專利名稱：一種丹參酮ⅱa固體分散體微丸的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種流化床一步成型工藝制備丹參酮IIA固 體分散體微丸的方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA是丹參脂溶性成分中含量較高的活性成分，在生物體內(nèi)表現(xiàn)出多種藥 理作用，如擴(kuò)血管、降低血液粘滯度、抗血小板聚集，改善微循環(huán)和拮抗血管緊張素II，保護(hù) 心肌細(xì)胞以及抗感染、抗癌等作用。然而丹參酮II A在水中的溶解度僅為2.8ng/ml，口服 給藥絕對生物利用度低于3.5%，極大地限制了其藥理作用的發(fā)揮。采用制劑學(xué)手段增加丹 參酮IIA的溶解度和溶出速度是提高其口服生物利用度的途徑之一。中國專利200610090621.9公開了一種丹參酮II A 口腔崩解片，可以在口腔 內(nèi)迅速崩解，通過舌下靜脈部分吸收、快速起效，適于吞咽困難的患者服用。中國專利 200510039106. 3公開了一種丹參酮IIA滴丸，利用固體分散技術(shù)改善了藥物的溶出特性， 然而高溫熔融制備過程中所需的較高溫度會對熱敏性藥物丹參酮II A的穩(wěn)定性造成很大 影響。微丸作為一種多單元劑型，具有傳統(tǒng)固體制劑所不可比擬的優(yōu)點(diǎn)通過包衣和組 合技術(shù)可以靈活地調(diào)節(jié)藥物釋放速率以達(dá)到預(yù)期血藥濃度，且口服后可大面積均勻分散在 胃腸道，可以減少體內(nèi)吸收的個體差異，胃腸道刺激性小。固體分散技術(shù)是一種提高水難溶 性藥物溶出速度和生物利用度的有效制劑手段。本發(fā)明制備的丹參酮IIA固體分散體微丸 改善了丹參酮Π A溶出特性，并以微丸的形式給藥，充分發(fā)揮了微丸劑型和固體分散技術(shù) 的各自優(yōu)點(diǎn)。以往制備固體分散體微丸的方法通常分為兩步，即先將藥物和載體通過溶劑蒸發(fā) 法、熔融法或研磨法等制成固體分散體，然后將固體分散體粉碎、過篩與其他輔料混合，通 過擠出滾圓或離心造粒等技術(shù)制成固體分散體微丸。該方法步驟繁多，制備過程涉及眾多 工藝參數(shù)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的重現(xiàn)性和可控性，并且會造成原料藥及輔料的大量損耗，增 加了生產(chǎn)成本。本發(fā)明將傳統(tǒng)的固體分散體制備原理與流化床包衣技術(shù)相結(jié)合，一步制得 固體分散體微丸，簡化了生產(chǎn)步驟，降低了生產(chǎn)成本。此外，固體分散體通常是由藥物與單 一載體構(gòu)成的二元體系，本發(fā)明采用含表面活性劑的聯(lián)合載體制備三元固體分散體，噴載 于空白丸芯上形成固體分散體微丸。與二元體系相比，通過聯(lián)合載體的協(xié)同作用可以進(jìn)一 步增加藥物的溶解度與潤濕性，并且能抑制藥物在單一載體中容易出現(xiàn)的重結(jié)晶現(xiàn)象，從 而加速和提高藥物的溶出速度與程度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種流化床一步制備固體分散體微丸的技術(shù)方法。以丹 參酮IIA為模型藥物，將單一或聯(lián)合載體與藥物的混合溶液通過流化床噴載于空白丸芯表 面，使得共沉淀物的沉積、有機(jī)溶劑的揮發(fā)和微丸的成型同時進(jìn)行，一步制得二元或三元固
3體分散體微丸。其工藝操作簡易可行，縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)省了生產(chǎn)成本，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)連 續(xù)化大生產(chǎn)。該技術(shù)有利于丹參酮IIA的開發(fā)與應(yīng)用，并為水難溶性藥物提供了一種改善 溶出速度的思路和方法。本發(fā)明由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)丹參酮II A固體分散體微丸的制備方法，其特征在于將單一載體材料或載體材料和表面活性劑構(gòu)成的聯(lián)合載體與丹參酮11 A混勻，加 入有機(jī)溶劑溶解，或?qū)我惠d體材料或載體材料和表面活性劑構(gòu)成的聯(lián)合載體與丹參酮II A分別溶于有機(jī)溶劑后混合，所得溶液置于預(yù)熱的流化床裝置中，通過噴嘴將其以微小霧滴 的形式噴出，使得藥物和載體迅速沉積固化，在空白丸芯表面直接形成固體分散體，得到丹 參酮II A 二元或三元固體分散體微丸。流化床一步成型的制備工藝參數(shù)如下包衣溫度20 60°C鼓風(fēng)頻率15 :35Hz噴槍噴氣壓力0. 1 0. 5MPa噴液速率0. 1 10ml/min所述藥物丹參酮IIA在固體分散體中的含量為10 70%。采用水溶性載體材料作為單一載體制備二元固體分散體微丸或采用表面活性劑 及水溶性載體材料作為聯(lián)合載體制備三元固體分散體微丸，該聯(lián)合載體中的表面活性劑及 水溶性載體材料是以5% 50% 50% 95%的比例構(gòu)成。與單一載體相比，聯(lián)合載體中 表面活性劑的加入可以避免藥物在溶出過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，提高其潤濕性和增溶效果， 增加藥物的溶出速度。所述的單一或聯(lián)合載體中的水溶性載體材料包括聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮 類、有機(jī)酸類、糖類、醇類、尿素、糊精類、親水性聚合物中的一種或者幾種的混合物。所述的 聯(lián)合載體中的表面活性劑是由吐溫80、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉或單硬脂酸甘油酯 中的一種或幾種的混合物組成。為了保證在空白丸芯表面形成固體分散體，丹參酮II A和載體均需要完全溶解于 有機(jī)溶劑中，根據(jù)藥物和載體各自的理化性質(zhì)，選擇不同的有機(jī)溶劑與加入方式進(jìn)行混合， 并且最終得到的溶液粘度不應(yīng)過大，避免損壞流化床。所述有機(jī)溶劑是由甲醇、乙醇、異丙 醇、正丁醇、乙二醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的一種或者幾種組 成。關(guān)于固體分散體微丸，現(xiàn)有的制備方法一般分為兩步，即先將藥物和載體通過溶 劑法、熔融法或研磨法等制成固體分散體，然后再將制得的固體分散體粉碎、過篩與其他輔 料混合，通過擠出滾圓或離心造粒等技術(shù)制成固體分散體微丸。其操作過程繁瑣，生產(chǎn)周期 長，勞動量大，生產(chǎn)成本亦高，不利于連續(xù)化工業(yè)生產(chǎn)。且第一步制備固體分散體的常用方 法中也有不足，如溶劑法存在有機(jī)溶劑殘留量等問題；熔融法的加熱和冷卻速率難以控制， 批間重現(xiàn)性差，并且制備條件劇烈，需要較高的溫度，會使對熱不穩(wěn)定的藥物降解，影響藥 物的活性；研磨法則存在難以粉碎和過篩等問題。第二步采用的擠出滾圓或離心造粒等技 術(shù)中，需要對藥物和輔料施加機(jī)械力，產(chǎn)生的熱能與水分含量的變化，都可能引起藥物的遷 移或重結(jié)晶，影響固體分散體的穩(wěn)定性，不利于固體分散體微丸的制備和質(zhì)量控制。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)
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(1)將傳統(tǒng)的固體分散體制備原理與流化床包衣技術(shù)相結(jié)合，利用流化床將固體 分散溶液迅速霧化、蒸發(fā)，并沉積于空白丸芯上，一步制得固體分散體微丸，其工藝操作簡 便可行，生產(chǎn)周期短、成本小，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。此外，流化床溶劑蒸發(fā)效率高，可 避免傳統(tǒng)固體分散體制備方法中存在的有機(jī)試劑殘留問題。并且流化床不需在高溫下操 作，可以有效減少丹參酮IIA等熱敏性藥物的降解。(2)本發(fā)明選用單一或聯(lián)合載體與藥物制得二元或三元固體分散體微丸，旨在提 高丹參酮IIA的溶解度和溶出速度。三元固體分散體微丸中添加的表面活性劑可以與水溶 性載體材料發(fā)揮協(xié)同作用，避免藥物在溶出過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，有利于藥物的潤濕和溶 解，從而提高藥物的溶出速度與程度。將制得的丹參酮II A固體分散體微丸直接填裝于膠囊中或壓制成片劑應(yīng)用，或通 過薄膜包衣制成緩釋微丸，再填裝于膠囊中或壓制成片劑作為緩釋制劑應(yīng)用。


以下是說明書附圖的書面說明圖1為丹參酮IIA、物理混合物以及丹參酮IIA固體分散體微丸體外溶出曲線的對 比圖。圖2為選用單一或聯(lián)合載體制備丹參酮IIA固體分散體微丸的體外溶出曲線對比 圖。圖3丹參酮IIA固體分散體微丸的掃描電鏡圖。
具體實(shí)施例方式以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。體外溶出度試驗(yàn)按中國藥典2010年版附錄)(C中有關(guān)轉(zhuǎn)籃法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速 (100 士 l)rpm，水浴溫度(37 士 0. 5) °C。實(shí)施例1稱取1. 3g丹參酮IIA和6. 5gPVPK30溶解于95ml乙醇中，攪拌至完全溶解，待上 藥。稱取50g空白丸芯加入料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時 間，開始上藥。流化床一步成型的制備工藝參數(shù)為包衣溫度45 °C，鼓風(fēng)頻率30Hz，噴槍噴氣 壓力0. 3MPa，噴液速率5ml/min。上藥完畢，使載藥微丸于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時間， 從而得到最終產(chǎn)物。將固體分散體微丸裝填于膠囊中，即得丹參酮IIA速釋微丸膠囊。實(shí)施例2稱取1. 3g丹參酮IIA和10gPEG4000及PEG6000分別溶解于75ml乙醇和25ml丙 酮中，將聚乙二醇的丙酮溶液加熱溶解，然后滴加于丹參酮IIA乙醇溶液中，攪拌至完全溶 解，待上藥。稱取50g空白丸芯加入料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子于流化狀態(tài)預(yù)熱 一段時間，開始上藥。流化床一步成型的制備工藝參數(shù)為包衣溫度35°C，鼓風(fēng)頻率27Hz，噴 槍噴氣壓力0. 25MPa,噴液速率-l/min。上藥完畢，使載藥微丸于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一 段時間，從而得到最終產(chǎn)物。將固體分散體微丸與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂均勻混合后壓片，即得丹參酮IIA片劑。實(shí)施例3稱取1.3g丹參酮IIA和7. 5g枸櫞酸分別溶解于60ml乙酸乙酯和10ml95 %乙 醇中，將枸櫞酸乙醇溶液滴加于丹參酮IIA乙酸乙酯溶液中，攪拌至完全溶解，待上藥。稱 取50g空白丸芯加入料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時間，開始 上藥。流化床一步成型的制備工藝參數(shù)為包衣溫度32°C，鼓風(fēng)頻率25Hz，噴槍噴氣壓力 0. 3MPa,噴液速率3ml/min。上藥完畢，使載藥微丸于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時間，從而得 到最終產(chǎn)物。將固體分散體微丸用乙基纖維素的水分散體進(jìn)行包衣，得到的緩釋微丸裝填于膠 囊中，即得丹參酮IIA緩釋微丸膠囊。實(shí)施例4稱取1. 3g丹參酮IIA溶解于:35ml乙酸乙酯中，7. 5g PEG6000和0. 75g十二烷基 硫酸鈉溶解于50ml 90%乙醇中，將聯(lián)合載體的乙醇溶液加熱溶解，滴加于丹參酮II A乙 酸乙酯溶液中，攪拌至完全溶解，待上藥。稱取50g空白丸芯加入料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱 裝置，使丸子于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時間，開始上藥。流化床一步成型的制備工藝參數(shù)為包衣 溫度30°C，鼓風(fēng)頻率30Hz，噴槍噴氣壓力0. IMPa，噴液速率5ml/min。上藥完畢，使載藥微 丸于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時間，從而得到最終產(chǎn)物。將固體分散體微丸用Eudragit NE30D進(jìn)行包衣，得到的緩釋微丸加入滑石粉混勻 后壓片，即得丹參酮IIA緩釋片劑。實(shí)施例5稱取1. 3g丹參酮IIA、5g山梨醇和1. 3g泊洛沙姆188溶解于90ml乙醇中，攪拌 至完全溶解，待上藥。稱取50g空白丸芯加入料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子于流化 狀態(tài)預(yù)熱一段時間，開始上藥。流化床一步成型的制備工藝參數(shù)為包衣溫度32°C，鼓風(fēng)頻率 32Hz，噴槍噴氣壓力0. 3MPa,噴液速率3ml/min。上藥完畢，使載藥微丸于流化狀態(tài)下繼續(xù) 沸騰一段時間，從而得到最終產(chǎn)物。將固體分散體微丸用Surelease進(jìn)行包衣，得到的緩釋微丸與固體分散體速釋微 丸按照5 3的比例混勻，裝填于膠囊中，即得丹參酮II A緩釋微丸膠囊。
權(quán)利要求
1.一種制備丹參酮IIA固體分散體微丸的新方法，即采用流化床一步成型工藝制得固 體分散體微丸。其特征在于將單一或聯(lián)合載體與丹參酮II A混勻，再加入有機(jī)溶劑溶解， 或?qū)我换蚵?lián)合載體與丹參酮II A分別溶于有機(jī)溶劑后混合，所得溶液置于預(yù)熱的流化床 裝置中，通過噴嘴將其以微小霧滴的形式噴出，使得共沉淀物的沉積、有機(jī)溶劑的揮發(fā)和微 丸的成型同步進(jìn)行，在空白丸芯表面直接形成固體分散體，這種工藝方法將傳統(tǒng)的固體分 散體制備原理與流化床包衣技術(shù)相結(jié)合，一步制得丹參酮Π A 二元或三元固體分散體微 丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于流化床一步成型的 制備工藝參數(shù)如下包衣溫度20 60°C鼓風(fēng)頻率15 35Hz噴槍噴氣壓力0. 1 0. 5MPa噴液速率0. 1 10ml/min
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于所述藥物丹參酮 IIA在固體分散體中的含量為10 70%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于采用水溶性載 體材料作為單一載體制備二元固體分散體微丸或采用表面活性劑及水溶性載體材料作為 聯(lián)合載體制備三元固體分散體微丸，該聯(lián)合載體中的表面活性劑及水溶性載體材料是以 5% 50%: 50% 95%的比例構(gòu)成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于所述的單 一或聯(lián)合載體中的水溶性載體材料包括選自聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、有機(jī)酸類、糖 類、醇類、尿素、糊精類、親水性聚合物中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于聚乙二醇為 1000 20000所有型號中一種或幾種的混合物；聚乙烯吡咯烷酮為PVPK15、PVPK30或 PVPK90中一種或幾種的混合物；有機(jī)酸類為枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及去氧 膽酸中一種或幾種的混合物；糖類為右旋糖苷、半乳糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、多糖、海藻糖中 一種或幾種的混合物；醇類為甘露醇、山梨醇、木糖醇中一種或幾種的混合物；糊精類為環(huán) 糊精及其衍生物中的一種或它們的混合物；親水性聚合物為微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、 微粉硅膠中一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于所述的聯(lián)合 載體中的表面活性劑是由吐溫80、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉或單硬脂酸甘油酯中的 一種或幾種的混合物組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA固體分散體微丸，其特征在于所述有機(jī)溶劑是 由甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙醚、丙酮、乙酸乙酯中 的一種或幾種組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA固體分散體微丸可以直接填裝于膠囊中或壓制 成片劑應(yīng)用，或通過薄膜包衣制成緩釋微丸，再填裝于膠囊中或壓制成片劑作為緩釋制劑應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種丹參酮IIA固體分散體微丸的制備方法及其應(yīng)用。利用流化床一步成型工藝制備的丹參酮II A固體分散體微丸體外溶出速率顯著增加，生物利用度明顯提高，且工藝操作簡便可行，生產(chǎn)效率高、成本小，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/52GK102133194SQ20111005866
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月11日
發(fā)明者劉建平, 劉盼, 李瑾 申請人:中國藥科大學(xué)