本發(fā)明涉及在被容納在至少一個手推車中的多個托盤中提供對產(chǎn)品的內(nèi)聯(lián)滅菌冷凍干燥的方法，所述產(chǎn)品包括固體物質(zhì)和溶劑，諸如水，所述方法包括以下步驟：i.在填充站中，將產(chǎn)品填充進入多個托盤中，ii.降低產(chǎn)品的溫度，iii.在冷凍干燥機單元中，將產(chǎn)品置于溶劑的三相點以下的壓力和溫度，iv.通過在冷凍干燥機單元中將溶劑作為蒸汽移除，以保持在該壓力下，并且從而提供凍結(jié)干燥產(chǎn)品，v.將凍結(jié)干燥產(chǎn)品置于該三相點以上的溫度和壓力，并且vi.從多個托盤卸空產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及用于執(zhí)行該方法的系統(tǒng)，和對用于冷凍干燥從以下各項中選擇的產(chǎn)品的方法的使用：益生菌、乳酸菌、乳清衍生物、酵母菌、細菌培養(yǎng)物。

背景技術(shù)：
冷凍干燥是在溶劑(即基本上為水)的三相點以下，在真空中烘干已經(jīng)深度冷凍的產(chǎn)品，以產(chǎn)品的固體物質(zhì)呈現(xiàn)。在升華過程中，真空允許冰在沒有首先經(jīng)過液態(tài)的情況下直接變成蒸汽。這確保產(chǎn)品最大程度保持其初始形狀、顏色、味道和營養(yǎng)。在冷凍干燥過程中，基本上具有四個重要的步驟：冷凍產(chǎn)品，將冷凍產(chǎn)品加載進入適當?shù)耐斜P中(或反之亦然)，在真空中冷凍干燥產(chǎn)品，并且之后卸載干燥產(chǎn)品。可以在過程中增加步驟以進一步地優(yōu)化產(chǎn)品或其特性。具有在生產(chǎn)線中烘干產(chǎn)品的兩個基本方式。一個方式是分批操作的形式，用于執(zhí)行分批冷凍干燥的設備的一個示例是GEANiroRAYTM，并且另一個成連續(xù)操作的形式，一個示例為GEANiroCONRADTM。在整個冷凍干燥過程中，需要處理產(chǎn)品。在已知設備的以上示例中，產(chǎn)品被加載進入托盤中，所述托盤被放入和帶出單獨的操作單元。在生物產(chǎn)業(yè)中，對在控制條件下提供較高質(zhì)量的產(chǎn)品日益感興趣，并且近年來，多個指導方針和條例已經(jīng)被制訂，以建立適當?shù)馁|(zhì)量測量、分析和控制。目前，非連續(xù)系統(tǒng)是相對較慢的過程，要求大量的時間用于將產(chǎn)品加載進入單獨的操作單元中，并且將產(chǎn)品卸載到單獨的操作單元外。通過部分的手動操作對托盤和手推車進行處理。此外，在運輸步驟過程中存在對產(chǎn)品除霜的危險。當處理諸如細菌培養(yǎng)物等的產(chǎn)品時，特別要求滿足該生物降解系統(tǒng)的要求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
在該背景技術(shù)下，本發(fā)明的目的是提供改進的操作條件并且使得可以處理多種產(chǎn)品。在第一方面，通過在包括以下額外步驟的介紹中提到該種類的方法以滿足該目的和其他目的，即vii.對具有多個托盤的至少一個手推車滅菌，并且viii.將具有多個托盤的至少一個手推車帶到填充站。通過將托盤放置在手推車中，并且在托盤被帶到填充站之前的步驟中將具有托盤的手推車或多個手推車上滅菌，使得在滅菌條件下在冷凍干燥線中對產(chǎn)品進行半連續(xù)運輸和操作成為可能。因而，方法可以被描述為在單獨的處理單元中被分批處理的連續(xù)操作。與為現(xiàn)有替換例的典型的制藥冷凍干燥過程相比，干燥時間可以通常地減少兩倍。通過將被加載冷凍產(chǎn)品存儲在手推車中的托盤上，以用于將包括托盤的整個手推車快速轉(zhuǎn)移進入冷凍干燥機單元中，循環(huán)時間被進一步減少。方法基于在分批冷凍干燥機單元中的干燥。由于將托盤加載進入手推車中并且從手推車卸載托盤，可以被自動地或半自動地執(zhí)行，因而可以消除對產(chǎn)品的手動操作，或至少較大程度地減少手動操作。一旦手推車中的托盤被加載有產(chǎn)品，則通過適當?shù)倪\輸器，諸如吊軌系統(tǒng)，托盤被自動地輸送到冷凍存儲器，并且進一步輸送到冷凍干燥機單元、卸空站以及清潔和滅菌單元。單個托盤和手推車的僅手動輸送是在卸空站中，但是同樣可想到自動地或半自動地進行該操作。在目前的上下文中，術(shù)語″滅菌″將被稱為包括若干清潔過程，在根據(jù)規(guī)則和條例的滅菌水平上，所述清潔過程消除(移除)或殺死存在于產(chǎn)品表面或被包含在產(chǎn)品的剩余物中的各種形式的微生物生命(諸如細菌、病毒、孢子形式等)?？梢栽诟稍?例如，高溫、燃燒、焚化、電子束、X射線、γ射線或亞原子粒子、紫外光輻射、反應氣體(例如，烷化劑，諸如環(huán)氧乙烷，和氧化劑，諸如，過氧化氫和臭氧)、過氧化物、銀離子和銀化合物)或潮濕(例如，蒸汽、高溫、高溫和壓力、過濾、乙醇、化學制品、氯漂白、戊二醛和甲醛、鄰苯二甲醛、過氧化氫)條件下進行滅菌。在另一方面，用于執(zhí)行該方法的系統(tǒng)被設計，該方法包括：具有入口端和出口端的填充站，或?qū)诱?，冷凍存儲器，冷凍干燥機單元，具有入口端和出口端的卸空站，或?qū)诱?，適于被容納在至少一個手推車中的多個托盤，所述系統(tǒng)的特征在于，清理和滅菌單元被設置在卸空站的出口端和填充站的入口端之間。通過在過程線中插入清理和滅菌單元，具有空托盤的手推車可以被引入通過第一門以被清潔和滅菌，并且到第二門外以在清潔環(huán)境中填充產(chǎn)品。因而，清理和滅菌單元用作閘或水閘，并且其中放置有填充站的空間因而幾乎不與其中放置有卸空站的空間進行物理接觸。本發(fā)明的優(yōu)點是將所有過程步驟整體結(jié)合到單個系統(tǒng)或設備中的獨特設計。在該設備中，與制藥級設備相比，較大量的產(chǎn)品可以在無菌條件下被凍結(jié)干燥。在本發(fā)明的第三方面，使用用于冷凍干燥從以下各項中選擇的產(chǎn)品的方法：益生菌、乳酸菌、乳清衍生物、酵母菌、細菌培養(yǎng)物。產(chǎn)品例如可以是細菌培養(yǎng)物、酵母菌、酶、益生菌、和其它活細胞培養(yǎng)物。其中，特別適當?shù)漠a(chǎn)品是那些用于需要清潔生產(chǎn)并且防止分批之間的交叉污染的情況下的產(chǎn)品。衛(wèi)生的較高級別被要求用于以下的產(chǎn)品，諸如益生菌和乳酸菌，以及被主要乳制品成分生產(chǎn)者制造和使用的各種乳清衍生物。根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的另外優(yōu)點是可以就地清潔(CIP)。這是在許多應用中的要求，并且例如在幼兒食品業(yè)中，能夠完全CIP的設備被需要。在從屬權(quán)利要求中并且在用于執(zhí)行下文闡述的方法的優(yōu)選實施例和示例的詳細描述中，發(fā)現(xiàn)另外的細節(jié)和優(yōu)點。附圖說明圖1示出根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的實施例的示意圖；圖2示出根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的另一實施例的示意圖；圖3示出根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的第三實施例的示意圖；圖4示出根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的第四實施例的示意圖；圖5示出在本發(fā)明的實施例中形成系統(tǒng)的部分的托盤的透視圖；圖6a和6b分別示出在本發(fā)明的實施例中形成系統(tǒng)的部分的手推車的側(cè)視圖和正視圖；圖7示出在本發(fā)明的實施例中形成系統(tǒng)的部分的填充站的透視圖；圖8示出在本發(fā)明的實施例中形成系統(tǒng)的部分的冷凍干燥機單元的原理剖視圖；圖9示出在本發(fā)明的實施例中形成系統(tǒng)的部分的冷凍存儲器的透視圖；并且圖10示出在本發(fā)明的實施例中形成系統(tǒng)的部分的清潔和滅菌單元的透視圖。具體實施方式首先參照圖1，其中示意性地示出了執(zhí)行產(chǎn)品的內(nèi)聯(lián)無菌冷凍干燥的系統(tǒng)的實施例，并且參照圖5至10，示出了系統(tǒng)的五個主處理單元的實施例，系統(tǒng)包括填充站1、冷凍存儲器2、冷凍干燥機單元3、卸空站4和清潔和滅菌單元5。卸空站4具有入口端41和出口端42，并且填充站1也具有入口端11和出口端12。卸空站4還可以形成為包括對接站，并且這也適用于填充站。該結(jié)構(gòu)的適當?shù)奶囟ㄔO計可以很容易地被本領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮到。清潔和滅菌單元5被設置在卸空站4的出口端42和填充站1的入口端11之間的線中。僅圖1分別示出了指示單獨單元的入口端和出口端的附圖標記。清楚的是，其它附圖的單元同樣具有相應的入口端和出口端。不是所有的元件都被具體地指示在圖3和4的流程圖中，這些圖因而圖示了本發(fā)明內(nèi)在的原理。在圖1示出的實施例中，冷凍干燥機單元3具有入口端31和出口端32，入口端31與冷凍存儲器2的出口端22連接，并且出口端32與卸空站4的入口端41連接。在示出的實施例中，冷凍干燥機單元3形成為可購買到的RAYTM60。此外，冷凍存儲器2的出口端22能夠選擇性地連接至填充站1的入口端，使得在冷凍存儲器2中的手推車中的托盤8可以被向后引導到填充站，而非冷凍干燥機單元3?？蛇x地，或另外地，補充的冷凍存儲器6可以被設置在清潔和滅菌單元5和填充站1之間，如圖3和4中的實施例所示。此外，手推車存儲器7可以被設置在卸空站4的出口端42以及清潔和滅菌單元5之間，如圖4所示。在圖1至4示出的該實施例中，清潔和滅菌單元5具有入口端51和出口端52。清潔和滅菌單元5的入口端51與卸空站4的出口端42連接。在圖4的可替換的實施例中，清潔和滅菌單元5的入口端30與手推車存儲器7的出口端連接。清潔和滅菌單元5的出口端52與填充站1的入口端11連接?？蛇x地，清潔和滅菌單元5的出口端52與補充的冷凍存儲器6的入口端連接，如圖4和3的實施例所示。在圖1至4的所有實施例中，穿過部分被限定在于冷凍干燥機單元3和清潔和滅菌單元5的任一側(cè)延伸的第一線a和第二線b之間，填充部分被限定在第二線b和第三線c之間，并且卸空部分被限定在第一線a和第四線d之間。線a至d旨在用于限定各個部分并且因而不應該被認為是物理距離劃界線。穿過部分用作在任一端處具有閘門的閘或水閘，并且因而可以被設置為無菌部分，一個閘門僅在那時是打開的。在示出的實施例中，這應用于冷凍干燥機單元3以及清潔和滅菌單元5。甚至為了進一步地增加無菌度并且進一步實現(xiàn)保護，可想到的是，提供如圖2所示的實施例，其中，穿過部分、填充部分和卸空部分定位在清潔室10中。這可以例如是ISO7等級的室。根據(jù)本發(fā)明，設計了在被容納在至少一個手推車中的多個托盤中提供對產(chǎn)品進行內(nèi)聯(lián)滅菌冷凍干燥的方法，所述產(chǎn)品包括固體物質(zhì)和溶劑，諸如水，所述方法包括以下步驟：i.在填充站中，將產(chǎn)品填充進入多個托盤中，ii.降低產(chǎn)品的溫度，iii.在冷凍干燥機單元中，將產(chǎn)品置于溶劑的三相點以下的壓力和溫度，iv.通過在冷凍干燥機單元中將溶劑作為蒸汽移除，以保持在該壓力下，并且從而提供凍結(jié)干燥產(chǎn)品，v.將凍結(jié)干燥產(chǎn)品置于該三相點以上的溫度和壓力，vi.從多個托盤卸空產(chǎn)品，vii.對具有多個托盤的至少一個手推車滅菌，并且viii.將具有多個托盤的至少一個手推車帶到填充站。在上述和示出的實施例的系統(tǒng)中，步驟iii.和iv.被在冷凍干燥機單元3中執(zhí)行。在示出的實施例中，步驟vii.在清潔和滅菌單元5中被執(zhí)行。在步驟i之前，可以冷卻具有多個托盤的至少一個手推車，如圖3和圖1和2的選擇路線所示。如果在以下情況下，則這可以在冷凍存儲器2中發(fā)生，即在沒有將產(chǎn)品填充進入托盤中的情況下，具有托盤的手推車已經(jīng)經(jīng)由路線91穿過填充站1，接著經(jīng)由路線92，具有托盤的手推車被選擇性地傳遞至填充站1的入口端11，而非至冷凍干燥機單元3的入口端31，或在補充的冷凍存儲器6中。在任何情況下，接著步驟i.，在步驟i之后，具有托盤的手推車或多個手推車被帶至冷凍存儲器。在示出和描述的系統(tǒng)15的該實施例中，冷凍存儲器是冷凍存儲器2。由于衛(wèi)生原因，有利的是，在適當?shù)臅r間間隔時，填充站在步驟i.之前被滅菌。這不需要一定在每次之后發(fā)生，但是將通常地在預限定清潔和滅菌方法之后，或當從處理一個產(chǎn)品改變到處理其它產(chǎn)品時發(fā)生?？梢云谕詫姆绞?，在步驟iii.或iv.之前對冷凍干燥機單元3進行滅菌，并且同樣地，冷凍存儲器2和/或補充的冷凍存儲器6可以在步驟i.之前被滅菌。在圖2示出的系統(tǒng)的該實施例中，存在在清潔室中提供步驟i.至viii.的額外步驟。冷凍干燥可以發(fā)生在任何適當?shù)膲毫ο拢⑶彝ǔ５貙⑽挥?.1mbar-0.25mbar，優(yōu)選地0.1mbar-0.2mbar的壓力間隔中。過程的速度依賴于產(chǎn)品和其它的條件。通常地，以等于或大于0.5kg/m2/h的平均升華速度進行冷凍干燥。對在單獨的操作單元中處理產(chǎn)品的方法進行的更詳細描述將如下所述：在過程開始之前，多個冷凍干燥托盤8被定位在相應的手推車9中。系統(tǒng)通常地包括多個該手推車，在操作和輸送過程中，以已知的方式，所述手推車在吊軌系統(tǒng)(未示出)上行進。每個托盤8都具有主要部分83和軌道部分84，所述主要部分83可以是平坦的或有散熱片的，在有散熱片的情況下促進干燥，并且軌道部分84位于托盤8的兩個相對側(cè)。一些典型示例的托盤尺寸是800毫米×1100毫米或550毫米×720毫米，二者高度為40毫米-50毫米。在緊固至框架93的縱向延伸桿或指狀物94上，托盤8被容納在手推車9中，框架93進一步設置有輥裝置95，以用于與吊軌系統(tǒng)旋轉(zhuǎn)接合。在圖1和2示出的該實施例中，手推車或多個手推車9中的托盤8被存儲在冷凍存儲器2內(nèi)，以被冷卻成小于-40℃，以在將產(chǎn)品15緊接加載進入托盤8的過程中避免產(chǎn)品融化。一旦托盤8被冷卻，則托盤8被拉出手推車9，可能地轉(zhuǎn)動以具有向上的打開側(cè)，并且，在圖7示出的填充站1中，在移動進入手推車9中時，在填充站1中填充有產(chǎn)品。該過程可以完全自動地發(fā)生。一旦托盤8被填滿到需要的程度，則托盤8被向后推進手推車9中，并且托盤8被向上提升，因此允許下一個托盤8被填充。當所有托盤8被填滿時，被容納在手推車9中的托盤8被推動返回到冷凍存儲器2并且被存儲在適當溫度以下，通常為-40℃。盡管手推車或多個手推車9中的托盤8在冷凍存儲器2中，但是冷凍干燥機單元3被準備用于下一批。這涉及CIP和滅菌步驟，并且最后將冷凍干燥機單元3的柜干燥和冷卻到約室溫。一旦冷凍干燥機單元3是無菌的和冷卻的，則位于出口端22處的冷凍存儲器2的門被打開，并且手推車或多個手推車9上的托盤8被通過位于其入口端31處的入口門或門口從冷凍存儲器2快速地移動到冷凍干燥機單元3。產(chǎn)品溫度探針被連接，并且冷凍干燥機單元3的冷凍干燥腔被排空至冷凍干燥壓力，通常地約0.3mbar，但是可以低至0.1mbar。這整個操作花費不到15分鐘。然后根據(jù)在控制系統(tǒng)中被選擇以用于干燥過程中的溫度和壓力的輸入，以進行產(chǎn)品的冷凍干燥，并且數(shù)據(jù)被記錄。來自冷凍干燥過程的水汽被收集在腔內(nèi)側(cè)的蒸汽收集器上，并且在作為過程的部分的冷凍干燥過程中，蒸汽收集器被自動除冰以保持低真空并且減少能量消耗。一旦干燥循環(huán)完成，則程序?qū)⒆詣拥剡M至備用模式，其中真空被保持并且加熱板被冷卻，直到過程停止被選擇，并且真空(例如使用氮或無菌空氣)通過無菌過濾器被中止。一旦真空被中止，則位于冷凍干燥機單元3的出口端32處的閘或門被打開，并且手推車或多個手推車9中的托盤8通過門被快速地移除。門被再次關(guān)閉，從而滅菌循環(huán)可以立即啟動。具有干燥產(chǎn)品的手推車或多個手推車9中的托盤8在那時被移動進入托盤卸空站4中。托盤8被拉出手推車9，依靠通過旋流器將產(chǎn)品從托盤吸到存儲容器以被卸空。一旦被卸空，則托盤8被轉(zhuǎn)動以將底部向上以用于清潔。當手推車9中的所有托盤8是空的時，手推車或多個手推車9中的托盤8被推動進入清潔和滅菌單元5中以用于自動滅菌。在托盤8被卸空的同時，位于冷凍干燥機單元3的出口端32處的柜門被關(guān)閉，并且可以開始對柜、加熱板、冷凝器和除冰容器進行CIP/滅菌。CIP的多個步驟然后被自動地控制，并且隨后使用121℃的蒸汽進行就地滅菌(SIP)。一旦CIP/SIP結(jié)束，則冷凍干燥機單元3的柜被排空至50mbar，以用于在下一批被加載之前，干燥和冷卻柜。清潔和滅菌單元5中的托盤8和手推車9經(jīng)歷相同的CIP和SIP過程，其中每個托盤8都被多個可移動噴淋嘴清潔，以確保在柜被加壓和加熱至121℃以用于滅菌之前，托盤的所有部分以及滑動表面被徹底清潔。再次在真空條件下進行干燥處理，并且在室溫下在較短的回火時間之后，托盤和手推車準備好被加載進入冷凍存儲器中，以用于冷卻托盤和手推車。通過在管狀外殼中循環(huán)制冷劑，冷凍存儲器2和可選擇的補充的冷凍存儲器6被保持冷凍，并且由于當再次冷凍時，沒有清潔流體可以被保持在其中并且通過膨脹在其中產(chǎn)生損壞的裂縫，因而在沒有降低絕熱能力的情況下，在分批之間，專用的完全焊接平滑設計使得可以對存儲器進行清潔和/或殺菌。清潔可以例如經(jīng)由可伸縮噴嘴以被執(zhí)行。然而，由于產(chǎn)品不與存儲器內(nèi)部直接接觸，因而可以僅在多個分批已經(jīng)通過之后執(zhí)行該清潔和滅菌過程。系統(tǒng)的另一益處是，沒有手動提升托盤8，因為托盤8總是被支撐在手推車9或卸空站4或填充站1中。該最小的和半自動的處理過程符合關(guān)于體力勞動者安全的歐洲標準和推薦標準。通過該過程，冷凍干燥托盤8和手推車9移動通過這些步驟中的每個，一旦冷凍干燥托盤8和手推車9已經(jīng)完成全部循環(huán)，將在分批之間全部具有完整性和可追溯性。設備保證實施需要的清潔和滅菌規(guī)格。系統(tǒng)的能力依賴于每個主處理單元中的模塊數(shù)量，和可以被同時處理的手推車的數(shù)量。在目前優(yōu)選的實施例中，清潔和滅菌單元5適于容納一個到六個手推車9，優(yōu)選地兩個至四個手推車。在圖1和2的該實施例中，表示兩個手推車被容納。冷凍干燥機單元3適于容納一個到六個手推車9，優(yōu)選地兩個至四個手推車。冷凍存儲器2適于容納一個到六個手推車9，優(yōu)選地兩個至四個手推車。此處為四個手推車。方法的使用可以基本應用于任何適當?shù)漠a(chǎn)品，但是特別應用于冷凍干燥從以下各項中選擇的產(chǎn)品：益生菌、乳酸菌、乳清衍生物、酵母菌、細菌培養(yǎng)物。示例在一個示例中，在如圖1所示的系統(tǒng)中，利用該方法，在具有20％的干燥物質(zhì)含量的1000kg批量中，包括嗜酸乳桿菌的產(chǎn)品在0.2mbar下被凍結(jié)干燥。用于發(fā)明過程示例中的托盤面積是55m2，表示平均升華速度是0.77kg/m2/h。相對于現(xiàn)有技術(shù)過程的結(jié)果被下方的表格1示出。表1本發(fā)明不應該被認為受限于上述和示出的實施例。數(shù)個修改例和組合被認為位于隨附權(quán)利要求的范圍中。本發(fā)明可以有利地用于乳制品、食物、化學制品、農(nóng)藥、生物技術(shù)、制藥和需要快速和/或無菌生產(chǎn)的衛(wèi)生保健工業(yè)。