統(tǒng)凝結(jié)；支持物具有多功能的性質(zhì)，如有必要，其同時(shí)用于治療膿毒性綜合癥和腎機(jī)能不全(特別是通過血液透析、超濾、血液過濾和/或血液透滲析等)；使用半透膜和交換器使在體外血液或血漿處理周期過程中被注射到患者中的抗凝劑的量降低；實(shí)施體外的血液或血漿處理周期所需的結(jié)合或未結(jié)合于支持物的抗凝劑的總量降低，并且隨后降低所述期間的費(fèi)用和由于抗凝劑引起的不希望的副作用；改善永久結(jié)合于支持物的有效成分的作用；改善膿毒性綜合癥患者的血液動力學(xué)狀況；使得比WO-A-01/54802中所述更大量的第二聚合物接枝在包括第一聚合物的膜上；支持物由第一聚合物與具有比WO-A-01/54802中更大量游離陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物構(gòu)成，使得無需使用更多的聚合物P2;有可能將帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的任何聚合物接枝在膜上，而無需如WO-A-01/54802的發(fā)明中那樣限定所述聚合物的最小尺寸。權(quán)利要求1.懸浮液用于處理基本上由包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物的用途，所述懸浮液處于酸性介質(zhì)中并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包含能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)，所述第二聚合物為膠體形式。2.前項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述懸浮液包括與所述第二聚合物結(jié)合的至少一種有機(jī)多元酸，其允許第二聚合物成為所述膠體形式。3.前項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述有機(jī)多元酸是多元羧酸。4.前面兩項(xiàng)權(quán)利要求之一的用途，其中所述多元羧酸包括至少三個(gè)羧酸原子團(tuán)，優(yōu)選為三元的有機(jī)酸。5.前項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述多元羧酸是檸檬酸。6.前述權(quán)利要求之一的用途，其中第二聚合物是選自聚胺、優(yōu)選陽離子型聚氨基酸和/或選自聚亞胺的陽離子聚合物，更優(yōu)選選自聚賴氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亞胺、它們的共聚物和它們的混合物。7.前述權(quán)利要求之一的用途，其中第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)選自以下基團(tuán)磺酸、膦酸、羧酸、硫酸、磷酸，和選自所述基團(tuán)的鹽。8.前述權(quán)利要求之一的用途，其中第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)是酸性的磺酸基團(tuán)或其鹽形式的磺酸基團(tuán)。9.前項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中第一聚合物包括聚丙烯腈，優(yōu)選聚丙烯腈和曱代烯丙基磺酸鈉的共聚物。10.前述權(quán)利要求之一的用途，懸浮液用于對醫(yī)療用的支持物基礎(chǔ)進(jìn)行表面處理。11.前述權(quán)利要求之一的用途，懸浮液用于醫(yī)療用基礎(chǔ)支持物的本體處理。12.前述權(quán)利要求之一的用途，其中使用的支持物基礎(chǔ)為半透膜、小珠、凝膠或泡沫的形式。13.用于處理生物流體的包括基礎(chǔ)支持物的復(fù)合支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成；基礎(chǔ)支持物的至少一部分表面涂覆有與第一聚合物離子鍵結(jié)合的第二聚合物，所述第二聚合物帶有能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形式離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)；其特征在于所述第二聚合物為膠體形式，允許復(fù)合膜通過與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)結(jié)合來吸附至少一種包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。14.前項(xiàng)權(quán)利要求的復(fù)合支持物，其中第二聚合物與權(quán)利要求2到5中的至少一項(xiàng)所限定的有機(jī)多元酸結(jié)合。15.前兩項(xiàng)權(quán)利要求之一的支持物，其中第一個(gè)聚合物和第二聚合物如權(quán)利要求6到9中至少一項(xiàng)所限定的。16.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的復(fù)合支持物，其中所部分至少部分地涂覆有至少一種帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑，所述陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵。17.前項(xiàng)權(quán)利要求的支持物，其中抗凝劑包括具有抗凝活性的氨基葡聚糖家族的至少一種化合物，所迷抗凝劑優(yōu)選選自未分級的肝素、分級的肝素、達(dá)那肝素、所有的肝素衍生物、和所述產(chǎn)品的混合物。18.前兩項(xiàng)權(quán)利要求之一的支持物，其中沉積的抗凝劑的表面濃度可以為1000-30000IU/m2膜,優(yōu)選2000-8000IU/ml19.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的復(fù)合支持物，其中膠體形式的第二聚合物的表面濃度為15到200mg/m2。20.前項(xiàng)權(quán)利要求的支持物，其中膠體形式的第二聚合物的表面濃度為15到100mg/m2。21.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的支持物，其中所述第二聚合物包括尺寸足以不穿過所述基礎(chǔ)支持物的鏈。22.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求的支持物，其中通過將第二聚合物的溶液通過半透膜進(jìn)行超濾，以清除小于相當(dāng)于基礎(chǔ)支持物的孔隙度的尺寸的第二聚合物鏈來制備第二聚合物。23.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的復(fù)合支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物是半滲透性基礎(chǔ)膜。24.前述權(quán)利要求的支持物，其中第二聚合物的分子量大于由第一聚合物生產(chǎn)的半透膜的截止閾值。25.權(quán)利要求13到前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的復(fù)合支持物，用于通過體外循環(huán)純化血液或血漿，其中所迷基礎(chǔ)支持物是半透膜，所述復(fù)合膜至少包括用于接觸血液或血漿的表面的第一部分；用于接觸滲析液或?yàn)V液的表面的第二部分；其中膜表面的第一部分由膠體形式的第二聚合物覆蓋，并且任選地由帶有能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑覆蓋。26.前項(xiàng)權(quán)利要求的支持物，其中膜表面的第一部分由膠體形式的第二聚合物和帶有能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑覆蓋；膜表面的第二部分由膠體形式的第二聚合物覆蓋。27.權(quán)利要求25的支持物，其中膜表面的至少第二部分由膠體形式的第二聚合物覆蓋并且任選地由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的抗凝劑覆蓋，所述陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵。28.權(quán)利要求23到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的支持物，其中所述半透膜是平面膜形式的疊層。29.權(quán)利要求25到27中一項(xiàng)的支持物，其中所述半滲透性復(fù)合膜是由一束空心纖維構(gòu)成的，并且所述空心纖維的內(nèi)表面是用于接觸血液或血漿的表面的笫一部分，空心纖維的外表面是用于接觸濾液或滲析液的表面的第二部分。30.權(quán)利要求13-22中的一項(xiàng)的支持物，其中所述支持物是由以下形式之一構(gòu)成的小珠的集合、泡沫或凝膠。31.前項(xiàng)權(quán)利要求的支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物具有不同的孔隙度。32.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的支持物，其中膠體形式的第二聚合物存在于所述支持物的本體中。33.權(quán)利要求13到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的復(fù)合支持物，其特征在于膜在含水介質(zhì)中的內(nèi)毒素吸附能力等于或大于500UE/m2，優(yōu)選等于或大于1500UE/m2。前項(xiàng)權(quán)利要求的支持物，其中內(nèi)毒素的吸附能力為2000到5000UE/m2。34.35.生產(chǎn)用于處理生物流體的復(fù)合支持物的方法，所述方法包括以下步驟a)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；b)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包括膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子鍵；c)使懸浮液接觸所述基礎(chǔ)支持物的表面的至少一部分。36.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述第一聚合物和第二聚合物如權(quán)利要求6到9中至少一項(xiàng)所限定。37.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中通過將包括笫二聚合物的第一溶液與包括至少一種有機(jī)多元酸的第二溶液混合的步驟獲得膠體形式的第二聚合物。38.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述有機(jī)多元酸如權(quán)利要求2到5中的至少一項(xiàng)所限定的。39.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中在懸浮液中的第二聚合物的濃度與懸浮液中的有機(jī)多元酸的濃度之比為使得可以產(chǎn)生膠體形式的懸浮液。40.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中第二聚合物是聚乙烯亞胺和多元酸是檸檬酸，聚乙烯亞胺和檸檬酸的所述濃度之比為0.9-1.1。41.權(quán)利要求35到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括，在步驟c之后進(jìn)行如下的步驟d):使所述基礎(chǔ)支持物的所述部分表面的至少一部分接觸包括至少一種抗凝劑的溶液，以便在涂覆有第二聚合物的支持物的所述部分表面的一部分上結(jié)合抗凝涂層，其中所述抗凝劑帶有能夠與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)形成離子鍵的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)。42.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中在即將使用支持物處理復(fù)合生物流體之前或者在生產(chǎn)復(fù)合支持物的過程中進(jìn)行步驟d)。43.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包括作為最后的生產(chǎn)步驟的如下步驟將支持物滅菌，例如用伽馬輻射滅菌、或在伽馬輻射之后或不經(jīng)伽馬輻射進(jìn)行用環(huán)氧乙烷滅菌。44.權(quán)利要求35到前項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中通過使第二聚合物的溶液通過半透膜進(jìn)行超濾以清除小于或等于相當(dāng)于基礎(chǔ)支持物的孔隙度的尺寸的第二聚合物鏈來制備包括第二聚合物的第一溶液。45.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在所述基礎(chǔ)支持物的本體的至少一部分中進(jìn)行在酸性介質(zhì)中用懸浮液處理膠體形式的第二聚合物。46.交換器，包括限定了第一隔室和第二隔室的外殼；第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體；第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液，并且設(shè)有出口和任選的入口；所述兩個(gè)隔室由權(quán)利要求13到34中的一項(xiàng)的復(fù)合支持物分開。47.前項(xiàng)權(quán)利要求的交換器，其中所述隔室還通過以設(shè)計(jì)形成的適合的粘合劑組合物為基礎(chǔ)的裝置分開，其取決于以下情況i)將兩個(gè)隔室分開的圓柱形間壁，其包括作為支持物的一束空心纖維形式的可透性膜；ii)在所述裝置中的密封，包括作為支持物的平面膜疊層形式的半透膜。48.生產(chǎn)用于處理生物學(xué)液體的交換器的方法，所述交換器包括限定第一隔室和第二隔室的外殼，所述第一隔室設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體，第二隔室設(shè)計(jì)用于循環(huán)滲析液或?yàn)V液并且設(shè)有出口和任選的入口，兩個(gè)隔室由基礎(chǔ)支持物分開，所述方法包括以下步驟al)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；a2)安裝交換器的各個(gè)部件，特別是將基礎(chǔ)支持物安裝在外殼中；bl)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包含膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子b2)使懸浮液接觸被設(shè)計(jì)用于接觸待處理液體的基礎(chǔ)支持物的表面的至少第一部分；b3)在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟(bl-b2)的情況中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或沖洗交換器；cl)任選地，將如此得到的交換器滅菌。49.前項(xiàng)權(quán)利要求的方法，包括，在步驟b)之后插入步驟cO),用于使至少一種抗凝劑的溶液在液體介質(zhì)中與涂有膠體形式的第二聚合物的基礎(chǔ)支持物表面部分的至少一部分接觸，以便在涂有膠體形式的第二聚合物的支持物表面上結(jié)合抗凝涂層；步驟c0)可以在步驟a2)之前或之后進(jìn)行。50.前兩項(xiàng)權(quán)利要求之一的方法，其中第一個(gè)聚合物和第二聚合物如權(quán)利要求6到9中至少一項(xiàng)所限定的。51.用于吸附包含在生物流體中的實(shí)體的裝置，包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼；包含在所述外殼中的權(quán)利要求13到34中的一項(xiàng)的復(fù)合支持52.用于通過吸附包含在生物流體中的實(shí)體來處理生物學(xué)液體的醫(yī)療裝置的生產(chǎn)方法，所述裝置包括設(shè)有入口和出口并且設(shè)計(jì)用于循環(huán)待處理的生物學(xué)液體的外殼、和權(quán)利要求13到34中的一項(xiàng)的復(fù)合支持物，所述方法包括以下步驟al)提供基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成的基礎(chǔ)支持物；a2)將裝置的各個(gè)部件組合，特別是將基礎(chǔ)支持物安裝在外殼中；bi)提供在酸性介質(zhì)中的懸浮液，其包含膠體形式的帶有陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)的第二聚合物，所述陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形成離子b2)使懸浮液接觸被設(shè)計(jì)用于接觸待處理液體的基礎(chǔ)支持物的表面的至少第一部分；b3)在其中在步驟a2)之后進(jìn)行步驟(bl-b2)的情況中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或沖洗吸附裝置；cl)任選地，將如此得到的交換器滅菌。53.權(quán)利要求13到34中的一項(xiàng)的支持物的用途，用于治療膿毒性綜合癥，特別是通過吸附包含在生物流體中的內(nèi)毒素進(jìn)行治療。54.權(quán)利要求13到34中的一項(xiàng)的支持物的用途，用于通過體外循環(huán)純化包含在血液或血漿中的某些分子。55.權(quán)利要求13到34中的一項(xiàng)的支持物的用途，用于在體外的血液或血漿處理過程中降低患者的系統(tǒng)抗凝作用。全文摘要本發(fā)明涉及用于處理生物流體的包括基礎(chǔ)支持物的復(fù)合支持物，其中所述基礎(chǔ)支持物基本上由帶有陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的第一聚合物構(gòu)成；所述基礎(chǔ)支持物的至少一部分表面涂覆有與第一聚合物離子鍵結(jié)合的第二聚合物，所述第二聚合物帶有能夠與第一聚合物的陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)形式離子鍵的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)；其中所述第二聚合物為膠體形式，并且在應(yīng)用于支持物期間存在于與多元酸的混合物中，以允許復(fù)合膜通過與第二聚合物的陽離子基團(tuán)或可陽離子化基團(tuán)結(jié)合來吸附至少一種包含陰離子基團(tuán)或可陰離子化基團(tuán)的實(shí)體。文檔編號B01D71/82GK101505858SQ200680055576公開日2009年8月12日申請日期2006年9月6日優(yōu)先權(quán)日2006年6月22日發(fā)明者M(jìn)·托馬斯申請人:甘布羅倫迪亞股份公司