專利名稱：：熱熔擠出層壓材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及熱熔擠出(hot-meltextruded,HME)層壓材料的制備方法。特別地，本發(fā)明涉及包含至少兩個(gè)熱熔擠出層經(jīng)共擠出以形成所述層壓材料的多層層壓材料。
背景技術(shù)：
：多個(gè)專利公開了包含睪酮并包括鑄塑和擠出膜的透皮或口腔劑型，這些專利包括Moro等人(AccessPharmaceuticals)的美國專利第6,585,997號(hào)(美國授權(quán)前專利申請(qǐng)公開第20030044446號(hào))；Luo等人(DermatrendsInc.)的美國專利第6,562,369號(hào)；Wolff等人(SchwarzPharmaAG)的美國專利第6,555,131號(hào)；Wick等人(BertekInc.)的美國專利第6,010,715號(hào)、第5,679,373號(hào)、第5,662,926號(hào)和第5,676,969號(hào)；和PCT國際專利申請(qǐng)公開第WO00/19975號(hào)。很多研究者已經(jīng)利用熱熔擠出技術(shù)生產(chǎn)包括膜劑在內(nèi)的多種劑型的藥物制劑。Aitken-Nichol等人(Aitken-Nichol,C，F(xiàn).Zhang和J.W.McGinity,Me/fo/」tr>>//cFz7臟PharmaceuticalResearch,1996.13(5):p.804-808)使用熱熔擠出方法制備包含活性利多卡因鹽酸鹽的丙烯酸聚合物月莫齊廿。Grabowski等人(Grabowski，S.等人，《Sb/Woc"veexfn^o"compowzd/r印ara"'oraccwto/w'"g/ow，Zw"Ywte(i/^rax;^ra/^/ce〃M/cwe.1999:US593卯99、W09625151、DE19504832、EP0809488)使用熱熔擠出技術(shù)在低取代的羥丙基纖維素中制備活性成分的固體藥物制劑。Repka和McGinity(Repka，M.A.禾口J.W.McGinity,/fof-me&ex^-Mcfec//orfraramwcosa/c&nms(iema/<irwgcfe/Zveryapp/z.c加'o肌DrugDeliveryTechnology,2004.4(7):p.40，42，44-47)使用熱熔擠出方法制備用于局部施用和粘膜粘附施用的生物粘附性膜劑，其用于向多種粘膜位點(diǎn)控釋給藥(Repka,M.A.,S.L.Repka禾口J.W.McGinity,5/oat/ZzewVe/20f-me/fex^rz^fedprac^w/or//zereo/2002年4月23日美國專利第6,375,963號(hào))。固化或半固化擠出膜的層合是聚合物加工工業(yè)已知的技術(shù)。通常認(rèn)為層合是兩步驟的過程，其中首先分別同時(shí)或先后制備兩種擠出物，以此形成固化或半固化(軟化但非熔融)的擠出物。隨后，使用常規(guī)的層合方法將擠出物層合。所述方法通常需要在固體或半固體層之間使用粘合劑，隨后將其一同擠壓和/或通過使所述層同時(shí)通過加熱輥來對(duì)其施加熱和壓力(例如，參見美國專利第5,700,478號(hào)、第5,851,551號(hào)、第5,998,431號(hào))。所述層合方法可在擠出后立即進(jìn)行或在一段時(shí)間后進(jìn)行。共擠出是在通過擠出模具排出之前將兩種或更多種進(jìn)料流放置在一起并使其相互接觸的方法，其中所述進(jìn)料流中的至少一種為熔融的。在一個(gè)方法中，在被放置使得彼此接觸之前兩種進(jìn)料流均是熔融的。在另一個(gè)方法中，一種進(jìn)料流為熔融的，而另一種進(jìn)料流為預(yù)成型的固體或半固體擠出物，其中在通過模具擠出之前將第一原料流放置在所述擠出物上。可以使用不同種類的模具完成共擠出雙歧管(或多歧管)模具或分流式模具組件，下文中將分別介紹。歐洲專利申請(qǐng)EP1493561(美國專利第6,638,637號(hào))公開了通過共擠出包含丙烯共聚物的第一層和包含丙烯共聚物或均聚物的第二層制備雙層膜的方法。所述兩層的熔點(diǎn)不同。美國專利第6,753,370號(hào)(日本專利申請(qǐng)第JP09327851號(hào))公開了通過共擠出聚酰胺(PA)樹脂和皂化乙烯-乙酸乙烯酯(EVOH)共聚物制備雙層膜的方法，從而PA樹脂的熔體粘度高于EVOH共聚物的熔體粘度。美國授權(quán)前專利申請(qǐng)公開第2003000501號(hào)公開了制備多層粘附性膜的方法，其中將包含具有特定熔融指數(shù)的胺修飾的低酸乙烯-甲基丙烯酸共聚物的粘附性組合物與脂肪族聚酮共聚物共擠出。BlatzCR4/:尸/丄MFO/丄CCWKEi7Ei，vol53no1Jan1979pp102-104)公開了使用用于膜層合的層間粘合劑制備多層膜的方法。Wick等人(Berteklnc.)的美國專利第6,010,715號(hào)、第5,679,373號(hào)、第5,662,926號(hào)和第5,676,969號(hào)公開了用于向受試者的皮膚或粘膜控釋給藥活性劑的透皮貼劑。所述透皮貼劑是由活性成分和熱塑性基質(zhì)聚合物的熔融混合物形成的背襯層和單片載體層的層壓材料。Repka等人的美國專利第6,375,963號(hào)公開了包含水膨脹性或水溶性熱塑性聚合物和生物粘附性聚合物的生物粘附性熱熔擠出的單層或多層膜劑組合物，所述生物粘附性聚合物任選地包含有機(jī)酸、超崩解劑(superdisintegrant)、超吸收劑和/或抗氧化劑。Schimldi等人的美國專利第RE33，093號(hào)描述了用于口腔內(nèi)給藥的生13物粘附性熱熔擠出膜及其加工過程。所述膜基本包含由40-95重量％羥丙基纖維素(HPC)、5-60。/。氧乙烯均聚物(PEO)、0-10%水不溶性聚合物、藥物和2-10%的增塑劑組成的生物粘附性層。通過熱熔擠出方法制備所述膜?？芍苽涠鄬幽ぁooney等人的美國專利第6,072,100號(hào)公開了包含"選自于羥丙基纖維素和聚氧化乙烯的熱塑性水溶性聚合物、衍生自丙烯酸的水溶性聚合物、藥物和增塑劑"的擠出組合物。他們公開了單層或多層的組合物。Moo-Young等人(ThePopulationCouncil)的PCT國際專利公開第WO99/13812號(hào)公開了用于經(jīng)皮膚或經(jīng)口途徑遞送雄激素的熱熔擠出透皮制劑。然而，現(xiàn)有技術(shù)中通過熱熔共擠出制備熱層合多層層壓材料的方法常造成不均勻?qū)訅翰牧系男纬?。所述膜具有不均勻的橫斷面，即在層壓材料的共擠出制備過程中，其橫斷面沿其縱軸變化。由于會(huì)導(dǎo)致各單位劑量間劑量強(qiáng)度的變化，因此不均勻性是制藥工業(yè)中極不希望的。這些文獻(xiàn)均未描述具有本文所述優(yōu)點(diǎn)的熱熔共擠出層壓材料及方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了制備雙層熱熔共擠出層壓材料的方法，所述層壓材料在其大部分長度上具有均勻的橫截面。本發(fā)明還提供了所述方法的產(chǎn)物。所述方法需要共擠出，其中一個(gè)層粘附至另一個(gè)層而層間不需要粘合劑。第一層為包含熱塑性水溶性膨脹性或可蝕性聚合物、生物粘附性聚合物、睪酮、潤滑劑/抗氧化劑和任選的一種或多種其它賦形劑的親水性生物粘附性藥物儲(chǔ)庫熱熔擠出層。第二層是任選地包含活性劑的疏水性非生物粘附性低滲透性熱熔擠出背襯層，所述方法包括a)提供包含至少一種生物粘附性聚合物、至少一種水膨脹性或水溶性熱塑性聚合物、活性劑、抗氧化劑(和/或潤滑劑)和任選的一種或多種疏水性聚合物、一種或多種其它賦形劑或其組合的熱塑性親水性第一組合物；b)提供包含至少一種疏水性聚合物、增塑劑、任選的一種或多種親水性聚合物、一種或多種其它賦形劑或其組合的熱塑性疏水性第二組合物；c)共擠出所述第一組合物和所述第二組合物以分別形成生物粘附性親水儲(chǔ)庫層和疏水低滲透性背襯層，其中所述第一組合物和所述第二組合物包含至少一種共有的聚合物。"包含至少一種共有的聚合物"是指所述第一組合物和所述第二組合14物包含相同的親水性聚合物和/或相同的疏水性聚合物。每次出現(xiàn)的所述至少一種共有的聚合物不必具有完全相同的物理性質(zhì)的組合。僅需要每次出現(xiàn)的所述至少一種共有的聚合物基本相同或具有基本相同的化學(xué)式，盡管如此，每次出現(xiàn)的所述聚合物可具有不同平均分子量，或至少儲(chǔ)庫層組合物和背襯層組合物可充分混溶以通過熱熔擠出、熱催化層合獲得良好的層間粘附力。例如，如果PEO是所述的至少一種共有的聚合物，那么儲(chǔ)庫層中的PEO可具有與背襯層中的PEO不同的平均分子量(或溶液粘度)。換句話講，兩層中出現(xiàn)的PEO可以是不同的等級(jí)，但是仍可被認(rèn)為是所述的至少一種共有的聚合物。類似地，由于PEO和聚乙二斷PEG)都衍生自相同的單體(氧化乙烯)，因此兩者具有非常相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在此情況下，PEO和PEG可被認(rèn)為是共有的聚合物。如果所述第一組合物包含疏水性聚合物，則疏水性聚合物存在的量足夠低以使儲(chǔ)庫層保留其使用中的生物粘附性和親水性。同樣地，如果所述第二組合物包含親水性聚合物，則親水性聚合物存在的量足夠低以使背襯層保留其使用中的非生物粘附性和疏水性。在本發(fā)明提供的實(shí)施方案中，所述第一和第二組合物包含一種、兩種、三種或更多種共有的聚合物。所述層壓材料在被分成單位劑量時(shí)具有高度的成分一致性。在一些實(shí)施方案中，所述層壓材料在其大部分長度上具有均勻的橫截面。在一些實(shí)施方案中，所述層壓材料在其大部分長度上具有均勻的縱截面。在一些實(shí)施方案中，各層足夠柔軟以易于手動(dòng)放置及適宜手動(dòng)施用到層壓材料受試者的粘膜上。本方法的一些實(shí)施方案需要所述層具有幾乎相同的熔體流動(dòng)指數(shù)(熔融指數(shù))，意味著其熔體流動(dòng)指數(shù)分別落入預(yù)定的范圍內(nèi)并且這些范圍至少在某些預(yù)定的程度上重疊。例如，如果儲(chǔ)庫層的熔體流動(dòng)指數(shù)在范圍X內(nèi)且背襯層的熔體流動(dòng)指數(shù)在范圍Y內(nèi)，那么范圍X與范圍Y重疊或相同。本發(fā)明提供的實(shí)施方案中，所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)為0.1至60,000，且所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)為0.8至40。在本發(fā)明包括的其它實(shí)施方案中，所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)，反之亦然。在一些實(shí)施方案中，所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的200%、100%、50%或10%之內(nèi)。在一種組合物與另一種組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的比值方面，所述比值可在10:1至1:10、5:1至1:5或2:1至1:2之間變化。根據(jù)本文引用或描述的方法測(cè)定本文定義的熔體粘度的范圍。使用ASTM方法D1238測(cè)15量熔體流動(dòng)指數(shù)。熔體流動(dòng)指數(shù)值的比較只能在兩個(gè)數(shù)值均是使用相同的儀器參數(shù)獲得的情況下完成。熔體流動(dòng)指數(shù)值的改變?nèi)Q于樣品裝載量、使用的重量、孔的直徑和溫度。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第一組合物包含兩種或更多種熱塑性和水膨脹性、水溶性或水可蝕性聚合物；和/或所述第二組合物包含兩種或更多種不同的疏水性聚合物。所述第二組合物任選地包含活性劑；因此一些實(shí)施方案中不包含活性劑，而另一些實(shí)施方案則包含一種或多種活性劑。所述層壓材料可用于治療對(duì)層壓材料內(nèi)包含的活性劑產(chǎn)生治療性響應(yīng)的一種或多種病癥。例如，當(dāng)所述層壓材料包含睪酮時(shí)，其可被用來治療一種或多種與睪酮缺乏相關(guān)的病癥，例如性腺功能減退癥、Peyronie病、陰莖異常勃起、陽痿、勃起功能障礙、性欲減退、肌肉量減少等。在使用期間，生物粘附層吸收水例如給藥的水或來自唾液或其它體液的水，并向受試者透皮施用，其中層壓材料開始以受控的方式釋放活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用方法需要經(jīng)口腔給藥包含睪酮的受控釋放形式的雙層裝置。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備生物粘附性熱熔共擠出雙層層壓材料的方法，所述方法包括-a)提供包含至少一種生物粘附性聚合物、至少一種水膨脹性或水溶性熱塑性聚合物、睪酮、抗氧化劑(和/或潤滑劑)和任選的一種或多種疏水性聚合物、一種或多種其它賦形劑或其組合的熱塑性親水第一組合物；b)提供包含至少一種疏水性聚合物、增塑劑和任選的一種或多種親水性聚合物、一種或多種其它賦形劑或其組合的熱塑性疏水第二組合物；c)共擠出所述第一組合物和所述第二組合物以分別形成包含生物粘附性親水儲(chǔ)庫層和疏水低滲透性背襯層的層壓材料，其中d)所述儲(chǔ)庫層和所述背襯層包含至少一種共有的聚合物；和e)所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50°/。之內(nèi)。發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包含至少兩種不同熱塑性聚合物的藥物儲(chǔ)庫層可導(dǎo)致充分改進(jìn)的釋放曲線。通常，所述背襯層可占所述層壓材料的約10重量％至約60重量％，和/或所述儲(chǔ)庫層可占所述層壓材料的約40重量％至約卯重量％。配制藥物組合物使得其中的藥物在擠出期間可以溶解或可以不溶解。16在一些實(shí)施方案中，活性劑在其熱熔擠出期間已溶解于儲(chǔ)庫層中。通過任意微粒制備技術(shù)制備的任何藥物微粒均可并入要求保護(hù)的藥物組合物。通過熔體加工將包含藥物的顆粒分散在基質(zhì)中。多層層壓材料(或由其衍生的單位劑量)的形狀可以是薄片、棒、片、丸、膠囊、管狀、股狀、幾何形狀、非幾何形狀或圓柱狀。層壓材料可包含至少兩個(gè)層生物粘附性藥物儲(chǔ)庫層和背襯層。在一個(gè)實(shí)施方案中，層壓材料的背襯層還包括酸性組分，以使得在儲(chǔ)庫層和背襯層界面處可能發(fā)生的界面降解最小化。本發(fā)明還提供了制備適于一種或多種活性劑的透皮遞送的生物粘附性多層層壓材料的多單位劑量的方法。可通過使經(jīng)加熱的層同時(shí)在相對(duì)的輥之間通過以進(jìn)行單獨(dú)的層的層合，其中所述輥用于將所述層壓在一起。在所述層被單層擠出并加熱后或在擠出步驟后仍然很熱時(shí)進(jìn)行熱催化層合步驟。因此，可根據(jù)以下方法制備雙層層壓材料，所述方法包括提供包含疏水性聚合物的惰性聚合物；提供包含活性劑的組合物，所述組合物包含分散在熱塑性生物粘附性組合物中的活性劑；熱熔擠出所述惰性組合物以形成固體或半固體的背襯層；熱熔擠出所述包含活性劑的組合物以形成固體或半固體的活性劑儲(chǔ)庫層；和將所述背襯層和活性劑儲(chǔ)庫層層合在一起形成多層層壓材料；其中所述惰性組合物和包含活性劑的組合物包含至少兩種共有的聚合物；所述惰性組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述包含活性劑的組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)；所述層壓材料在沿其大部分長度上具有均勻的橫截面；且所述單位劑量的含量均勻度(contentuniformity)為標(biāo)示量(labelclaim)的85%-115%、標(biāo)示量的90%-110%或標(biāo)示量的95%-105%。在一些實(shí)施方案中，由同一批次層壓材料制備的單個(gè)單位劑量中的藥物的實(shí)際含量的變化不超過由獲自相同的層壓材料整個(gè)批次的單位劑量測(cè)定的藥物平均含量的±15%、±10%、±5%或±2%。層合或共擠出后，可將層壓材料分成具有高活性劑含量均勻度的多個(gè)單位劑量。對(duì)于層合方法，可在相同或不同的時(shí)間將各個(gè)膜單獨(dú)擠出或與其它膜分別擠出。換而言之，可同時(shí)或順序地?cái)D出膜，并隨后層合為固體或半固體形式。本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括方法，所述方法進(jìn)一步包括在將層壓材料分成多個(gè)單位劑量之前或之后將隔離襯層(releaselinerlayer)應(yīng)用至所述層壓材料。本發(fā)明可包括本文公開的兩種或更多種實(shí)施方案的組合。以下附圖形成本說明書的一部分并描述了本發(fā)明權(quán)利要求的示例性實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠參照這些附圖和本文的說明來實(shí)施本發(fā)明而無需過多的實(shí)驗(yàn)。圖la-f描述了熱熔共擠出層壓材料的示范性實(shí)施方案的橫截面正視圖，其中所述熱熔共擠出層壓材料在被分成多個(gè)劑量單位前在其大部分長度上具有不均勻的橫截面。圖2a-f描述了熱熔共擠出層壓材料的示范性實(shí)施方案的橫截面正視圖，其中所述熱熔共擠出層壓材料在被分成多個(gè)劑量單位前在其大部分長度上具有均勻的橫截面。圖3a描述了圖la的層壓材料的俯視平面圖。圖3b描述了圖lb和圖lc的層壓材料的俯視平面圖。圖3c描述了具有不均勻橫截面的另一種層壓材料的俯視平面圖。圖4a-4b描述了沿層壓材料的線性軸的縱截面正視圖，所述層壓材料在其橫向?qū)挾壬暇哂胁痪鶆虻目v截面。圖4c描述了圖2a的層壓材料的縱截面正視圖，其中所述層壓材料在其橫向?qū)挾壬暇哂芯鶆虻目v截面。圖5描述了具有均勻橫截面和均勻縱截面的層壓材料的透視圖。圖6描述了分成單獨(dú)單位劑量的層壓材料的俯視平面圖。圖7描述了制劑SR4和SR12的體外釋放曲線。圖8描述了制劑A-D的體內(nèi)血漿曲線圖。圖9描述了制劑E-J的體外釋放曲線。圖IO描述了制劑E-J的體內(nèi)血漿曲線圖。圖11描述了制劑L-P的體外釋放曲線。圖12描述了制劑L-P的體內(nèi)血漿曲線圖。圖13a和13b描述了根據(jù)實(shí)施例11制備的多種不同延長釋放HME組合物的釋放曲線。圖14a描述了已給藥本發(fā)明延長釋放劑型的人類受試者體內(nèi)給藥多天(13天中的第3天)后睪酮的平均血漿濃度。圖14b描述了已給藥本發(fā)明延長釋放劑型的人類受試者體內(nèi)給藥一天后睪酮的平均血漿濃度。圖15描述了雙歧管擠出模具的部分縱截面。圖16描述了分流式擠出組件的部分縱截面。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了共擠出多層層壓材料，所述層壓材料包含含活性劑的HME儲(chǔ)庫層和熱熔擠出背襯層。所述儲(chǔ)庫層可以是控釋熱塑性生物粘附性基質(zhì)。所述背襯層是任選的惰性背襯層。"任選的惰性背襯層"是指所述背襯層任選為惰性的。因此，所述背襯層可以為惰性的且不包含活性劑，或者為治療性的且包含活性劑。單位劑量的層壓材料在透皮給藥至受試者后提供治療有效量的活性劑。本文中使用的術(shù)語"透皮給藥"是指將層壓材料施用到受試者身體的皮膚或粘膜表面，其中層壓材料特別是儲(chǔ)庫層的生物粘附性質(zhì)使其能夠可除去地粘附到表面上。因此，透皮包括術(shù)語透粘膜。本文所用術(shù)語"透粘膜給藥"是指將層壓材料施用到受試者身體的粘膜表面，其中層壓材料特別是儲(chǔ)庫層的生物粘附性質(zhì)使其能夠可除去地粘附到表面上。給藥的皮膚和粘膜模式包括經(jīng)皮膚、經(jīng)口腔、舌下、皮下、經(jīng)尿道、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)眼或經(jīng)耳給藥，或作為植入式給藥裝置。本文中的術(shù)語"熱熔擠出"或"熱熔擠出的"用于描述將混合的組合物加熱和/或擠壓成熔體(或軟化)狀態(tài)并隨后壓過孔的方法，擠出的產(chǎn)物(擠出物)在所述孔中通過冷卻固化形成其最終形狀。通常通過螺桿機(jī)械裝置將所述混合的組合物運(yùn)送通過一個(gè)或多個(gè)加熱區(qū)。通過圓筒中的變速電動(dòng)機(jī)旋轉(zhuǎn)所述螺桿，其中在所述螺桿的外徑和所述圓筒的內(nèi)徑之間僅存在微小的縫隙。在此結(jié)構(gòu)中在桶壁處和螺紋間產(chǎn)生高剪切力，通過其將粉狀混合物的多種組分充分混合并解聚。本文中的術(shù)語"擠出物"是指HME組合物。術(shù)語"共擠出"是指將至少兩種不同的熔體的組合物基本上同時(shí)通過雙狹孔(dualconfiningorifice)擠出以分別形成層壓材料的第一層和第二層的擠出方法，其中所述兩層的總橫截面積基本上與擠出模具出口的橫截面積一致。術(shù)語"層合"是指將至少兩個(gè)不同的層熱熔擠出，并在脫離擠出口后將其合并，隨后通過一組反向輥使其結(jié)合的擠出方法?？梢酝ㄟ^加熱、壓力、粘合劑和/或溶劑進(jìn)行層合。術(shù)語"熱熔擠出的"是指可經(jīng)過熱熔擠出而沒有顯著的熱降解(例如，小于5重量％或小于10重量％降解)的物質(zhì)或組合物。術(shù)語"可熱加工的"是指在擠出加工溫度下軟化或熔融而沒有顯著熱降解的物質(zhì)或組合物。圖la描述了包含藥物儲(chǔ)庫層(3)和背襯層的(2)的雙層熱熔擠出層壓材料(l)的概念性的橫截面正視圖。在共擠出和/或?qū)雍现笄以诒环殖蓡挝粍┝恐?，所述層壓材料在沿其大部分長度上具有不均勻的橫截面。術(shù)語"不均勻的橫截面"是指在層壓材料中，層壓材料第一部分的橫截面與層壓材料第二部分的橫截面具有重大不同。例如，當(dāng)對(duì)層壓材料兩個(gè)不同的位置相間隔(spacedapart)的線性部分進(jìn)行比較時(shí)，層壓材料中一個(gè)或多個(gè)層的橫截面形狀發(fā)生變化。圖3a描述了層壓材料(l)的俯視平面圖。當(dāng)沿層壓材料的線性軸(或長度方向)觀察時(shí)背襯層(2)的形狀發(fā)生變化，導(dǎo)致沿其長度的不同部分的膜的橫截面發(fā)生重大變化。不均勻?qū)訅翰牧?l)是兩層的熔體流動(dòng)指數(shù)均不在必要的范圍內(nèi)的情況下的HME方法的產(chǎn)物。在此具體的實(shí)施例中，儲(chǔ)庫層的熔體流動(dòng)指數(shù)不適當(dāng)?shù)馗哂诒骋r層的熔體流動(dòng)指數(shù)?？墒褂梅至魇綌D出組件制備此類不均勻的層壓材料。圖lb-lc描述了雙層熱熔擠出層壓材料(5)的兩種不同的概念性橫截面正視圖，所述雙層熱熔擠出層壓材料(5)沿其長度方向具有不均勻橫截面，并包含藥物儲(chǔ)庫層(7)和背襯層(6)。圖3b描述了層壓材料(5)的仰視平面圖。圖lb中描述的橫截面基本上與圖lc中描述的橫截面不同。這是因?yàn)樵谘貙訅翰牧系木€性軸測(cè)定時(shí)，藥物儲(chǔ)庫層的形狀基本上發(fā)生了變化。在此具體的實(shí)施例中，儲(chǔ)庫層的熔體流動(dòng)指數(shù)不適當(dāng)?shù)氐陀诒骋r層的熔體流動(dòng)指數(shù)。圖ld描述了包含背襯層(12)和藥物儲(chǔ)庫層(13)的半圓柱形層壓材料(11)的橫截面。在沿層壓材料的長度測(cè)定時(shí)，所述背襯層具有不均勻的橫截面。圖le描述了包含背襯層(16)和藥物儲(chǔ)庫層(17)的雙層棒狀層壓材料(15)的橫截面正視圖。通過比較層壓材料在沿其長度方向上兩個(gè)或更多個(gè)不同位點(diǎn)的橫截面進(jìn)行測(cè)定，所述層壓材料沿其線性軸具有不均勻的橫截面。圖2a描述了包含背襯層(19)和儲(chǔ)庫層(20)的雙層層壓材料(18)的橫截面。因?yàn)檠貙訅翰牧洗蟛糠珠L度上的橫截面未發(fā)生重大變化，因此此層壓材料具有均勻的橫截面。通過比較層壓材料的第一長度的橫截面和層壓材料的位置相間隔的第二長度的橫截面來測(cè)定均勻性。背襯層(19)占層壓材料20(18)的小部分，而儲(chǔ)庫層(20)占層壓材料的大部分。圖2b還描述了具有均勻橫截面的層壓材料(22)的橫截面。所述層壓材料包含背襯層(23)和儲(chǔ)庫層(24)，所述層分別包含約等量部分的層壓材料。圖2c描述了具有均勻橫截面的層壓材料(26)的橫截面。所述層壓材料包含背襯層(27)和儲(chǔ)庫層(28)。所述背襯層包含層壓材料的大部分，而所述儲(chǔ)庫層包含層壓材料的小部分。圖2d描述了包含背襯層(32)、隔離襯層(33)和藥物儲(chǔ)庫層(31)的半圓柱形層壓材料(30)的橫截面。在沿層壓材料的長度測(cè)定時(shí)，所述層壓材料具有均勻的橫截面?？稍诠矓D出層壓材料后將隔離襯層添加到層壓材料上。或者，可使其與層壓材料的儲(chǔ)庫層和背襯層一起共擠出。圖2e描述了包含背襯層(36)和儲(chǔ)庫層(37)的雙層棒狀層壓材料(35)的橫截面。通過比較沿層壓材料長度的兩個(gè)或多個(gè)位置相間隔的橫截面測(cè)定，所述層壓材料具有均勻的橫截面。圖3c描述了包含背襯層(41)和儲(chǔ)庫層(42)的層壓材料(40)的俯視圖。由于背襯層的寬度和/或深度沿層壓材料的長度變化，因此所述層壓材料沿其長度具有不均勻的橫截面。取決于所使用的方法，層壓材料可具有均勻的或不均勻的縱截面。圖4a描述了具有不均勻縱截面的層壓材料(52)。背襯層(53)和儲(chǔ)庫層(54)的縱截面的形狀沿層壓材料的線性軸(或長度方向)變化。通過比較沿層壓材料橫向?qū)挾炔煌糠值目v截面測(cè)定縱截面的均勻性或不均勻性。例如，可以將層壓材料的最左端部分的縱截面與層壓材料的中間部分或最右端部分的縱截面進(jìn)行比較。圖4b描述了具有不均勻縱截面的層壓材料(55)。背襯層(56)和儲(chǔ)庫層(57)的縱截面的形狀沿層壓材料橫向?qū)挾群烷L度方向(或線性軸)變化。在所述層壓材料中，儲(chǔ)庫層(57)占層壓材料的大部分。圖4c描述了具有均勻縱截面的層壓材料(59)。背襯層(59)和儲(chǔ)庫層(60)的縱截面在層壓材料的橫向?qū)挾群烷L度(或線性軸)上不發(fā)生重大變化。圖5描述了具有均勻橫截面和均勻縱截面的雙層層壓材料(70)。即使所述層壓材料為平面片狀，其在其他方面仍可被成型為本文所述的形狀，同時(shí)保留其截面的均勻性。按本文所述制備的擠出物可提供分散在熱塑性生物粘附性基質(zhì)中的活性劑，所述熱塑性生物粘附性基質(zhì)包含熱塑性聚合物、生物粘附性聚合物和/或水溶性和/或可蝕性聚合物。熱塑性聚合物可被認(rèn)為是熱粘合劑、可加21壓軟化的(pressuresoftenable)粘合劑或其組合。熱粘合劑的實(shí)例包括聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；聚乙烯吡咯烷酮；乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；丙烯酸鹽/酯和甲基丙烯酸鹽/酯共聚物；聚乙烯；聚已內(nèi)酯；乙烯-丙烯共聚物；烷基纖維素例如甲基纖維素；羥基垸基纖維素例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥基烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；淀粉、果膠；PLA和PLGA、聚酯(紫膠)、蠟例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟；多糖例如纖維素、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠。PEO可被用為基質(zhì)形成熱塑性物質(zhì)。所述粘合劑的具體實(shí)施方案是聚氧化乙烯(PEO)，其可以從公司如DowChemicalCompany和SumitomoSeika商購，這些公司銷售的PEO示例性等級(jí)的平均分子量為約100,000至約8,000,000。下面的表格中列出了適合用于本發(fā)明的PEO的一些等級(jí)，其中根據(jù)PEO的近似分子量和溶液粘度進(jìn)行分級(jí)。商品名_近似分子量25'C下水溶液的粘度范圍，mPa-sWSRN-10100,00030-50(5%的溶液)PEO-1Z150,000-400,00050-200(5%的溶液)WSRN-80200,00055-90(5%的溶液)WSRN-750300,000600-1,200(5%的溶液)WSRN-3000400,0002，250-4，500(5%的溶液)WSR-205600,0004，500-8,800(5%的溶液)PEO-3Z600,000-1,100,0002,500-5,500(5°/。的溶液)WSR-1105900,0008,800-17,600(5%的溶液)WSRN-12K1,000,000400-800(2%的溶液)PEO-8Z1,700，000-2，200,00020-70(0.5%的溶液)WSRN-60K2,000,0002，000-4，000(2%的溶液)PEO-15Z3，30O,OOO-3,8O0，00O130-250(0.5°/。的溶液)WSR-301,UCA肌OCPolymer3004,000,0001,650-5,500(1%的溶液)PEO-18Z4，300,000-4，800,000250-430(0.5%的溶液)WSRCoagulant,UCA肌OCPolymer3025,000,0005,500-7,500(1%的溶液)WSR-303,UCARFLOCPolymer3047,000,0007,500-10，000(1%的溶液)PEO-276,000,000-8,000,000600-800(0.5%的溶液)WSR-308,UCARFLOCPolymer3098,000,00010,000-15,000(1%的溶液)22一般而言，可以使用本文中描述的任何PEO物質(zhì)或具有本文所述PEO物質(zhì)的性質(zhì)的任何已知PEO。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語"一級(jí)PEO"是指在25'C下的5%溶液中的溶液粘度為12-8800mPa.s或近似分子量為100，000-600,000的聚氧化乙烯。一級(jí)PEO的實(shí)例列于上面的表格中，并且包括POLYOXWSRN-IO、WSRN-80、WSRN-750、WSRN-3000、WSRN-205或其等價(jià)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語"二級(jí)PEO"是指在25"C下的5%溶液中的溶液粘度為8800mPa's至25。C下的2%溶液中的溶液粘度為4000mPa's或近似分子量為900，000-2,000，000的聚氧化乙烯。二級(jí)PEO的實(shí)例列于上面的表格中，并且包括POLYOXWSRN-1105、WSRN-12K、WSRN-60或其等價(jià)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語"三級(jí)PEO"是指在25。C下的1%溶液中的溶液粘度為1650-15,000mPa's或近似分子量為4,000,000-8,000,000的聚氧化乙烯。一級(jí)PEO的實(shí)例列于上面的表格中，并且包括POLYOXWSR301、WSRCoagulant、WSR303、WSR308或其等價(jià)物。一級(jí)PEO、二級(jí)PEO禾卩/或三級(jí)PEO可出現(xiàn)在藥物儲(chǔ)庫層、惰性背襯層或上述兩層中。如果在一個(gè)實(shí)施方案中特定等級(jí)的PEO出現(xiàn)在藥物儲(chǔ)庫層和惰性背襯層中，則每次出現(xiàn)的PEO的等級(jí)均獨(dú)立地選自其各自的定義。換而言之，如果一級(jí)PEO出現(xiàn)在藥物儲(chǔ)庫層和背襯層中，則每次出現(xiàn)的一級(jí)PEO均選自上述指定的一級(jí)PEO的組。二級(jí)PEO和三級(jí)PEO也是同樣的情況。當(dāng)同一層中包含三種等級(jí)的PEO時(shí)，三級(jí)PEO的粘度大于二級(jí)PEO的粘度，而二級(jí)PEO的粘度大于一級(jí)PEO的粘度。如果在同一制劑中包含兩種等級(jí)的PEO，則會(huì)有幾種可能的組合a)三級(jí)PEO和二級(jí)PEO，其中三級(jí)PEO的粘度大于二級(jí)PEO的粘度；b)三級(jí)PEO和一級(jí)PEO，其中三級(jí)PEO的粘度大于一級(jí)PEO的粘度；和c)二級(jí)PEO和一級(jí)PEO，其中二級(jí)PEO的粘度大于一級(jí)PEO的粘度。在存在三種不同等級(jí)的PEO時(shí)，每種等級(jí)的PEO的量為層重量的0重量％至99重量％。在所述組合物的特定實(shí)施方案中，一級(jí)PEO的含量可以為層重量的5重量％至50重量％，例如層重量的5重量％、10重量％、26.85重量％、27.9重量％、23.67重量％、32.9重量％、36.01重量％、34重量％、38.16重量％、33.86重量％;二級(jí)PEO的含量可以為層重量的5%至50重量％，例如層重量的5重量％、22.18重量％、21.16重量％、26.16重量％、20.36重量％、28.64重量％、27重量°/。、30.35重量％、14.96重量%、15.91重量％、18.36重量％、18.86重量％、19.36重量％、7.5重量°/。；三級(jí)PEO的含量可以為層重量的5重量％至50重量％，例如層重量的13.79重量％、16.29重量％、16.7重量％、17.44重量％、19.1重量％、18重量％、20.24重量％、29.93重量％、31.83重量％、36.5重量％、45重量％。存在的PEO總量可以為儲(chǔ)庫層重量的約10重量％至約70重量％，且為背襯層重量的0至約60重量％。當(dāng)某類型或種類的物質(zhì)同時(shí)出現(xiàn)在儲(chǔ)庫層和背襯層中時(shí)，每次出現(xiàn)的所述物質(zhì)均獨(dú)立地選自本文所述的適合的物質(zhì)的列表或制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的適合的物質(zhì)的列表。例如，如果PEO同時(shí)出現(xiàn)在儲(chǔ)庫層和惰性背襯層中，則儲(chǔ)庫層中使用的PEO的等級(jí)每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自背襯層中使用的PEO等級(jí)。適合的可以需要或可以不需要增塑劑的熱粘合劑包括，例如EudragitTMRSPO、EudragitTMS100、KollidonSR(乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物)、EthocelTM(乙基纖維素)、HPC(羥丙基纖維素)、乙酸纖維素丁酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、甲基丙烯酰酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸鹽/酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60SH-50(Shin-EtsuChemicalCorp.)、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙酸纖維素偏苯三甲酸酯(CAT)、聚酯(紫膠)、蠟(巴西棕櫚蠟、蜂蠟)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸鹽/酉旨-丙烯酸乙酯)(Ll)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸鹽/酯-甲基丙烯酸甲酯)(l:l)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸鹽/酯-甲基丙烯酸甲酯)(l:2)共聚物、EudragitL100(MA-EA，1:1)、EudragitL-100-55(MA-EA，1:1)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酉旨(HPMCAS)、Coateric(PVAP)、聚已內(nèi)酯、淀粉、果膠；多糖例如纖維素、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、糖和黃原膠。一些上述粘合劑是生物粘附性堿性熱塑性聚合物。由于可粘附到生物表面(例如皮膚、粘膜)，因此PEO被認(rèn)為是生物粘附性聚合物。然而，在缺少水時(shí)由PEO作為主要熱塑性基質(zhì)形成聚合物制備的儲(chǔ)庫層本身不具有生物粘附性。PEO需要水的活化以粘附到表面上。在使用期間，使用給藥部位存在的水(例如唾液或粘膜表面的水)或其它水潤濕基于PEO的儲(chǔ)庫層。由于這個(gè)原因，PEO被定義為水活化的生物粘附性24聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用酸性組分中和或適度地酸化PEO。通過將聚合物與基質(zhì)中應(yīng)包含的其它物質(zhì)例如POLOXAMER⑧和酸性組分例如檸檬酸和/或CARBOPOL⑧一起濕式?；瘉韺⑵渲泻汀Ｊ褂盟?或緩沖劑)或醇的水溶液進(jìn)行濕式?；?。在制備該賦形劑混合物后，任選地將其干燥，并隨后與睪酮混合，隨后熱熔擠出整個(gè)混合物?？蓪⑺嵝越M分以液體或固體形式與PEO混合。例如，可使用用于濕式?；乃橘|(zhì)溶解、懸浮或潤濕酸性組分?；蛘撸梢砸怨腆w形式添加酸性組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，在濕式?；襟E期間溶解酸性組分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，則不進(jìn)行溶解。例如，當(dāng)酸性組分為酸性聚合物時(shí)，可在濕式粒化期間將其溶解或不溶解。酸性組分可至少被水介質(zhì)水合(或潤濕)?？砂诨|(zhì)中的其它聚合物物質(zhì)包括纖維素聚合物，包括HPMC、HPC、HEC、甲基纖維素；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的用于制藥用途的其它聚合物。生物粘附性熱塑性基質(zhì)還可包含其它物質(zhì)，特別是其它聚合物，例如KLUCEL(羥丙基纖維素)、CARBOPOL、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆和其組合。CARBOPOL⑧的產(chǎn)品說明書中指出包含該產(chǎn)品的水溶液具有2.5-4.0的pH值，說明該產(chǎn)品為酸性聚合物，且其是生物粘附性聚合物。GANTREZ⑧是甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物，并且其溶液pH取決于其以何種形式提供。GANTREZMS是溶液pH在5.5-7.0之間的聚合物鈣鹽和鈉鹽的混合物。GANTREZ⑧是生物粘附性聚合物但不是熱塑性聚合物。聚卡波非(高分子量、交聯(lián)的丙烯酸基聚合物)的產(chǎn)品說明書指出包含該產(chǎn)品的水溶液具有小于4.0的pH值，說明該產(chǎn)品為酸性聚合物，且其是生物粘附性聚合物。泊洛沙姆407是乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物，并且根據(jù)其產(chǎn)品說明書，其溶液pH為6.0-7.4。泊洛沙姆不被認(rèn)為是生物粘附性聚合物。包含PEO和泊洛沙姆的擠出物在10(TC下熔融擠出時(shí)可形成均一的聚合物基質(zhì)?？梢灾苽溥M(jìn)一步包含HPMC、PVA或SLS的組合物。也可使用單一聚合物或聚合物的組合以使基質(zhì)具有熱塑性和生物粘附性質(zhì)。因此，本發(fā)明的熱塑性生物粘附性基質(zhì)可包括物質(zhì)的組合，其中一些可以是或可以不是水溶性的和/或可蝕性的、生物粘附性的或熱塑性的。25唯一重要的是在熱熔擠出之前基質(zhì)保持其生物粘附性熱塑性性質(zhì)并在熱瑢擠出后保持其生物粘附性性質(zhì)。所述基質(zhì)可包含一種或多種生物粘附性聚合物，和/或一種或多種熱塑性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述熱塑性聚合物也是生物粘附性聚合物。熱熔擠出設(shè)備通常為單螺桿或雙螺桿裝置，但可以包含多于兩個(gè)螺桿元件。典型的熱熔擠出裝置依次包含混合/輸送區(qū)、加熱/熔融區(qū)和泵區(qū)，直至孔。在混合/輸送區(qū)中，將粉末混合物混合并通過螺桿元件和桶之間的剪切力將集料減小為初級(jí)顆粒。在加熱/熔融區(qū)中，溫度等于或高于混合物中熱粘合劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使得輸送的固體在通過所述區(qū)時(shí)發(fā)生熔化。本文中的熱粘合劑是指惰性賦形劑，通常為室溫下充分地為固體，但在暴露于高溫或高壓下時(shí)發(fā)生熔化、軟化或半液化的聚合物。熱粘合劑起到基質(zhì)的作用，一種或幾種活性成分以及其它功能性成分分散于其中，或起到使成分連接的粘合劑作用，使得在孔出口處形成連續(xù)的復(fù)合物。形成熔融狀態(tài)后，將均一的混合物通過另一個(gè)用于保持混合物熔融狀態(tài)的加熱區(qū)泵至所述孔。在所述孔處，熔融混合物能夠形成線、圓柱體或膜。隨后，通常通過空氣冷卻的冷卻方法使排出的擠出物固化。擠出物可以是單層或其可以是共擠出的層壓材料或通過將兩層或多層一起層壓而形成的雙層、三層或其它多層的層壓材料。固化后，可以將擠出物進(jìn)一步加工形成小丸、球、細(xì)粉、片等。與上文描述的單螺桿裝置類似的實(shí)例是RandcastleTaskmaster,1英寸模型，36:1。對(duì)于熱熔擠出，溫度被認(rèn)為是重要的過程變量。所述組合物可以在任何期望溫度下HME，只要所述溫度不會(huì)導(dǎo)致所述組合物或其中任何組分的過量降解。以下實(shí)施例詳述了一些對(duì)于多段式擠出機(jī)不同階段的桶溫的適合操作范圍。可對(duì)其它的過程變量，例如供料速率和螺桿轉(zhuǎn)速進(jìn)行優(yōu)化以提供充分的剪切和混合。供料速率和螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)因變量如擠出機(jī)內(nèi)部剪切和混合水平的影響主要取決于設(shè)備也就是螺桿元件的設(shè)計(jì)。通常，提高螺桿轉(zhuǎn)速可增加螺桿元件與桶壁之間的剪切力，從而完成更嚴(yán)格的混合和更大程度的顆粒解聚。由于擠出機(jī)內(nèi)物質(zhì)的量減少，降低供料速率(非流式(non-flood)供料)通?？梢援a(chǎn)生更充分的混合和顆粒解聚。由于有效螺槽深度的降低，減少物質(zhì)的量反而會(huì)增加物質(zhì)所受的剪切力。應(yīng)該考慮制劑組分加入擠出機(jī)的順序或方式。方法之一是在向擠出機(jī)進(jìn)料之前將所有的制劑組分預(yù)混。這可以通過常規(guī)混合或共混技術(shù)完成?；蛘?，或者，如果同時(shí)完成，并且如果制劑組分在擠出機(jī)的混合/輸送區(qū)充分混合，則可將制劑組分分別加入。例如，在賦形劑組合物形成后使其與藥物混合。隨后將混合物熱熔擠出。此外，還可將除堿性聚合物之外的組分在初始進(jìn)料口的下游加入以減少其在擠出機(jī)中的停留時(shí)間，從而使制劑組分在進(jìn)入最后混合區(qū)之前以及在最后混合區(qū)內(nèi)充分混合。例如，可在初始進(jìn)料口處加入賦形劑混合物，并在最后區(qū)之前加入熱敏組分以使其熱暴露時(shí)間最小化。此外，可以在下游加入顯著增加熔體粘度的固態(tài)非熔融組分以減少旋轉(zhuǎn)擠出機(jī)螺桿所需的能量。另一適合的方法使用了可以通過多種不同的方法制備的預(yù)制賦形劑混合物。一個(gè)具體的方法是濕式或干式粒化。在一個(gè)實(shí)施方案中，在水介質(zhì)的存在的下，通過將生物粘附性熱塑性聚合物與一種或多種其它賦形劑濕式?；瘉碇苽滟x形劑混合物。在濕式?；笕芜x地干燥賦形劑混合物。隨后，可將干或濕賦形劑混合物與藥物和任選的一種或多種其它賦形劑混合，以形成隨后進(jìn)行熱熔擠出的混合物。所述水介質(zhì)可以分批添加或一次性添加。水介質(zhì)可以是水、緩沖劑或醇的水溶液。也可以通過以下步驟形成預(yù)制的賦形劑混合物熱熔擠出生物粘附性熱塑性聚合物、酸性組分和任選的一種或多種其它賦形劑的物理混合物以形成擠出物，隨后將其研磨、碾磨、?；⒅榛?、或粉碎以形成賦形劑混合物。隨后，將預(yù)制的賦形劑混合物與睪酮和任選的一種或多種其它賦形劑混合，并熱熔擠出以形成藥物儲(chǔ)庫層。根據(jù)本文所描述的方法制備本發(fā)明的HME組合物。下文的實(shí)施例中詳細(xì)描述了示例性的制劑和其制備方法。本文和下文實(shí)施例中詳細(xì)描述了多層層壓材料熱熔擠出的一般方法。當(dāng)采用濕式?；苽滟x形劑混合物時(shí)，使用水介質(zhì)。示例性的水介質(zhì)包括水、緩沖劑或包含有機(jī)溶劑的水(或緩沖劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑可與水混溶。適合的與水混溶的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、苯甲醇、環(huán)聚甲基硅氧垸、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、二甲基硅油和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其它溶劑。濕式?；夹g(shù)沐添加速率、酸化時(shí)間和水含量)可以影響活性劑的穩(wěn)定性。可使用"BOLUS"裝填和"SERIAL"添加(分份順序添加)改變水添加的速率。賦形劑中水的總量可以影響制劑中活性劑的穩(wěn)定性。使用較高水裝填量(例如使用7.5%的水替代5%的水)時(shí)可觀察到主要雜質(zhì)的減少。盡管如此，只要擠出機(jī)具有能控制由于使用高水含量填料混合物而形成的更大量蒸汽的裝備，就可使用高至98%的水裝填量?？墒褂盟剂；芤禾娲鷨为?dú)的水或緩沖液作為濕式粒化的水介質(zhì)。粒化溶液中水與與水混溶的溶劑(特別是醇)的比例可以在5:95至95:5的范圍內(nèi)。示例性的單位劑量(SR4，實(shí)施例3和9，圖7)的重量平均為109.5mg。例如，層壓材料的單位劑量可具有20.77mm的平均長度，11.61mm的平均寬度和0.42mm的平均厚度，并因此為暴露的儲(chǔ)庫層表面提供了241mm2的平均表面積以及12.1mm2/mg睪酮的表面積/劑量比(以暴露的儲(chǔ)庫層表面計(jì)算)。本文所用術(shù)語"暴露的儲(chǔ)庫層表面"是指在透皮給藥期間適于接觸受試者的儲(chǔ)庫層表面。示例性的單位劑量(SR12，實(shí)施例3和9，圖7)提供了睪酮的延長釋放，其中睪酮釋放的總時(shí)長可根據(jù)儲(chǔ)庫層的組合物變化。本發(fā)明層壓材料可用于在初始暴露于含水環(huán)境后，在總長分別為約4小時(shí)(SR4層壓材料)或12小時(shí)(SR12層壓材料)的時(shí)期內(nèi)釋放藥物。換而言之，一旦將SR4層壓材料置于含水試驗(yàn)介質(zhì)中，此層壓材料可在約4小時(shí)的延長時(shí)期內(nèi)基本上連續(xù)地釋放活性劑如睪酮。一旦將SR12層壓材料置于含水試驗(yàn)介質(zhì)中，此層壓材料可在約12小時(shí)的延長時(shí)期內(nèi)基本上連續(xù)地釋放活性劑如睪酮?？梢酝ㄟ^將各層壓材料給藥至不同受試者的口腔粘膜來評(píng)價(jià)SR4和SR12制劑的體內(nèi)性能。例如，可以在預(yù)定數(shù)量的其它方面健康的性功能減退男性中進(jìn)行單中心3周期交叉試驗(yàn)。各受試者均接受單劑量的一種或多種口腔膜制劑。各劑量之間均由至少7天的洗凈期間隔。隨后，可獲得并分析研究中各制劑的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。有用的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可包括但不限于AUCo_24(以ng:h/dL計(jì))、Cmax(以ng/dL計(jì))和丁^(從給藥時(shí)起以小時(shí)計(jì))。在研究中可以包括作為對(duì)照的已知藥物制劑，其可用于作為與本發(fā)明的單位劑量層壓材料對(duì)比的基礎(chǔ)。評(píng)價(jià)了層壓材料制劑A、B、C和D的體外釋放曲線，其中所述層壓材料制劑在初始暴露于含水環(huán)境后總共約12小時(shí)至18小時(shí)內(nèi)釋放睪酮。一旦將所述層壓材料置于含水試驗(yàn)介質(zhì)中，所述層壓材料可在約12至18小時(shí)的延長時(shí)期內(nèi)基本上連續(xù)地釋放活性劑如睪酮。制劑A-D包含與SR4和SR12制劑不同的背襯層。通過熱熔擠出制備制劑A-D的背襯層，并使用粘合劑施用到藥物儲(chǔ)庫層上。劑量的大小和表面積也各不相同(實(shí)施例9)。28可以通過將各層壓材料給藥至不同受試者的口腔粘膜來評(píng)價(jià)制劑A-D的體內(nèi)性能。體內(nèi)研究是在12位其它方面健康的性功能減退男性中進(jìn)行的單中心四交叉試驗(yàn)。各受試者均接受單一點(diǎn)位劑量的4種睪酮口腔膜制劑(A、B、C和D)。各劑量之間均由至少72小時(shí)的洗凈期間隔。藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表示在以下表格中。AUC(o-24)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)(調(diào)整基線，ngh/dL)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值A(chǔ)12104629838374338.4%566716417B12110819929540952.1%539219946C121105710036452253.2%299618598D121101510652290528,0%653215694AUCV24)治療比較和95。/Q置信區(qū)間(調(diào)整基線)比較比率95%置信區(qū)間A與B比較99.1%(81.2%,120.9%)A與C比較98.0%(80.3%,119.6%)A與D比較92.4%(75.70/0,112.7%)B與C比較98.9%(81.1%,120.7%)B與D比較93.2%(76.4%,113.7%)C與D比較94,2%(77.2%,115.00/o)C隨藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)(調(diào)整基線，ng/dL)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值A(chǔ)121526143563635.5%9203177B121370131041132.7%7591973C121563147656136.3%9022592D121378134333223.9%10192035C皿治療比較和95%置信區(qū)間(調(diào)整基線)比較比率95%置信區(qū)間A與B比較109.5%(89.9%,133,4%)A與C比較97.3%(79.8%,118.50/0)A與D比較106.8%(87.7%,130.1%)B與C比較88.80/o(72.9%,108.2%)B與D比較97.6%(80,1%,118.8%)C與D比較109.8%(90.2%，133.8%)圖8顯示經(jīng)口腔給藥層壓材料制劑A-D時(shí)獲得的血漿曲線圖。制劑A、B和D提供了雙峰(兩階段)的睪酮血漿濃度曲線圖。在這些具體制劑中，29睪酮血漿濃度兩次達(dá)到峰值1)制劑A在給藥后2-4小時(shí)顯示出1200-1300ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后8-12小時(shí)顯示出600-800ng/dL的第二血漿濃度峰值；2)制劑C在給藥后3-5小時(shí)顯示出1200-1300ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后6-10小時(shí)顯示出600-800ng/dL的第二血漿濃度峰值；和3)制劑D在給藥后2-6小時(shí)顯示出800-1000ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后8-12小時(shí)顯示出1000-1100ng/dL的第二血漿濃度峰值。另一方面，制劑B提供了單峰(單階段)的睪酮血漿濃度曲線圖，其在給藥后約4-8小時(shí)顯示出900-1100ng/dL睪酮的血漿濃度峰。制劑A-D與層壓材料SR4和SR12之間關(guān)鍵的不同之處在于制劑A-D包含兩至三種不同等級(jí)的PEO(聚氧化乙烯)；其不包含聚卡波非；并且制劑A-D在高得多的溫度下加工。除制劑D(劑量為15mg)之外所有制劑的劑量均為20mg。大小、表面積和厚度如上文所述變化。根據(jù)實(shí)施例3制備層壓材料制劑E-J并按本文所述評(píng)價(jià)其體外(圖9)和體內(nèi)(圖IO)性能。所述層壓材料提供睪酮的延長釋放，其中睪酮釋放期間釋放的總時(shí)長可根據(jù)儲(chǔ)庫層的組合物變化。在初始暴露于含水環(huán)境后，層壓材料制劑E-J在總共約12小時(shí)至24小時(shí)內(nèi)釋放睪酮。制劑E-J之間的區(qū)別在于包含的各等級(jí)PEO的量不同，睪酮?jiǎng)┝亢湍┑拇笮?長度、寬度、表面積和厚度)如下所述。制劑E-J與制劑A-D的不同之處在于其包含的各等級(jí)PEO的量不同，并且制劑E-J中分別存在卡巴普。此外，制劑E-J的擠出溫度高于制劑A-D。另外，制劑E-J包含的背襯層與制劑SR4和SR12和制劑A-D不同。使用EudragitRSPO替代EudragitEPO改進(jìn)背襯膜以降低滲透性并提供改進(jìn)的隔離性。使用粘合劑將背襯層施用到藥物儲(chǔ)庫層上。換而言之，一旦將所述層壓材料置于含水試驗(yàn)介質(zhì)中，此層壓材料就可在約24小時(shí)的延長時(shí)期內(nèi)基本上連續(xù)地釋放活性劑如睪酮。如本文所述通過將各層壓材料給藥至不同受試者的口腔粘膜來評(píng)價(jià)制劑E-J的體內(nèi)性能(圖10)。制劑E-J可以提供小于卯0ng/dL的Cmax，并在口腔給藥后約4至8小時(shí)達(dá)到T,。這些制劑還能夠在口腔給藥至受試者后約1至15小時(shí)，或l至12小時(shí)的整個(gè)時(shí)期內(nèi)提供約300至約900ng/dL的睪酮血漿水平。圖IO描述了經(jīng)口腔給藥層壓材料制劑E-J時(shí)獲得的血槳曲線圖。每種制劑提供了睪酮的雙峰血漿濃度曲線圖。在這些具體制劑中，睪酮的血漿濃度兩次達(dá)到峰值l)制劑E在給藥后2-6小時(shí)顯示出700-900ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后6-10小時(shí)顯示出700-900ng/dL的第二血漿濃度峰值；2)制劑F在給藥后2-5小時(shí)顯示出600-800ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后8-12小時(shí)顯示出500-700ng/dL的第二血漿濃度峰值；3)制劑G在給藥后2-6小時(shí)顯示出600-800ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后6-10小時(shí)顯示出500-700ng/dL的第二血漿濃度峰值；4)制劑H在給藥后2-4小時(shí)顯示出800-1000ng/dL的第一血槳濃度峰值，并在給藥后6-11小時(shí)顯示出800-1000ng/dL的第二血漿濃度峰值；5)制劑I在給藥后2-6小時(shí)顯示出900-1000ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后6-11小時(shí)顯示出700-900ng/dL的第二血漿濃度峰值；和6)制劑J在給藥后2-6小時(shí)顯示出900-1000ng/dL的第一血漿濃度峰值，并在給藥后6-10小時(shí)顯示出900-1100ng/dL的第二血漿濃度峰值。制劑K可以提供小于900ng/dL的Cmax，并在口腔給藥后約3至9小時(shí)達(dá)到Tmax。這些制劑還能夠在口腔給藥后約0.5至15小時(shí)，或約1至12小時(shí)的整個(gè)時(shí)期內(nèi)提供約300至約卯0ng/dL的睪酮血漿水平。根據(jù)實(shí)施例11制備層壓材料制劑L-P并按本文所述對(duì)其體外(圖ll)和體內(nèi)(圖12)性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。所述雙層層壓材料包含熱熔擠出藥物儲(chǔ)庫層和熱熔擠出的惰性背襯層。所述層壓材料提供睪酮的延長釋放。圖ll顯示層壓材料制劑L-P的體外釋放曲線，其在初始暴露于含水環(huán)境后在總共約12小時(shí)至24小時(shí)內(nèi)釋放睪酮。制劑L-P與制劑SR4和SR12的不同之處在于其包含的各等級(jí)PEO的量不同，且制劑L-P中存在泊洛沙姆，并且制劑L-P存在卡巴普(5重量％)而不存在聚卡波非(2重量％，制劑SR4和SR12)。此外，制劑L-P的擠出溫度高于制劑SR4和SR12。另外，制劑L-P包含的背襯層與制劑SR4和SR12不同。制劑L-P與制劑A-D的不同之處在于其包含的各等級(jí)PEO的量不同，制劑L-P中存在泊洛沙姆而制劑A-D中不存在泊洛沙姆，并且制劑L-P中存在制劑A-D中不存在的卡巴普(5重量％)。另外，制劑L-P包含的背襯層與制劑A-D不同。使用共擠出方法制備制劑L-P，在此方法中于兩個(gè)不同的擠出機(jī)中同時(shí)制備藥物儲(chǔ)庫層和背襯層并將其一起放置在共同的模具中(雙歧管膜模具)，由此在離開模具前將兩層融合在一起。制劑L-P還具有如下所述的不同大小。換而言之，一旦將所述層壓材料置于含水試驗(yàn)介質(zhì)中，各層壓材料就可在約24小時(shí)的延長時(shí)期內(nèi)基本上連續(xù)地釋放活性劑如睪酮。通過將層壓材料給藥至不同受試者的口腔粘膜來評(píng)價(jià)制劑L-P的體內(nèi)性能。受試者在連續(xù)7天內(nèi)接受一定劑量的制劑L-P。所得的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)31據(jù)列出于下列表格中。第l天AUC(o，藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)(ngh/dL)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值L616596162153898.124.01186521555M617948178172328.113.5麗220088N617728171824973.227.71245926133P6164031618827卯.018.41179619715第1天基線調(diào)整的AU(V24)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)(ngh/dL)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值6670561083331.748.7360012360M61036899633372.030.8766215821N6816580611378.218.0592910005P6953081685486.170.0307416388第7天AU(V24)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)(ngh/dL)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDCVb(%)最小值最大值615238145744634.934.98318簡5M61440513741515033.7892323908N614577134666807.845.5706527437P613845137711602.411.31213816589第7天基線調(diào)整的AUC(o-24)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)(ngh/dL)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值6577441755138.0114.8831819935M6779063666024.076.4892323卿N6621555683027.556.431119719P6741764994097.861.5362113187第7天基線調(diào)整的AUC(。-24)治療比較和95%置信區(qū)間比較比率95%置信區(qū)間L與M比較65.6%(28.6%,150.3%)L與N比較75.0%(32.7%,171.9%)L與P比較64.2%(28.0%,147.3%)M與N比較114.3%(49.9%,262.1%)M與P比較98.0%(42.7%，224.5%).N與P比較85.7%(37.4%,196.4%)32第1天Cmax(ng/dL)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDCVb(0/o)最小值最大值612331215231.719.58921557M63161305181.614.2簡1562N612141190251.023.17851533P616441550633.738.5廳2548第1天基線調(diào)整的C,(ng/dL)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值L6810753333.845.13791357M6996978214.320.77391385N6812793l肌924.9541977P613491179778.761.26352477第7天CmJng/dL)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值613841194933.56U6193192M61016960347.939.84971457N612031186209.418.78641432P614161355494.432.48922353第7天基線調(diào)整的C應(yīng)(ng/dL)藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)治療N平均數(shù)幾何平均數(shù)SDcvb(%)最小值最大值69616301063122.5222992M6696607343.069.81%1173N6801776218.428.35251131P61121996607.957.84442201第7天基線調(diào)整的C,治療比較和95%置信區(qū)間比較比率95%置信區(qū)間L與M比較103.8%(47.6%，226.4%)L與N比較81.2%(37.2%，177,2%)L與P比較63.3%(29.0%,138.10/(0M與N比較78.3%(35.9%,170.8%)M與P比較61.0%(28.0%,133.1%)N與P比較77.9%(35.7%,170.0%)33第7天Tmax(小時(shí))藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>制劑M和N可提供小于卯0ng/dL的Cmax，并在口腔給藥后約3至12小時(shí)達(dá)到Tn^。這些制劑還能夠在在向受試者口腔給藥后約0.5至15小時(shí)，或約1至12小時(shí)的整個(gè)時(shí)期內(nèi)提供約300至約900ng/dL的睪酮血漿水平。這些制劑還能夠在向受試者口腔給藥后約2至14-15小時(shí)的整個(gè)時(shí)期內(nèi)提供約600至約900ng/dL的睪酮血槳水平。制劑L和P可提供大于約900ng/dL至約1200ng/dL的Cmax，并在口腔給藥后約3至12小時(shí)達(dá)到Tmax。這些制劑還能夠在在向受試者口腔給藥后約1至12小時(shí)的整個(gè)時(shí)期內(nèi)提供約300-1200ng/dL的睪酮血漿水平。使用不同的卡巴普添加量制備兩種制劑，其中目標(biāo)膜厚度為1.50mm。通過水醇濕式?；夹g(shù)制備這些制劑，其中使用泊洛沙姆乳化維生素E和維生素E琥珀酸酯。圖13a和圖13b表示其體外溶出曲線。所述制劑的不同之處在于CARBOPOL聚合物的存在量為12.5%(圖13a)和15%(圖13b)?？赏茢嘣黾觿┝亢穸群椭苿┲锌ò推盏暮靠山档腕w外溶出速率。儲(chǔ)庫層的厚度范圍可以在約0.01至約20mm的范圍內(nèi)，或者可以以適于特定目的任意大小制備。本發(fā)明的層壓材料可以在單次至多次的日給藥期間提供可重復(fù)的血漿曲線圖。圖14a表示在給藥本發(fā)明的延長釋放劑型的人類受試者體內(nèi)，在13天給藥周期中的第3天期間的平均睪酮血衆(zhòng)濃度。所述層壓材料每天給藥兩次。圖14b表示在給藥本發(fā)明的延長釋放劑型的人類受試者體內(nèi)，在11天給藥周期中的第1天期間的平均睪酮血漿濃度。所述層壓材料每天給藥兩次。對(duì)于圖14a和圖14b的層壓材料，由于每天給藥兩次所述層壓材料，因此每天全天的血漿濃度曲線圖均為雙峰。換而言之，單次給藥時(shí)(每天一次)單個(gè)層壓材料提供單峰血漿曲線圖，而每天給藥兩次則提供雙峰(兩階段)血漿曲線圖。POLYOX(PEO)聚合包含來自合成期間的催化劑的殘留鈣鹽?？上騊EO聚合物中添加酸性組分或酸化劑以在熱熔擠出之前或在熱熔擠出期間中和這些堿性物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，以液體形式向粒化物或?；后w介質(zhì)中添加酸性組分。存在的酸性組分的總量足以中和基質(zhì)中存在的堿性物質(zhì)。換而言之，酸性組分(或總的酸性基團(tuán))的總摩爾濃度超過組合物中存在的總堿性基團(tuán)的摩爾濃度。每摩爾酸性組分可以具有1、2或更多摩爾的酸性基團(tuán)。任選地，不需要濕式?；?。在此實(shí)施方案中，將待添加到制劑中的所有物質(zhì)混合并隨后熱熔擠出。然而，由于非水溶性酸性組分例如CARBOPOL⑧在此類方法中不能穩(wěn)定膜劑，因此此方法僅適合于使用水溶性酸性組分的情況。這是因?yàn)镃ARBOPOL⑧需要水進(jìn)行水化以發(fā)揮其酸性?？朔巳毕莸囊环N方法是在與生物粘附性堿性熱塑聚合物一起?；皾櫇穹撬苄运嵝越M分，并充分延長?；瘯r(shí)間以使非水溶性酸性組分和生物粘附性堿性熱塑聚合物相互作用，從而形成中性或適度酸性的賦形劑混合物。本文中所用術(shù)語"酸性組分"或"酸化劑"是指一種或多種酸性聚合物(例如，Carbopol、聚卡波非、聚丙烯酸)、一種或多種無機(jī)酸(例如，礦物酸(磷酸、硼酸、鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸))、一種或多種有機(jī)酸(非聚合羧酸，例如乙酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、氨基酸、(x-羥基酸、抗壞血酸或脂肪酸)或其組合。酸性組分還包括酸的鹽形式或酸的緩沖劑，其中所述鹽溶于水后的溶液pH小于7或小于6。以上列出的酸性組分僅用于說明而非限制。任何具有小于7或小于6的pKa的酸性組分均適合用于本發(fā)明。具體的實(shí)施方案包括其中酸性組分選自于鹽酸、磷酸、擰檬酸和其組合的那些實(shí)施方案。酸性組分可以是酸性聚合物和有機(jī)酸、酸性聚合物和無機(jī)酸或無機(jī)酸和有機(jī)酸的組合。酸性組分也可以是兩種或更多種酸性聚合物，兩種或更多種無機(jī)酸或兩種或更多種有機(jī)酸的組合。以下詳述了儲(chǔ)庫層中包含酸性組分的示例性制劑。本發(fā)明的固體劑型制劑可以采取藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何形狀或形式。所述劑型可以是球形、片狀、棒狀、薄片、旋轉(zhuǎn)拋物面形、旋轉(zhuǎn)橢球體形或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它形式。所述固體劑型也可以包括用于裝飾、辨識(shí)和/或其它目的的表面印記、切痕、溝槽、字母和/或數(shù)字?？梢耘渲苹|(zhì)和/或其它功能性賦形劑從而提供在預(yù)定條件下預(yù)定的近似釋放曲線。可根據(jù)持續(xù)釋放、控釋、緩慢釋放、脈沖釋放或延長釋放的模式釋放藥物。所述藥物組合物可按延長釋放曲線遞送一種或多種活性劑，并且用于所述給藥的機(jī)制可包括不依賴pH的活性劑釋放;受擴(kuò)散或溶解控制的活性劑釋放；受侵蝕控制的活性劑釋放；準(zhǔn)零級(jí)(接近于零級(jí))、零級(jí)、準(zhǔn)一級(jí)(接近于一級(jí))、一級(jí)活性劑釋放；或緩慢釋放或持續(xù)釋放或控釋的活性劑釋放。活性劑的體外釋放曲線也可以是S形的，其中所述活性劑釋放曲線包括活性劑的起始的緩慢釋放放速率，隨后的中間的較快的釋放速率和最后的緩慢釋放放速率。本文中所用術(shù)語"延長釋放"曲線采取藥學(xué)領(lǐng)域中廣泛承認(rèn)的定義。延長釋放劑型可在延長的時(shí)間內(nèi)以基本恒定的速率釋放藥物或在延長的時(shí)間內(nèi)遞增地釋放基本恒定量的藥物。與常規(guī)劑型(例如溶液劑或快速釋放常規(guī)固體劑型)中的藥物相比，延長釋放片劑通?？蓪⒔o藥頻率至少減少兩倍。"控釋"是指在約8小時(shí)直至約12小時(shí)、16小時(shí)、18小時(shí)、20小時(shí)、一天或多于一天的時(shí)間內(nèi)將活性劑釋放到環(huán)境中。"持續(xù)釋放"是指活性劑的延長釋放從而在經(jīng)給藥的受試者的血液或目標(biāo)組織中保持恒定的藥物水平。用于藥學(xué)領(lǐng)域的藥物釋放方面時(shí)，術(shù)語"控釋"包括術(shù)語"延長釋放""持續(xù)釋放"或"緩慢釋放"?？蒯尶善鹗加诮o藥后幾分鐘之內(nèi)或給藥后的延遲期(延遲時(shí)間)結(jié)束之后。緩慢釋放劑型是指可提供緩慢的藥物釋放速率從而使藥物在一段時(shí)間內(nèi)緩慢并接近于連續(xù)地釋放的劑型，例如所述時(shí)間為3小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、l天、2天或更多天、l周或2周或更多周的時(shí)間。準(zhǔn)一級(jí)釋放曲線是指接近一級(jí)釋放曲線的釋放曲線。一級(jí)釋放曲線的特征在于每單位時(shí)間內(nèi)釋放恒定比例初始藥物的劑型的釋放曲線。準(zhǔn)零級(jí)釋放曲線是指接近零級(jí)釋放曲線的釋放曲線。零級(jí)釋放曲線的特征在于每單位時(shí)間內(nèi)釋放恒定量藥物的劑型的釋放曲線?？捎糜谥苽浔骋r層的熱塑性基質(zhì)的適合的物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于EUDRAGIT、乙基纖維素、聚乙烯、乙酸纖維素丁酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蠟、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、聚酯、紫膠、化學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的具有類似物理性質(zhì)的其它物質(zhì)或其組合。所述背襯層可按本文所述進(jìn)行擠出。在一個(gè)實(shí)施方案中，水介質(zhì)和藥物不能透過所述背襯層。適合于此類背襯層的非限定性的物質(zhì)的實(shí)例包括乙基纖維素、EUDRAGITRS、蠟、化學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的具有類似物理性質(zhì)的其它物質(zhì)或其組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述背襯層是半透性的，也就是說藥物不能透過所述背襯層而水介質(zhì)可透過所述背襯層。適合于此類背襯層的非限定性的物質(zhì)的實(shí)例包括PEO和乙基纖維素、PEO和EUDRAGITRS、乙酸纖維素及其衍生物、化學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的具有類似物理性質(zhì)的其它物質(zhì)或其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，水介質(zhì)和藥物可透過所述背襯層。適合于此類背襯層的非限定性的物質(zhì)的實(shí)例包括PEO和EUDRAGITE、化學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的具有類似物理性質(zhì)的其它物質(zhì)或其組合。根據(jù)以下實(shí)施例制備示例性背襯層。在一個(gè)實(shí)施方案中，將背襯層的疏水組合物與儲(chǔ)庫層的親水組合物分別擠出。在一個(gè)實(shí)施方案中，將背襯層的疏水組合物與儲(chǔ)庫層的親水組合物共擠出。在一個(gè)實(shí)施方案中，在制備過程中單獨(dú)擠出背襯層和儲(chǔ)庫層，并隨后立即一起進(jìn)行熱層合、溶劑層合或粘合層合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將一個(gè)層擠出到另一個(gè)通過例如擠出或鑄塑(casting)而預(yù)制的層上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將背襯層和儲(chǔ)庫層分別擠出并隨后一起進(jìn)行熱層合、溶劑層合或粘合層合。通過使相互接觸的背襯層和儲(chǔ)庫層同時(shí)通過層合機(jī)進(jìn)行熱催化層合步驟，其中所述層合機(jī)可施加壓力并任選地加熱相對(duì)的層。如果所述層在層合前的溫度足夠高，則不需要在置于層合機(jī)中時(shí)再將其加熱。如果所述片層在層合前的溫度不足以進(jìn)行合適的層合，則在臨層合之前和/或?qū)雍掀陂g將其加熱。熱源可位于層合機(jī)之內(nèi)或之外。在層合之前和/或?qū)雍掀陂g，通常將所述層加熱至約100-170'C或至少約60°C。層合溫度應(yīng)低于層的降解溫度o也可以在臨壓合之前向相對(duì)層中的一個(gè)或兩個(gè)施用細(xì)霧狀的水或其它適合的溶劑或增塑劑，從而不通過加熱完成溶劑層合。所述溶劑層合方法適合于儲(chǔ)庫層和背襯層分別包含溶劑活化的或增塑劑活化的粘附性物質(zhì)(例如PEO)的情況。所述層合機(jī)可以是由一或兩臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)的一組反向輥。所述層合機(jī)可在層合步驟期間向兩層施加壓力。接觸壓力通常為每線性英寸至少40磅或每線性英寸約40-600磅。所述層合機(jī)輥要有足夠大的剛性以抵抗受到的壓力。所述輥可以是空心的并帶有內(nèi)部擋板從而可以使用傳熱流體。所述輥可包含多種可提供適合的硬度的金屬和/或合金，并可包含適合的涂層以使經(jīng)加熱的聚合物充分釋放。適合于所述輥的涂層包括例如Teflon⑧、氮化鈦、鉻以及用于加熱層合機(jī)涂層的聚合物工業(yè)中所用的其它物質(zhì)。雖然本發(fā)明包括方法和層壓材料，其中儲(chǔ)庫層和背襯層通過熱催化層合或共擠出的方法層合，但是可以在熱層合前將粘合劑置于層之間。粘合劑為聚合物領(lǐng)域中已知的適合于將兩層粘合在一起的物質(zhì)。具體的粘合劑37可根據(jù)儲(chǔ)庫層和背襯層的化學(xué)組成、化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)而變化。非限定性的粘合劑的實(shí)例包括KLUCEL和EUDRAGITE100。例如，可通過在包含親水HME基質(zhì)的生物粘附性儲(chǔ)庫層與包含疏水HME基質(zhì)的非生物粘附性背襯層間的界面施用粘合劑物質(zhì)，并隨后將兩層擠壓在一起來粘合所述兩層?？上蛩銎瑢邮┲鼗蚴┘訅毫ΓS后任選地進(jìn)行干燥以除去粘合劑中可能存在的溶劑。根據(jù)期望的層壓材料的性能，可以根據(jù)需要改變存儲(chǔ)庫層和背襯層的厚度比例。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述比例的范圍是約0.05:1至約5:1或約2:1至4:1或約3:1。當(dāng)通過層合或共擠出將背襯層和儲(chǔ)庫層層合到一起時(shí)，它們應(yīng)包含至少一種共有的聚合物。例如，如果儲(chǔ)庫層包含PEO，則背襯層可包含PEO作為共有的聚合物。背襯層和儲(chǔ)庫層可包含一種、兩種、三種或更多種共有的聚合物。與所述層不包含共有的聚合物的相關(guān)層壓材料相比，這樣做可以增大背襯層和儲(chǔ)庫層之間的層間粘附力。所述層包含的共有的聚合物的量越大，層間粘附力就越大。同樣地，所述層包含的共有的聚合物越多，層間粘附力就越大。在一些實(shí)施方案中，背襯層和儲(chǔ)庫層各自包含至少10重量％或至少95重量°/。的共有的聚合物。例如，如果儲(chǔ)庫層包含50重量n/。的PEO且背襯層包含20重量％的PEO，那么各層包含至少20重量％的共有的PEO。在一些實(shí)施方案中，背襯層和儲(chǔ)庫層包含不超過55重量％或不超過10重量％的共有的聚合物。這樣，儲(chǔ)庫層保持其生物粘附性且背襯層保持其疏水性和不佳的滲透性?？赏ㄟ^測(cè)定用于制造片層的組合物的單獨(dú)的組分的溶解度參數(shù)來選擇用于層壓材料的單獨(dú)的層和用作至少一種共有的聚合物的聚合物。溶解度參數(shù)(S)可用于預(yù)測(cè)藥物與賦形劑和聚合物在固體分散劑例如速溶層壓材料的儲(chǔ)庫層中的混溶性(miscibility)。可使用Greenhalgh等人的方法(，/omw/o/戶/zw附flce幼'ca/5We"ces，(1999)，88(11):p.1182-1190,)估算顯著影響化合物溶解性的極性基團(tuán)(Sp)和氫鍵基團(tuán)(5h)之間的相互作用。這些值可被用于估算制劑中的物質(zhì)的Hildebrand溶解度參數(shù)，其僅說明分散力(5》?？墒褂靡韵碌仁街兴龅闹?St)通過Hoftyzer禾卩vanKrevelen的方法(Propertiesofpolymers:theircorrelationwithchemicalstructure,theirnumericalestimationandpredictionfromadditivegroupcontributions.3rdEditioned.1900，Amsterdam:Elsevier.875)估算Hansen溶解度參數(shù)。38A=v^+~由于由分子內(nèi)相互作用產(chǎn)生的混合能與由分子間相互作用產(chǎn)生的混合能相平衡，因此具有相似S值的化合物可能可以混溶。兩種物質(zhì)間溶解度參數(shù)的差(AS)給出了它們可能可以混溶的判斷。Greenhalgh等人證明ASt<7Mpa^的化合物可能可以混溶，而ASt〉10Mp,的化合物則很可能不能混溶。表格顯示計(jì)算得出的愈創(chuàng)木酚甘油醚、酮洛芬和聚氧化乙烯的溶解度參數(shù)。sdsPsh5,愈創(chuàng)木酚甘油醚20.30.3118.427.5酮洛芬18.70.187.520.2PEO17.80.560.120.0愈創(chuàng)木酚甘油醚和PEO的ASt值為7.5(GFN-PEO)=7.5，酮洛芬和PEO的ASt值為0.2(KTP-PEO)。在此基礎(chǔ)上，可認(rèn)為酮洛芬易于在PEO中溶解；因此，PEO是適合用于包含酮洛芬儲(chǔ)庫層的聚合物?？蓪?duì)其它聚合物和藥物或聚合物和賦形劑的組合進(jìn)行相同類型的計(jì)算以便于選擇適合于配制儲(chǔ)庫層的物質(zhì)?？蓽y(cè)定個(gè)層中單獨(dú)的聚合物的溶解度參數(shù)，并且根據(jù)上述原理所述溶解度參數(shù)可以用于開發(fā)具有所需性質(zhì)的制劑。聚合物和聚合物混合物基于其預(yù)測(cè)的混溶性的可能性選擇。聚合物的混溶性通過兩層之間的聚合物鏈的纏結(jié)促迸層合和共擠出期間的粘合。在一些實(shí)施方案中，儲(chǔ)庫層和背襯層包含PEO作為所述至少一種共有的聚合物。PEO可以單一等級(jí)的聚合物或兩種、三種或更多種不同等級(jí)的聚合物的組合出現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，儲(chǔ)庫層具有兩種共有的聚合物包括羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、gantrez和其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的聚合物。層壓材料中的層間粘合強(qiáng)度要足夠高以使儲(chǔ)庫層和背襯層不能用手拉拉開。可使用Instron(ASTMMethodD882-02)測(cè)量兩層之間的粘合。在此技術(shù)中，在各層上使用把手，并測(cè)定導(dǎo)致破裂所需的力。當(dāng)背襯層和儲(chǔ)庫層不具有足夠量的共有的聚合物或不具有足夠的混溶性時(shí)，其層間粘附力將低至不能接受的程度，并且能用手拉開整個(gè)層或其大部分。通常，如果將儲(chǔ)庫層和背襯層共擠出，則它們具有不太接近的熔體流39動(dòng)指數(shù)。特別是在使用分流式模具的情況下更是如此。在使用雙歧管擠出模具共擠出所述層的情況下，這可能不是必要的。對(duì)于共擠出，它們的熔體流動(dòng)指數(shù)通常分別落入預(yù)定的范圍并且所述范圍至少在某些預(yù)定的程度上重疊。例如，儲(chǔ)庫層的熔體流動(dòng)指數(shù)可以不超過背襯層的熔體流動(dòng)指數(shù)的75%或50%。本文所用的術(shù)語熔體流動(dòng)指數(shù)是指在給定的溫度和力下，在IO分鐘內(nèi)可以被壓過塑度計(jì)或流變儀(如ASTMD1238的定義)的樹脂的量(以克計(jì)算)。通常，儲(chǔ)庫層組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在0.1-80的范圍之內(nèi)，或至少0.5和/或不超過200，或約2至約20。相對(duì)于儲(chǔ)庫層，背襯層組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的范圍優(yōu)選在10:1的范圍內(nèi)，或更優(yōu)選在5:1的范圍內(nèi)，或最優(yōu)選在1:1的范圍內(nèi)。將單獨(dú)的層的熔體流動(dòng)指數(shù)保持在相互之間特定的百分比之內(nèi)的結(jié)果是層壓材料可具有均勻的橫截面和/或均勻的縱截面?？赏ㄟ^增加或減少層中一種或多種物質(zhì)的量來調(diào)節(jié)所述層的熔體流動(dòng)指數(shù)。可通過在層中包含較高量(或較高相對(duì)百分比)的高粘度聚合物來降低熔體流動(dòng)指數(shù)。高分子量聚合物的粘度通常高于低分子量聚合物；因此，增加層中的高分子量聚合物的量(或相對(duì)百分比)可增加所述層的熔體流動(dòng)指數(shù)。例如，增加層中三級(jí)PEO的量可增加所述層的熔體流動(dòng)指數(shù)。相反，減少層中的較高分子量的聚合物的量(或相對(duì)百分比)可造成所述層的熔體流動(dòng)指數(shù)的降低。同樣，增加層中分散的固體的量可增加熔體流動(dòng)指數(shù)。由于一些聚合物具有非常高的粘度，因此將其與增塑劑組合使用以使聚合物能夠被熱熔擠出。因此，也可以通過減少層中的增塑劑的量(或相對(duì)百分比)來增加所述層的熔體流動(dòng)指數(shù)。相反，可以通過增加層中增塑劑的量(或相對(duì)百分比)來降低所述層的熔體流動(dòng)指數(shù)。可使用多種不同類型的擠出模具和組件進(jìn)行本發(fā)明的熱熔擠出方法。圖15顯示了雙歧管(多歧管)共擠出膜(或片)模具組件(80)的部分截面視圖。所述組件包含兩個(gè)進(jìn)料口(81和82)，通過所述進(jìn)料口按箭頭方向(分別為A和B)向所述組件中壓入熔融原料(熔融藥物組合物和背襯層組合物)。當(dāng)熔融材料橫穿所述組件時(shí)，各組合物分別形成熔融層，使用分別可調(diào)的楔型棒(83和84)控制所述熔融層的厚度。當(dāng)所述層處于熔融態(tài)時(shí)，隨后在同一歧管中使其互相接觸，在按箭頭方向(D)由模具孔(85)脫離擠出組件之前，所述層在所述同一歧管中被壓合在一起。調(diào)節(jié)螺絲(86)用于通過控制模唇(dielip乂87)的位置來控制層壓材料的最終厚度。由于多歧管通過口(81)接收藥物組合物并通過口(82)接收背襯組合物，因此模具筒中的熔融組合物可被描述成雙層組合物。圖16描述了包含進(jìn)料塊(91)和擠出模具(92)的分流式擠出組件(90)的截面視圖。進(jìn)料塊通過兩個(gè)或更多個(gè)口(按箭頭A到C的方向)接收熔融原料。當(dāng)熔融組合物處于熔融態(tài)并且在其被通過模具成型之前，將其壓在一起以形成熔融的層壓材料，隨后將熔融的層壓材料在壓力下通過模具，按箭頭D的方向通過模具孔(93)脫離。由于進(jìn)料塊通過口A接收藥物組合物并通過口B接收背襯組合物，因此模具筒中的熔融組合物可被描述成雙層組合物。本發(fā)明的層壓材料通常具有足夠均勻的活性劑含量使其適合于藥用。通過HPLC測(cè)定層壓材料的含量均勻度。本發(fā)明的層壓材料通常具有不小于標(biāo)示量的100±15%的含量均勻度。高度的含量均勻度可依賴于或可不依賴于單位劑量的大?。蝗欢?，預(yù)期本發(fā)明的層壓材料的單位劑量應(yīng)足夠大，以允許手工操作和受試者給藥，并應(yīng)足夠小以允許透皮給藥至受試者的目標(biāo)表面o當(dāng)本發(fā)明的層壓材料具有均勻的橫截面和/或均勻的縱截面時(shí)，可將其分割成具有高度含量均勻度的大小相等的單位劑量。圖6描述了具有均勻的橫截面和均勻的縱截面的片狀層壓材料(70)。根據(jù)以上說明將所述層壓材料切成相等的大小。當(dāng)層壓材料具有均勻的橫截面時(shí)，單位劑量(73)的劑量含量將約等于單位劑量(76)的劑量含量。當(dāng)層壓材料具有均勻的縱截面時(shí)，單位劑量(73)的劑量含量將約等于單位劑量(72)的劑量含量。當(dāng)層壓材料具有均勻的橫截面和均勻的縱截面時(shí)，分布在整個(gè)層壓材料中的單位劑量(72-77)的劑量含量將基本相等；因此，所述層壓材料可具有高度的含量均勻度。所述"高度含量均勻度"是指獲自相同的層壓材料的單獨(dú)的單位劑量中的活性劑的劑量變化不超過每個(gè)單位劑量中存在的活性劑的平均量的±15%?？梢詫挝粍┝壳谐深A(yù)定的形式，所述形式的大小在遞送期間提供被遞送的有效劑量、良好的粘附性和舒適性。在一些實(shí)施方案中，單位劑量具有32至250mn^之間的平均暴露表面積，例如對(duì)于5mg劑量為32-137(或30-140)mm2，對(duì)于7,5mg劑量為40-55mm2，對(duì)于10mg劑量為130-145mm2,對(duì)于12.5mg劑量為99-121(或95至125)mm2，對(duì)于15mg劑量為91-142(或90-145)01012和對(duì)于20mg劑量為107-241(或105-245)mm2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于暴露的儲(chǔ)庫層表面，單位劑量的表面積/劑量比為5至35mm2/mg睪酮，例如對(duì)于5mg劑量為6-33(或5至35)mm2/mg，對(duì)于417.5mg劑量為6-8(或5-10)mm2/mg，對(duì)于10mg劑量為13-15(或10-15)mm2/mg，對(duì)于12.5mg劑量為8-10(或5-10)mm2/mg，對(duì)于15mg劑量為6-10(或5-10)mm2/mg和對(duì)于20mg劑量為7-12(或5-15)mm2/mg。在層壓材料的一些實(shí)施方案中，單位劑量為包含在所述層壓材料中的活性劑提供晝夜節(jié)律(circadianrhythm)類型的血漿曲線圖。晝夜節(jié)律類型的血漿曲線圖的定義為在每24小時(shí)的周期內(nèi)提供基本相似的釋放曲線的單位劑量。在一些實(shí)施方案中，晝夜節(jié)律模式的特征為兩個(gè)階段活性劑的血漿濃度保持在預(yù)定血漿的濃度或高于預(yù)定的血漿濃度的升高階段和活性劑的血漿濃度保持在預(yù)定的血漿濃度或低于預(yù)定的血漿濃度的下降階段。例如，所述層壓材料可提供兩階段的血漿曲線圖，其包含在向受試者給藥后的預(yù)定時(shí)期中活性劑的血漿濃度處于預(yù)定的血漿濃度或高于預(yù)定的血漿濃度的第一升高期，和向受試者給藥后的預(yù)定時(shí)期中活性劑的血漿濃度處于預(yù)定的血漿濃度或低于預(yù)定的血漿濃度的隨后的下降期。在示范性的實(shí)施方案中，升高期可保持約8至15小時(shí)，例如約12小時(shí)，其中釋放曲線的殘留物在24小時(shí)周期中的下降期內(nèi)分別保持約16至9小時(shí)。例如，包含睪酮的單位劑量可在給藥后的24小時(shí)周期中提供兩階段的血漿曲線圖，所述血漿曲線圖分別具有在給藥后0.5至4小時(shí)的時(shí)期內(nèi)高于500ng/dL的第一升高期和隨后在給藥后20至23.5小時(shí)的時(shí)期內(nèi)處于或低于500ng/dL的下降期。這種層壓材料可適用于每天給藥多至6次。在一些實(shí)施方案中，層壓材料可在給藥后的24小時(shí)周期中提供兩階段的血漿曲線圖，所述血漿曲線圖分別具有在給藥后0.5至12小時(shí)的時(shí)期內(nèi)高于500ng/dL以上的第一升高期和隨后在給藥后12至23.5小時(shí)的時(shí)期內(nèi)處于活低于500ng/dL的下降期。這種層壓材料可適用于每天給藥多至2次。在一些實(shí)施方案中，層壓材料可在給藥后的24小時(shí)周期中提供兩階段的血漿曲線圖，所述血漿曲線圖分別具有在給藥后1至15小時(shí)的時(shí)期內(nèi)高于500ng/dL的第一升高期和隨后在給藥后9至23小時(shí)的時(shí)期內(nèi)處于或低于500ng/dL的下降期。這種層壓材料可適用于每天給藥多至2次。在一些實(shí)施方案中，層壓材料可在給藥后的24小時(shí)周期中提供兩階段血漿曲線圖，所述血漿曲線圖分別具有在給藥后2至12小時(shí)的時(shí)期內(nèi)高于500ng/dL的第一升高期和隨后在給藥后12至22小時(shí)的時(shí)期內(nèi)處于或低于500ng/dL的下降期。這種層壓材料可適用于每天給藥多至2次。在一些實(shí)施方案中，層壓材料可在給藥后的24小時(shí)周期中提供兩階段的血漿曲線圖，所述血漿曲線圖分別具有在給藥后1至15小時(shí)的時(shí)期內(nèi)高于500ng/dL的第一升高期和隨后在給藥后9至23小時(shí)的時(shí)期內(nèi)處于或低于500ng/dL的下降期。這種層壓材料可適用于每天給藥多至2次。在』些實(shí)施方案中，層壓材料可在給藥后的24小時(shí)周期中提供兩階段的血漿曲線圖，所述血漿曲線圖分別具有在給藥后0.5至12小時(shí)的時(shí)期內(nèi)高于350ng/dL的第一升高期和隨后在給藥后12至23.5小時(shí)的時(shí)期內(nèi)處于或低于350ng/dL的下降期。這種層壓材料可適用于每天給藥多至2次。示例性的實(shí)施方案包括其中層壓材料的單位劑量在受試者經(jīng)口腔粘膜給藥后至少6小時(shí)例如至少8小時(shí)或至少12小時(shí)的時(shí)期內(nèi)提供約300-1000ng/dL的睪酮血漿濃度的那些實(shí)施方案。在一些實(shí)施方案中，膜劑的單位劑量在受試者經(jīng)口腔粘膜給藥后約30小時(shí)例如約24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)提供約300-1000ng/dL的睪酮血漿濃度。所述膜劑的單位劑量可每天給藥一次，并保持與口腔粘膜接觸至少6小時(shí)，例如至少8小時(shí)或至少12小時(shí)或24小時(shí)。本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括在透皮給藥后在體內(nèi)提供單峰或雙峰的睪酮血漿濃度曲線圖的單位劑量。在一些實(shí)施方案中，層壓材料的單位劑量可包含0.1至20mg睪酮，例如儲(chǔ)庫層重量的1至30重量％，例如10重量％至20重量％(例如約15重量％)。當(dāng)存在隔離襯層時(shí)，所述隔離襯層在HME組合物的儲(chǔ)存期間臨時(shí)地粘附到生物粘附性層上，并且可在向受試者給藥HME組合物前手工除去。隔離層(releaselayer)可與或可不與其它兩層共擠出。隔離襯層以可除去的方式粘附到儲(chǔ)庫層和/或背襯層上。任何能臨時(shí)地粘附到儲(chǔ)庫層上的隔離襯層均適用于本發(fā)明?？缮藤彽倪m合的隔離襯層的非限定性實(shí)例包括DOWSARANEX、BLF、3MCoTran和SCOTCHPAK、DelstarStratex和Delnet。將隔離層粘附到與背襯層相對(duì)的儲(chǔ)庫層表面上，使得隔離襯層和背襯層彼此相對(duì)。也就是說，儲(chǔ)庫層位于隔離層和背襯層之間。隔離層的接觸表面積可以等于或大于對(duì)應(yīng)的儲(chǔ)庫層的接觸表面積。所述層壓材料也可以包含多種功能性賦形劑，例如親水性聚合物、抗氧化劑、超崩解劑、包含兩性分子的表面活性劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、阻滯劑、熱潤滑劑、著色劑、增溶劑、螯合劑、類似的功能賦形劑或其組合，以及增塑劑，其包括檸檬酸酯、聚乙二醇、PG、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它賦形劑。所述層壓材料還可以包含酸化劑、吸附劑、堿化劑、緩沖劑、著色劑、香料、甜味劑、稀釋劑、遮光劑、絡(luò)合劑、芳香劑、防腐劑或其組合。43本文所用術(shù)語"吸附劑"是指能夠通過物理或化學(xué)(化學(xué)吸收作用)方法將其它分子滯留在其表面的試劑。所述化合物的實(shí)例包括但不限于粉末狀活性碳和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。緩沖劑用于在稀釋或添加酸或堿時(shí)對(duì)抗PH的變化。所述化合物的實(shí)例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸鉀、一堿價(jià)乙酸鈉和無水檸檬酸鈉和二水合檸檬酸鈉、無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽、無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它緩沖劑。本文所用術(shù)語"堿化劑"是指用于提供堿性介質(zhì)以維持產(chǎn)物穩(wěn)定性的化合物。所述化合物的實(shí)例包括但不限于氨水、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它堿化劑。本文中所用術(shù)語"著色劑"是指使固體藥物制劑(例如片劑)著色的化合物。所述化合物的實(shí)例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、Fp&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNc.8、焦糖和氧化鐵紅、其它F.D.&C染料和天然著色劑例如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、卩-胡蘿卜素、胭脂樹橙、胭脂紅、姜黃粉、燈籠椒紅和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它著色劑?？筛鶕?jù)需要改變著色劑的量。螯合劑的實(shí)例包括EDTA、聚羧酸、聚胺、其衍生物以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它螯合劑?？勺鳛榻M合物中包含的主要或次要聚合物載體的親水性聚合物的實(shí)例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如泊洛沙姆)、卡波姆、聚卡波非或殼聚糖。本發(fā)明的"親水性聚合物"包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、天然樹膠例如，瓜爾膠、阿拉伯膠、黃蓍膠或黃原膠和聚維酮中的一種或多種。"親水性聚合物"還包括聚氧化乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚羧乙烯、聚乙二醇、海藻酸、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚噁唑垸(polyoxazolidine)、聚羥基烷基羧酸、角叉菜酸海藻酸酯(carrageenatealginate)、卡波姆、海藻酸銨、海藻酸鈉或其混合物。44疏水性聚合物的實(shí)例包括烷基纖維素、乙基纖維素、EudmgitRS、蠟、聚酯、其組合以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它疏水性聚合物。熱潤滑劑包括單硬脂酸甘油酯、維生素E琥珀酸酯、單油酸甘油酯、其組合以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它熱潤滑劑。增溶劑包括環(huán)糊精、聚維酮、其組合以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的其它增溶劑。本文所使用的術(shù)語"抗氧化劑"是指可抑制氧化并因此被用作防止由于組合物中存在氧自由基或游離金屬而造成的制劑的氧化變質(zhì)的試劑。所述化合物的實(shí)例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油(monothioglycerol)、抗壞血酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其它化合物。其它合適的抗氧化劑包括例如維生素C、BHT、BHA、亞硫酸氫鈉、維生素E和其衍生物、沒食子酸丙酯或亞硫酸鹽衍生物。本文所使用的術(shù)語"崩解劑"是指以固體劑型使用來促進(jìn)固體塊(層)分解成更易于分散或溶解的更小顆粒的化合物。崩解劑的實(shí)例包括但不限于淀粉例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、其預(yù)膠化和改性的淀粉、甜味劑、粘土、膨潤土、微晶纖維素(如AvicelTM)、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、纖維素波拉克林(polyacrilin)鉀(如Amberlite)、海藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉、樹膠、瓊脂、瓜爾豆、刺槐豆、刺梧桐、果膠、黃蓍膠、交聯(lián)聚維酮和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其它化合物。超崩解劑(superdisintegrant)是快速作用的崩解劑。超崩解劑的實(shí)例包括交聯(lián)聚維酮和低取代的HPC。合適的表面活性劑包括聚山梨酯80、失水山梨醇單油酸酯、十二垸基硫酸鈉或其它表面活性劑。肥皂和合成洗滌劑可以用作表面活性劑。合適的肥皂包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽。合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二垸基鹵化銨、烷基鹵化吡啶和垸基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如垸基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、垸基硫酸鹽、烯烴硫酸鹽、醚硫酸鹽和硫酸單甘油酯和磺基琥珀酸酯；非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸垸醇酰胺和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物；和兩性洗滌劑，例如烷基p-氨基丙酸鹽和2-垸基咪唑啉季銨鹽；和其混合物。潤濕劑是可以降低液體表面張力的試劑。潤濕劑可以包括醇、甘油、蛋白質(zhì)、肽與水可混溶的溶劑例如二醇、親水性聚合物聚山梨酯80、失水45山梨醇單油酸酯、十二垸基硫酸鈉、脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽、二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡啶和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽、烯烴硫酸鹽、醚硫酸鹽和硫酸單甘油酯和磺基琥珀酸酯；非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物；和兩性洗滌劑，例如垸基卩-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽；和其混合物。阻滯劑是在被制劑中的其它試劑塑化前為不溶性或微溶性聚合物的試劑，其Tg值高于45'C，或高于5(TC，所述其它試劑包括加工所需的其它聚合物和其它賦形劑。賦形劑包括蠟、丙烯酸樹脂、纖維素制品(cellulosic)、脂類、蛋白質(zhì)、二醇等。干燥劑可以用于輔助本發(fā)明制劑的儲(chǔ)存。合適的干燥劑包括硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、粘土、蛭石、紙、活性氧化鋁、沸石、氯化鈣、分子篩或無水化學(xué)品。由于潮濕會(huì)影響HME組合物和/或其中的藥物的穩(wěn)定性，因此在某些情況下，如果基質(zhì)物質(zhì)或藥物是吸濕性的，則需要有干燥劑。本文所使用的術(shù)語"遮光劑"(opaquant)是指用來使化合物不透光的化合物。其可以單獨(dú)使用或與著色劑組合使用。所述化合物的實(shí)例包括但不限于二氧化鈦或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其它物質(zhì)本文所例舉的一些物質(zhì)可能脆性過高或可能通常具有過高的Tg值，而使得它們難以被擠出。通過加入增塑劑可以降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。本文所用的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是指固體物質(zhì)軟化或熔化的溫度(或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)是指在熱循環(huán)期間聚合物由脆性物質(zhì)(玻璃)變?yōu)橄鹉z狀物質(zhì)的溫度)?？梢酝ㄟ^將所述物質(zhì)與一種或多種增塑劑組合來使其可以被熱成型。增塑劑例如低分子量PEG通常使包含其的聚合物的平均分子量增加，因此降低其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點(diǎn)。增塑劑通常也降低聚合物的粘度。增塑劑將有可能使本發(fā)明的膜具有某些特別有利的物理性質(zhì)。可用于本發(fā)明的增塑劑的實(shí)例包括但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小有機(jī)分子、具有脂肪族羥基的低分子量多元醇、酯型增塑劑、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚乙二醇、檸檬酸酯型增塑劑、三乙酸甘油酯、丙二醇和甘油。所述增塑劑還還可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三46甘醇、四甘醇和其它聚乙二醇化合物、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴ァ幟仕崛□ズ鸵掖妓嵯┍?。所有所述增塑劑均可以商購自如Aldrich或SigmaChemicalCo.。同樣可以預(yù)期并在本發(fā)明范圍內(nèi)的是增塑劑的組合可用于本發(fā)明的制劑中。PEG基的增塑劑可以商購或可以通過各種方法制備，例如公開于尸o/;Y"/e"eg/jco"C7zem/^y:5z.oec/z"/ca/5/owe<i/ca/^pp/z.cafz'ows(J.M.Harris,Ed.;PlenumPress,NY)中的方法，此公開的內(nèi)容通過引用并入本文。防腐劑包括用于防止微生物生長的化合物。合適的防腐劑的實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其它防腐劑。本文所使用的術(shù)語"香料"是指用來使藥物制劑具有宜人氣味和常規(guī)氣味的化合物。增味劑或香料的實(shí)例包括合成風(fēng)味油和調(diào)味香料和/或天然油，植物、葉、花、果實(shí)等的提取物和其組合。其也可以包括肉桂油(cinnamonoil)、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油(cassiaoil)。其它有用的香料包括香草、柑桔屬油，包括檸檬、柑桔、葡萄、萊檬和葡萄柚，和水果香精，包括蘋果、梨、杉〖、草莓、覆盆子、櫻桃、李、菠蘿、杏等。已發(fā)現(xiàn)的特別有用的香料包括可商購的柑桔香料、葡萄香料、櫻桃香料和泡泡糖香料和其混合物。香料的量可以取決于很多因素，包括所希望的感官影響。香料可以以本領(lǐng)域的技術(shù)人員期望的任何量存在。具體的香料是葡萄和櫻桃香料和柑桔屬香料例如柑桔。應(yīng)該理解的是，藥物制劑領(lǐng)域中所用的化合物通常具有多種功能或目的。因此，如果本文所命名的化合物僅被提及一次或被用來定義一個(gè)以上的本文術(shù)語，其目的或功能不應(yīng)理解為僅局限于所提及的目的或功能。本發(fā)明的熱熔擠出組合物將包含至少有效量的睪酮。對(duì)于術(shù)語"有效量"，對(duì)于例如藥物而言，將其理解為是所預(yù)期的治療有效量。治療有效量是足以引起所需的或期望的治療反應(yīng)的藥物的量或數(shù)量，或換句話說是當(dāng)給藥至病人時(shí)足以引起明顯生物反應(yīng)的量。本發(fā)明所用的任何物質(zhì)都可以以其游離酸、游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。本文所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸性或堿性鹽來修飾所述活性劑。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于藥物的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒鹽，例如獲自無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。例如，所述常規(guī)的無毒鹽包括那些衍生自無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；和由有機(jī)酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙垸二磺酸、草酸、羥乙磺酸和藥物領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其它酸所制備的鹽。合適的鹽的目錄可在文獻(xiàn)中找至U，例如ie附/wg,o"'s尸/(3rm"ce""'cfl/5Wewcw，18thEd.(AlfonsoR.Gennaro,ed.;MackPublishingCompany,Easton,PA,1990);5We"ce戶rac"ceo/尸/zormac;/l她Ed.(Lippincott,Williams&"Wllkins，1995);Z/a"(i6ooA:o/尸/7armacew"ca/五xc^/ew&，3rdEd.(ArthurH.Kibbe，ed.;Amer.PharmaceuticalAssoc,1999);P/wrmacew^ca/Codex./V/wcz)/esawe/Vacf/ce/VzarwaceM^'cs12thEd.(A^alterLunded.;PharmaceuticalPress,London,1994);TheUnitedStatesPharmacopeia:TheC/ma"'s:/Vwrmaco/ogica/5awio/7Te/"a/ei^/cs(LouisS.Goodman禾口LeeE.Limbird,eds.;McGrawHill,1992)，上述公開通過引用并入本文。本文所用的短語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合用于與人類和動(dòng)物組織相接觸而不具有過量毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有相當(dāng)?shù)暮侠硪嫣?風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。本文所用術(shù)語睪酮指此化合物的所有可用形式，包括晶體形式、半晶體形式、無定形形式、水合物形式、無水形式、非對(duì)映體形式和對(duì)映異構(gòu)體形式。術(shù)語"睪酮"還包括其衍生物，例如其C17-酯。睪酮(17卩-羥基雄甾-4-烯-3-酮)可商購自多個(gè)供貨商，包括Pharmacia&Upjohn(Kalamazoo,MI，4卯01)、和DiosynthB,V.(AkzoNobel的分公司)(荷蘭)。層壓材料中包含的睪酮和任何其它物質(zhì)都能夠以任何適于熱熔擠出的粒度存在?？梢允褂眉?xì)微的粒度或較大的粒度。其可以以液體、固體、乳劑或任何其它適合的形式添加。在包含進(jìn)入到儲(chǔ)庫層之前，睪酮API可具有小于250p的平均粒度，在包含進(jìn)入到儲(chǔ)庫層后，睪酮可均勻地分布于整個(gè)儲(chǔ)庫層中。均勻分布的定義是指在整個(gè)基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和或組合物中均勻地分布和混合。制藥學(xué)文獻(xiàn)中有用于制備微米級(jí)或納米級(jí)藥物微粒的多種已知方法。這些方法可被分成三個(gè)主要的類別(1)機(jī)械微粉化，(2)基于溶液的相分離，和(3)速凍技術(shù)。由以上三種技術(shù)制備的藥物顆粒均適合用于本發(fā)明的藥物組合物中。所述方法包括通過球磨、氣流磨或其它類似的研磨方法進(jìn)行機(jī)械研磨；基于溶液的相分離技術(shù)例如噴霧干燥、乳化/蒸發(fā)、乳化/溶劑萃取、復(fù)合凝聚、氣體反溶劑沉淀(GAS)、壓縮反溶劑沉淀(PCA)、氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)(ASES)、水溶液蒸發(fā)沉淀(EPAS)、超臨界反溶劑法(SAS)、通過超臨界流體的溶液強(qiáng)化分散(SEDS)、由超臨界快速向水溶液膨脹(RESAS)、壓力誘導(dǎo)的相分離(PIPS);或冷凍技術(shù)例如噴霧冷凍至液體(SFL)和超快速冷凍(URF)。這些方法的詳細(xì)描述包含在本文引用的文獻(xiàn)中，其公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文。機(jī)械微粉化最常通過可產(chǎn)生1至20微米的顆粒的碾磨技術(shù)完成。此類機(jī)械顆粒粉碎中最常使用的方法是球磨和氣流磨。制藥學(xué)文獻(xiàn)中記載了很多用于制備微米級(jí)或納米級(jí)藥物顆粒的基于溶液的相分離方法。較為常見的一些已知方法是噴霧干燥、乳化/蒸發(fā)、乳化/溶劑萃取和復(fù)合凝聚。受文章篇幅的限制，以下列出一些較不常見的方法與其各自的說明文獻(xiàn)a)氣體反溶劑沉淀(GAS)-W09003782、EP0437451、EP0437451、DK5卯91;b)壓縮反溶劑沉淀(PCA)-US5,874，029;c)氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)(ASES);d)水溶液蒸發(fā)沉淀(EPAS)-美國專利申請(qǐng)20040067251;e)超臨界反溶劑法(SAS);f)通過超臨界流體的溶液強(qiáng)化分散(SEDS);和g)由超臨界快速向水溶液膨脹(RESAS)。以下列出用于制備微米級(jí)或納米級(jí)藥物顆粒的冷凍技術(shù)及其各自的說明文獻(xiàn)a)噴霧冷凍至液體(SFL)—W002060411USPTOApp.#2003054042和2003024424;和b)超快速冷凍(URF)。由于熱熔擠出過程中發(fā)生的劇烈混合和攪拌，因此包含藥物的顆粒在熱熔擠出期間可發(fā)生或不發(fā)生大量聚集或結(jié)塊和/或在熱熔擠出期間崩解成必要的初級(jí)顆粒。在一些情況下，需要通過擠出機(jī)對(duì)擠出物進(jìn)行一次以上的加工以得到所需的崩解度。在用于包含藥物的顆粒時(shí)，本文所用的術(shù)語"崩解"是指將松散結(jié)合的團(tuán)塊基本分散成其初級(jí)組成顆粒。在用于包含藥物的顆粒時(shí)，本文所用的術(shù)語"結(jié)塊"或"結(jié)塊化"是指由單獨(dú)的顆粒形成較大的顆粒。除非有明確說明，否則本文所使用的術(shù)語"治療化合物"、"治療劑"、"活性劑"和"藥物"可以互換使用。本發(fā)明的方法可以用于制備基本上包含任意一種或多種活性劑的組合物和劑型。活性劑包括對(duì)動(dòng)物和人產(chǎn)生全身或局部作用的生理物質(zhì)或藥理學(xué)活性物質(zhì)。活性劑包括農(nóng)藥、除草劑、殺昆蟲劑、抗氧化劑、植物生長促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、催化劑、化學(xué)試劑、食品、營養(yǎng)劑、化妝品、維生素、礦物質(zhì)、食品添加劑、不育抑制劑、生育促進(jìn)劑、微生物、調(diào)味劑、甜味劑、清洗劑和用于制藥、獸醫(yī)、園藝、家居、食品、烹調(diào)、農(nóng)業(yè)、化妝品、工業(yè)、清潔、糖果點(diǎn)心和調(diào)味等應(yīng)用的其它此類化合物?；钚詣┛梢砸云渲行孕问?、離子形式、鹽形式、堿性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非對(duì)映體形式、同分異構(gòu)體形式、對(duì)映異構(gòu)體純形式、外消旋體形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、類似物形式或其它常見的形式存在。本發(fā)明的層壓材料可包括已知用于和睪酮共同給藥的一種或多種其它藥物。代表性的甾體藥物是潑尼松、強(qiáng)的松龍、可的松、皮質(zhì)醇和去炎松；雄性激素類固醇如甲基睪酮、睪酮和氟甲睪酮(fluoxmesterone);雌激素類固醇如17(3-雌二醇、oc-雌二醇、雌三醇、a-雌二醇-3-苯甲酸酯和17-乙炔雌二醇-3-甲醚；孕激素類固醇如孕酮、19-去甲-孕-4-烯-3,20-二酮、17-羥基-19-去甲-17-a-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17a-乙炔基-17-羥基-5(10)-雌甾烯-3-酮和9J3，10a-孕-4,6-二烯-3，20-二酮。代表性的雌激素拮抗劑-激動(dòng)劑藥物是檸檬酸氯米芬和鹽酸雷洛昔芬?？梢杂脕砼渲票景l(fā)明組合物的其它治療化合物還包括抗菌物質(zhì)、抗組胺藥(組胺受體抑制劑)、解充血藥、抗炎藥、抗寄生蟲藥、抗病毒藥、局部麻醉藥、抗真菌藥、殺變形蟲藥(amoebicidalagent)、殺毛滴蟲劑(trichomonocidaUgent)、止疼藥、治風(fēng)濕藥、平喘藥、抗凝劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥、神經(jīng)安定藥、抗高血壓藥、肌肉松弛藥、抑郁藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、心力加強(qiáng)劑、安定藥、抗帕金森病藥、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧疾藥、激素藥、避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、利尿劑、降血糖藥、眼用藥、抗高膽固醇血癥藥、抗低膽固醇血癥藥、電解質(zhì)、診斷試劑、心血管藥物、維生素、營養(yǎng)素、其它藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其它類型的治療化合物，和其組合。50代表性的治療化合物包括營養(yǎng)素和營養(yǎng)藥、血液系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥和代謝性治療藥物、心血管藥物、腎臟用藥和生殖泌尿系統(tǒng)用藥、呼吸系統(tǒng)用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、胃腸道用藥、抗感染藥、生物制劑和免疫制劑、皮膚病藥、眼藥、抗腫瘤藥和診斷劑。代表性的營養(yǎng)物質(zhì)和營養(yǎng)劑包括礦物質(zhì)、微量元素、氨基酸、抗脂肪肝藥、酶和螯合劑。代表性的血液系統(tǒng)用藥包括造血?jiǎng)⒖寡“逅?、抗凝劑、香豆素和茚二酮衍生物、凝血?jiǎng)⑷芩ㄋ?、抗鐮狀?xì)胞貧血病藥(antisicklingagent)、血液流變藥、抗血友病藥、止血藥、血漿擴(kuò)容劑和氯高鐵血紅素。代表性的內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥和代謝性治療藥物包括性激素、子宮活性劑(uterine-activeagents)、雙膦酸鹽、抗糖尿病藥、葡萄糖升高劑(glucoseelevatingagents)、腎上腺皮質(zhì)類固醇、甲狀旁腺激素、甲狀腺藥、生長激素、垂體后葉激素、乙酸奧曲肽、伊米苷酶、鮭魚降鈣素、苯丁酸鈉、無水甜菜堿、半胱胺重酒石酸鹽、苯甲酸鈉和苯乙酸鈉、甲磺酸溴隱亭、卡麥角林、痛風(fēng)藥和解毒藥。代表性的心血管藥物包括益智藥(nootropicagents)、抗心律失常藥、鈣通道阻斷劑、血管擴(kuò)張藥、抗腎上腺素藥/抗交感神經(jīng)藥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、抗高血壓藥組合物、嗜鉻細(xì)胞瘤用藥、高血壓急癥用藥、抗高血脂藥、抗高血脂組合物產(chǎn)品、用于休克的血管升壓藥、去鉀樹脂(potassiumremovingresins)、依地酸二鈉、心臟停搏液、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉用藥和硬化劑。代表性的腎臟用藥和生殖泌尿系統(tǒng)用藥包括間質(zhì)性膀胱炎用藥、纖維素磷酸鈉、抗陽萎藥、乙酰氧肟酸(aha)、生殖泌尿系統(tǒng)沖洗劑(irrigant)、胱氨酸消耗藥(cystine-depletingagents)、尿堿化劑、尿酸化劑、抗膽堿能藥、尿膽堿能藥、聚合磷酸鹽粘合劑、陰道用制劑和利尿劑。代表性的呼吸系統(tǒng)用藥包括支氣管擴(kuò)張劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、鼻解充血藥、呼吸酶、肺表面活性劑、抗組胺藥、非成癮性止咳藥和祛痰藥。代表性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥包括CNS刺激劑、麻醉性激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛藥、麻醉性激動(dòng)劑-拮抗劑鎮(zhèn)痛藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸鹽、非成癮性鎮(zhèn)痛藥、非甾體消炎劑、偏頭痛用藥、止吐藥/抗眩暈藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、膽堿酯酶抑制劑、非巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜劑和催眠藥、非處方睡眠助劑、巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜劑和催眠藥、全身麻醉藥、抗驚厥藥、肌肉松弛藥、抗帕金森病藥、磷酸腺苷、膽堿能肌肉興奮劑、二硫龍、戒煙藥、利魯唑、透明質(zhì)酸衍生物和肉毒毒素。代表性的胃腸道用藥包括幽門螺桿菌藥、組胺H2拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、硫糖鋁、前列腺素、抗酸藥、胃腸道抗膽堿能藥/解痙藥、美沙拉嗪、奧沙拉秦鈉、巴柳氮二鈉、柳氮磺51吡啶、塞來昔布、英夫利西、埃索美拉唑、法莫替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、馬來酸替加色羅、輕瀉藥、止瀉藥、抗氣脹藥、脂肪酶抑制劑、GI興奮劑、消化酶、胃酸化劑、致膽液排泄增多劑、膽石溶解劑、口喉產(chǎn)品(mouthandthroatproducts)、全身除臭劑和肛門直腸制劑。代表性的抗感染藥包括青霉素，例如阿莫西林、頭孢菌素和相關(guān)的抗生素、碳青霉烯、單環(huán)p-內(nèi)酰胺類、氯霉素、喹諾酮類、氟喹諾酮類、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類例如阿奇霉素、克拉霉素等、大觀霉素、鏈陽性菌素類、萬古霉素、噁唑烷酮(oxalodinones)、林可酰胺類、口服和胃腸外施用的氨基糖苷類、多粘菌素E甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素B、桿菌肽、甲硝唑、磺胺類、硝基呋喃類、烏洛托品、葉酸拮抗劑、抗真菌藥，例如氟康唑、伏立康唑等、抗瘧疾制劑、抗結(jié)核藥、抗阿米巴藥、抗病毒藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、抗麻風(fēng)病藥、抗原蟲藥、驅(qū)腸蟲藥和CDC抗感染藥。代表性的生物制劑和免疫制劑包括免疫球蛋白、單克隆抗體制劑、抗蛇毒血清、免疫激活劑、變應(yīng)原浸出物、免疫學(xué)制劑和抗風(fēng)濕藥。代表性的抗腫瘤藥包括包括烷化劑、抗代謝藥、抗有絲分裂藥、表鬼臼毒素、抗生素、激素、酶、放射性藥物、鉑配位絡(luò)合物、蒽二酮、取代脲、甲基肼衍生物、咪唑并四嗪(imidazotetrazine)衍生物、細(xì)胞保護(hù)劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、視黃素、單克隆抗體、蛋白酪氨酸激酶抑制劑、卟吩姆鈉、米托坦(o,p'-ddd)和三氧化砷。代表性的診斷劑包括體內(nèi)診斷助劑、體內(nèi)診斷生物制劑和不透射線造影劑。代表性的抗菌物質(zhì)是P-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素類、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽、磺酰胺類、氨基糖苷類抗生素、托普霉素、呋喃西林、萘啶酸、青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、紅霉素、頭孢菌素類和類似物，以及氟氘丙氨酸(fludalanine)/戊齊酮的抗微生物組合。其它代表性的抗菌藥包括水難溶性吡啶(pyrridone)-羧酸類，例如倍諾沙星(benofloxacin)、萘啶酸、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、tosfloxacin、吡咯酸、吡哌酸、米洛沙星、噁喹酸、西諾沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、恩諾沙星、丹諾沙星、賓氟沙星、沙氟沙星、依巴沙星、二氟沙星和其鹽。代表性的抗寄生蟲化合物是伊維菌素、羥萘芐芬寧(bephenium,hydroxynaphthoate)、吡喹酮、硝呋莫司、節(jié)硝唑(benznidasol)、二氯酚和氨苯砜。代表性的抗疙疾化合物是4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶。代表性的抗病毒化合物是蛋白酶抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、可商購52的化合物、阿昔洛韋和干擾素。代表性的抗炎藥包括特異性或選擇性COX-2受體抑制劑、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、吡羅昔康、噻布洛芬、托美汀、齊留通、類固醇、環(huán)氧合酶抑制劑、可的松、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龍、強(qiáng)的松龍、保泰松、曲安西龍、舒林酸、吲哚美辛、水楊酰胺、萘普生、秋水仙堿、非諾洛芬、雙氯芬酸、吲哚洛芬、地塞米松、別嘌呤醇、羥基保泰松、丙磺舒和水楊酰胺鈉。代表性的止疼藥是二氟尼柳、阿斯匹林、布洛芬、洛芬類化合物、嗎啡、可待因、左啡諾、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、羥可酮、氫可酮、納洛酮(naloxene)、左洛啡烷、埃托啡、芬太尼、布馬佐辛、哌替啶、納洛啡、曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚。代表性的抗組胺藥和解充血藥是阿伐斯丁、阿司咪唑、諾司咪唑(norastemizol)、溴苯那敏、西替利嗪、氯馬斯汀、苯海拉明、依巴斯汀、法莫替丁、非索非那定、美克洛嗪、尼扎替丁、吡拉明(perilamine)、異丙嗪、雷尼替丁、特非那定、撲爾敏、西咪替丁、四氫唑啉、曲普利啶、氯雷他定、地氯雷他定、安他唑啉和偽麻黃堿。代表性的平喘藥是茶堿、麻黃堿、二丙酸倍氯米松和腎上腺素。代表性的抗凝劑是肝素、雙羥香豆素和華法林。代表性的心力加強(qiáng)劑是異卡波肼(isocoboxazid)、煙肼酰胺、苯乙肼、丙咪嗪、反苯環(huán)丙胺(tranycypromine)禾卩parglyene。代表性的抗驚厥藥是氯硝西泮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥、撲癇酮、enitabas、苯妥英(diphenylhydantion)、ethltion、苯丁酰脲、乙琥胺、地西泮、苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、勞拉西泮、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、丙戊酸、二鉀氯氮卓、加巴噴丁、非爾氨酯、噻加賓和唑尼沙胺。代表性的抗抑郁藥是阿米替林、利眠寧、奮乃靜、普羅替林、丙咪嗪、多塞平、文拉法辛、o-去甲基文拉法辛、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、安非他酮、氯丙咪嗪、地昔帕明、奈法唑酮、氟西汀、氟伏沙明、馬普替林、米氮平、去甲替林、帕羅西汀、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、舍曲林、曲唑酮、三甲丙咪嗪和阿莫沙平。代表性的抗糖尿病藥是磺酰脲類，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列齊特、l-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列本脲、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和格列環(huán)脲；噻唑烷二酮類(格列酮類)例如羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮；雙胍類例如二甲雙胍；和其它降糖藥例如那格列奈、瑞格列奈、胰島素、生長抑素和其類似物、氯磺丙脲、低精蛋白胰島素、精蛋白鋅胰島素混懸劑、珠蛋白鋅胰島素和長效胰島素鋅混懸劑。代表性的抗腫瘤藥是苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、三亞乙基蜜胺、噻替派、六甲基蜜胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、達(dá)卡巴嗪、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫哇嘌呤、長春新堿、長春花堿、紫杉醇、依托泊苷、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素、絲裂霉素；順鉑；羥基脲、丙卡巴肼、氨魯米特、他莫西芬、阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、氮芥、烏拉莫司汀、5-氟尿嘧啶、6-硫代鳥嘌呤(6-6-thioguanine)和丙卡巴肼門冬酰胺酶。代表性的甾體藥物是潑尼松、強(qiáng)的松龍、可的松、皮質(zhì)醇和去炎松；雄性激素類固醇如甲基睪酮、睪酮和氟甲睪酮(fluoxmesterone);雌激素類固醇如17(3-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇、a-雌二醇-3-苯甲酸酯和17-乙炔雌二醇-3-甲醚；孕激素類固醇如孕酮、19-去甲-孕-4-烯-3，20-二酮、17-羥基-19-去甲-17-a-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17a-乙炔基-17-羥基-5(10)-雌甾烯-3-酮和9卩，10a-孕-4,6-二烯-3,20-二酮。代表性的雌激素拮抗劑-激動(dòng)劑藥物是檸檬酸氯米芬和鹽酸雷洛昔芬。代表性的抗精神病藥是丙氯拉嗪、碳酸鋰、檸檬酸鋰、甲硫噠嗪、嗎茚酮、氟奮乃靜、三氟拉嗪、奮乃靜、阿米替林、三氟丙嗪、氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、美索噠嗪、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、利培酮、哌咪清、美索噠嗪苯磺酸鹽、氯普噻噸和替沃噻噸。代表性的催眠藥和鎮(zhèn)靜藥是戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥、雜環(huán)催眠藥、二氧代哌啶(dioxopiperidines)、咪唑并吡啶例如酒石酸唑吡坦、戊二酰亞胺、二乙基異戊酰胺、a-溴異戊酰尿素、聚氨酯和二硫銜disulfanes)。代表性的抗高血壓藥是硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、芐普地爾、依那普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、依那普利拉、espirapril、福辛普利、莫西普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、群多普利、呋塞米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米、muzolimide、阿佐塞米、吡咯他尼、曲帕54胺、氫氯噻嗪、氯噻酮、吲噠帕胺、美托拉宗、環(huán)戊噻嗪、希帕胺、美呋西特、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、環(huán)噻嗪、氯帕胺、雙氯非那胺、氫氟噻嗪、三氯噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪、螺內(nèi)酯、甲基多巴、肼屈嗪、可樂定、氯噻嗪、地舍平、噻嗎洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、醋丁洛爾、鹽酸哌唑嗪、甲基多巴(L-P-3,4-二羥基苯丙氨酸)、a-甲基多巴鹽酸鹽二水合物的特戊酰氧乙酯、坎地沙坦酯、甲磺酸依普羅沙坦、洛沙坦鉀、奧美沙坦酯、替米沙坦、丙戊沙坦和利血平。代表性的抗尿失禁藥包括奧昔布寧、達(dá)非那新和托特羅定。代表性的安定藥是氯丙嗪、丙嗪、氟奮乃靜、利血平、地舍平、氨甲丙二酯和苯并二氮萆類(抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥和催眠藥)如阿普唑侖、氯氯卓、地西泮、勞拉西泮、去甲羥基安定、替馬西泮和三唑侖。代表性的解痙藥和肌肉收縮劑是阿托品、東莨菪堿、甲基東莨菪堿、奧芬溴銨、罌粟堿和前列腺素類如PGEi、PGE2、PGFla、PGF2a禾QPGA。代表性的局部麻醉藥是苯佐卡因、普魯卡因、利多卡因、maepaine、哌羅卡因、丁卡因和地布卡因。代表性的肌肉松弛藥是阿庫氯銨、阿洛司瓊、氨茶堿、巴氯芬、卡立普多、氯苯甘醚、氯苯甘油氨酯、氯唑沙宗、氯美扎酮、丹曲林、十烷雙胺、二羥丙茶堿、乙哌立松(eperisione)、依沙維林、加拉碘銨、己芴銨、美他沙酮、碘二甲箭毒、奧芬那君、泮庫溴銨、罌粟堿、哌庫溴銨、茶堿、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒堿、維庫溴銨、羥乙桂胺、藁本內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯、氯化琥珀酰膽堿、丹曲林(danbrolene)、環(huán)苯扎林、美索巴莫、地西泮、美芬新、美索巴莫(methocarbomal)、苯海索、普立地諾(pridinolum)和比哌立登。代表性的抗帕金森病藥是卡比多巴、左旋多巴、羅匹尼羅、甲磺酸硫丙麥角林、雷沙吉蘭、普拉克索、恩他卡朋、benzacide、溴隱亭、司來吉蘭、金剛烷胺、苯海索、比哌立登、甲磺酸普立地諾和托卡朋。代表性的抗癡呆和抗阿爾茨海默病藥是美金剛、多奈哌齊(donepexil)、加蘭他敏、利凡斯的明和他克林。代表性的擬交感神經(jīng)藥是沙丁胺醇、腎上腺素、苯丙胺麻黃堿和去甲腎上腺素。代表性的心血管藥物是普魯卡因胺、鹽酸普魯卡因胺、亞硝酸戊酯、硝酸甘油、雙嘧達(dá)莫(dipyredamole)、硝酸鈉和硝酸甘露醇酯。代表性的利尿劑是氯噻嗪、乙酰唑胺、醋甲唑胺、氨苯蝶啶、呋塞米、吲達(dá)帕胺和三氟甲噻。代表性的(3-阻滯劑是卡維地洛(caravedild)、吲哚洛爾、普萘洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、氧烯洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾和醋丁洛爾。代表性的磷酸二酯酶抑制劑是鹽酸伐地那非和檸檬酸西地那非。代表性的抗高血脂藥是阿伐他汀、西立伐他汀、氯苯丁酯、氟伐他汀、吉非羅齊、洛伐他汀、mevinolinicacid、煙酸、普伐他汀和辛伐他汀。代表性的抗痛風(fēng)藥是秋水仙堿、別嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆(benzbromadone)。代表性的營養(yǎng)藥是抗壞血酸、煙酸、煙酰胺、葉酸、膽堿生物素、泛酸、和維生素Bu、必需氨基酸；必需脂肪。代表性的電解質(zhì)是葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鉀、硫酸鉀、氯化鈉、氟化鉀、乳酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵和乳酸鈉。作用于(X-腎上腺素能受體的代表性藥物是鹽酸可樂定、哌唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和多沙唑嗪。代表性的輕度CNS興奮劑是咖啡因、莫達(dá)非尼和鹽酸哌甲酯。本文中列出的活性劑(藥物)不應(yīng)被認(rèn)為是全部的試劑，而僅是本發(fā)明范圍內(nèi)所考慮到的多個(gè)實(shí)施方案的實(shí)例。很多其它活性劑可與本發(fā)明的制劑一起給藥。適合的藥物選自本文包括的藥物名單以及美國FDA認(rèn)可的其它藥物，或得到加拿大(HEALTHCANADA)、墨西哥(MexicoDepartmentofHealth)、歐洲(EuropeanMedicinesAgency(EMEA))、南美洲(特別是阿根廷(Administraci6nNacionaldeMedicamentos，AlimentosyTecnologiaM6dica(ANMAT)和巴西(Minist6riodaSai3de))、澳大利亞(DepartmentofHealthandAgeing)、非洲(特別是南非(DepartmentofHealth)和津巴布韋(MinistryofHealthandandChildWelfare))或亞洲(特別是日本(MinistryofHealth,LabourandWelfare)、臺(tái)灣(ExecutiveYuansDepartmentofHealth)禾口中國(MinistryofHealthPeople'sRepublicofChina)類似認(rèn)可授權(quán)作為適合給藥至人類或動(dòng)物的藥物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括活性物質(zhì)具有藥理或生物活性或者使用環(huán)境是哺乳動(dòng)物胃腸道的那些藥物。加入到各劑型的治療化合物的量可以是至少一個(gè)或多個(gè)單位劑量，并且可根據(jù)制藥的已知原則進(jìn)行選擇。治療化合物有效量可預(yù)先具體確定。對(duì)于術(shù)語"有效量"，例如對(duì)于藥物而言，應(yīng)當(dāng)理解的是有效量可預(yù)先具體確定。藥學(xué)有效量是指足以獲得所需的或期望的治療效果的藥物或藥學(xué)活性物質(zhì)的量或數(shù)量，或換句話說，當(dāng)被給藥至患者時(shí)足以獲得明顯的生物響應(yīng)的量。所述明顯的生物響應(yīng)可以是給藥單個(gè)或多個(gè)單位劑量活性物質(zhì)的結(jié)果。單位劑量的層壓材料可以包含約0.1-30mg的睪酮。本文所用的術(shù)語"單位劑量"是指包含一定量的治療化合物的劑型，其中所述的量使得一個(gè)或多個(gè)預(yù)定單位可以作為單次治療性給藥提供。可根據(jù)單獨(dú)的儲(chǔ)庫層和背襯層的物理尺寸以及儲(chǔ)庫層中存在的睪酮的量和濃度改變層壓材料的單位劑量的物理尺寸。通常，特別是在用于透粘膜給藥的情況下，層壓材料可加工成正方形、長方形或橢圓形，單位劑量中儲(chǔ)庫層的接觸表面的表面積在約0.1-3cm2的范圍內(nèi)。層壓材料的厚度(高度)小于或等于約2.0mm。單位劑量中的睪酮總量可在約0.1-20mg或0.1-30mg的范圍內(nèi)。因此，儲(chǔ)庫層中的睪酮濃度可在約6-33mm2/mg的范圍內(nèi)。包含兩種或更多種活性劑的本發(fā)明劑型可包括亞治療量的一種或多種所述活性劑，以使所述劑型可以提供改進(jìn)的、加性的或協(xié)同的臨床益處。"亞治療量"是指少于在給藥所述劑型的受試者體內(nèi)通常被認(rèn)為其本身即具有治療性的量。因此，劑型可包含亞治療量的第一藥物和治療量的第二藥物。或者，劑型可包含亞治療量的第一藥物和亞治療量的第二藥物。通過放置層壓材料的單位劑量大小使其接觸真皮表面例如皮膚或粘膜表面來透皮給藥層壓材料。真皮表面應(yīng)有足夠量的水以潤濕層壓材料的接觸表面，從而使層壓材料粘附到真皮表面。經(jīng)口腔給藥時(shí)，可以給藥層壓材料使得生物粘附性接觸表面與口腔中任意部位的粘膜直接接觸。例如，所述粘膜可以是牙齦、面頰內(nèi)側(cè)、唇內(nèi)側(cè)或舌下粘膜表面。任選的惰性背襯層(指背襯層可以是惰性的或不是惰性的)可以是非生物粘附性的，從而避免與相對(duì)的粘膜表面發(fā)生不期望的粘附。例如，置于牙齦末端表面的層壓材料不會(huì)同時(shí)粘附到面頰內(nèi)側(cè)或唇內(nèi)側(cè)表面。對(duì)于睪酮的擴(kuò)散而言，背襯層可以為基本上不能透過的，也就是說儲(chǔ)庫層中的睪酮負(fù)載量的少于10%或少于5%通過背襯層釋放。參考以上說明和下文的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠?qū)嵤┧蟊Ｗo(hù)的發(fā)明而無需多余的實(shí)驗(yàn)。參考以下詳述了制備本發(fā)明制劑的特定方法的實(shí)施例可更好地理解上文。所有這些參考的實(shí)施例均是用于說明的目的。下文的實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是窮盡的，而僅舉例說明了本發(fā)明預(yù)期57的多個(gè)實(shí)施方案的一小部分。實(shí)施例實(shí)施例1通過雙層熱熔擠出制備雙層層壓材料如本文所述將藥物儲(chǔ)庫層的成分熱熔擠出。通過與儲(chǔ)庫層所用方法基本相似的方式將背襯層的成分熱熔擠出。隨后通過熱催化層合方法將兩層彼此層合，其中在加熱時(shí)將兩層壓合到一起。熱熔擠出的藥物儲(chǔ)庫層的成分如下原料重量/重量％活性劑1-30堿性熱塑性生物粘附性聚合物10-99任選的抗氧化劑0-10任選的酸性組分0-40任選的親水性聚合物0-75任選的疏水性聚合物0-75任選的水溶性和/或可蝕性聚合物0-50任選的生物粘附性聚合物0-50任選的熱塑性聚合物0-60任選的增塑劑0-20任選的熱潤滑劑0-20任選的遮光劑0-5熱熔擠出背襯層包含至少一種熱塑性聚合物和至少一種疏水性聚合物。背襯層中任選地包含一種或多種其它熱塑性聚合物。背襯層中任選地包含一種或多種增塑劑。背襯層中任選地包含一種或多種其它疏水性聚合物。背襯層中任選地包含一種或多種親水性聚合物。背襯層中任選地包含一種或多種遮光劑。背襯層中任選地包含一種或多種熱潤滑劑。背襯層中任選地包含一種或多種抗氧化劑。背襯層中任選地包含一種或多種其它賦形劑。以下詳述了每種成分適合的含量范圍。58<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實(shí)施例2使用如下方法制備如本發(fā)明所述的熱熔擠出組合物。使用所述含量的如下組分制備包含睪酮(Ts)作為活性劑的熱熔擠出對(duì)照和樣品組合物。方法A.儲(chǔ)庫層的熱熔擠出在60-90RPM、6-9的驅(qū)動(dòng)放大級(jí)以及約65-135°C的擠出溫度下操作裝備有6英寸平板模(板或膜)的RandcastleTaskmaster熱熔擠出機(jī)以制備所述組合物。擠出之前，將所有粉末在V形攪拌機(jī)中共混。按以下參數(shù)設(shè)置溫度區(qū)間區(qū)間l:65°C;區(qū)間2:120°C;區(qū)間3:125°C;區(qū)間4:135°C;模具溫度135°C。將粉末混合物放置在位于水平螺桿頂端的進(jìn)料斗中，使得通過在1.5kg/小時(shí)下操作的質(zhì)量流量控制器進(jìn)行原料的減量加料(starvefeed)。原料在擠出機(jī)中的停留時(shí)間為約3至5分鐘。在脫模后，將擠出物切割成約1英尺的段并放置在鋁板上，隨后使其在室溫下冷卻。在一個(gè)實(shí)施方案中，將?；臐窳戏胖迷谶M(jìn)料斗中。其它加工溫度方案包括:<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>方法B.背襯層的熱熔擠出在60-90RPM、6-9的驅(qū)動(dòng)放大級(jí)以及約65-135°C的擠出溫度下操作裝備有6英寸平板模(板式雙歧管擠出組件)的RandcastleTaskmaster熱熔擠出機(jī)以制備所述組合物。擠出之前，將所有粉末在V形攪拌機(jī)中共混。按以下參數(shù)設(shè)置溫度區(qū)間區(qū)間h65°C;區(qū)間2:120°C;區(qū)間3:130°C;區(qū)間4:130°C;接頭135°C;轉(zhuǎn)移管135°C;模具溫度140°C。將粉末混合物放置在位于水平螺桿頂端的進(jìn)料斗中，使得通過在0.5kg/小時(shí)下操作的質(zhì)量流量控制器進(jìn)行原料的減量加料。原料在擠出機(jī)中的停留時(shí)間約為5分鐘。在脫模后，將擠出物切割成約1英尺的段并放置在鋁板上，隨后使其在室溫下冷卻。實(shí)施例3用作用于形成層壓材料的儲(chǔ)庫層組合物的示例性制劑。使用所述含量的如下成分制備包含睪酮(Ts)作為活性劑的熱熔擠出樣品組合物。制劑I<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>制劑II原料重量/重量％睪酮，USP15.00PolyOxWSR畫26.85PolyOxWSRN12K20.36PolyOxWSR30116.79卡巴普974P10.00一水合檸檬酸1.00丁基羥基甲苯4.00二氧化鈦1.00泊洛沙姆4075.00制劑III原料重量/重量％睪酮，USP15.00PolyOxWSR畫26.85PolyOxWSRN12K20.36PolyOxWSR30116.79卡巴普974P10.00一水合檸檬酸5.00二氧化鈦1.00泊洛沙姆4075.00制劑IV原料重量/重量％睪酮，USP15.00PolyOxWSR麗26.85PolyOxWSRN12K20.36PolyOxWSR30116.79卡巴普974P10.00丁基羥基甲苯楊二氧化鈦1.00泊洛沙姆4076.00制劑V原料重量/重量％睪酮，USP15.00PolyOxWSR漏26.85PolyOxWSRN12K18.86PolyOxWSR30116.79卡巴普974P10.00丁基羥基甲苯4.00二氧化鈦1.00泊洛沙姆4077.50制劑VI原料重量/重量％睪酮，USP15.00PolyOxWSRN8026.85PolyOxWSRN12K19.36PolyOxWSR30116.79卡巴普974P10.00丁基羥基甲苯2.00二氧化鈦1.00泊洛沙姆4079.00制劑SR4原料重量/重量％PolyOxWSR畫72.00睪酮，USP20.00聚卡波非2.00維生素E琥珀酸酯5.00二氧化鈦1.00制劑SR12原料重量/重量％PolyOxWSR畫43.20PolyOxWSRN12K28.80睪酮，USP20.00聚卡波非2.00維生素E琥珀酸酯5.00二氧化鈦1.0062制劑A-D組分制劑(重量/重量％)ABCDPolyOxWSR腦43,2045,5043.0034.00PolyOxWSRN12K30.8032.5021.0027.00PolyOxWSR30110.0018.00睪酮，USP20.0016.0020.0015.00維生素E琥珀酸酯5.005.005.005.00二氧化鈦1.001.001.001.00睪酮?jiǎng)┝?mg)20202015制劑E-J組分制劑(重量/重量％)EFGHI■JPolyOxWSRN8036.0134.0038.1633.8633.8636.01PolyOxWSRN12K28.6427.0030.3514.9614,9615.91PolyOxWSR30119.1018,0020.2429.9329.9331.83睪酮，USP10.0010.005.0015.0015.0010.00維生素E琥珀酸酯5.005.005.005.005.005.00卡巴普974P0.255.000.250.250.250.25二氧化鈦1.001.001.001.001.001.00睪酮?jiǎng)┝?mg)10.010.05.015.012.510.0制劑K組分重量/重量％PolyOxWSR蘭32.90PolyOxWSRN12K26.16PolyOxWSR30117.44卡巴普974P5.00睪酮，USP12.50維生素E琥珀酸酯5.00二氧化鈦1.00睪酮?jiǎng)┝?mg)12.5實(shí)施例4藥物釋放的測(cè)定將獲自擠出過程的開始、中間和末端的一批擠出的層壓材料樣品(儲(chǔ)庫層包含睪酮且背襯層不含藥物)進(jìn)行取樣，并使用攪拌器在100rpm下在1,000mL的模擬唾液(0.1。/。十二烷基硫酸鈉，pH6.75)中進(jìn)行溶解研究。在63第l、2、4、6、8、12和24小時(shí)取出樣品，并通過HPLC分析睪酮含量。所使用的HPLC方法可以根據(jù)HME組合物中所包含的藥物而變化。所述方法參見HPLCinthePharmaceuticalIndustry(GodwinW.Fong、StanleyK.Lam編輯，NewYork:M.Dekker，1991)或HPLCMethodsforPharmaceuticalAnalysis(GeorgeLunn禾卩NormanR.Schmuff，NewYork:JohnWiley&Sons,1997)。使用攪拌方法(100rpm)，使用覆蓋有17目特氟綸篩的膏盤(ointmentdisk),在37.0士0.5。C下通過使用模擬唾液(0.10。/。十二垸基硫酸鈉，用磷酸調(diào)節(jié)至pH6.75±0.05)進(jìn)行體外劑量測(cè)定。將攪拌器的高度調(diào)至高于膏盤頂端2.5cm。將樣品(3mL)取出，將在第1、2、4、6、8和12小時(shí)自各容器中更換的介質(zhì)通過10pm聚乙烯自由流動(dòng)溶解過濾器將其過濾至標(biāo)記的試管中。使用ProdigyODS-2,5jam,150A，4.6x250mm柱在243nm檢測(cè)波長下通過梯度HPLC方法分析所得樣品中睪酮的含量。流動(dòng)相A為55體積/45體積的甲醇/水，流動(dòng)相B為100X甲醇。流速為1.0mL/分鐘，柱溫為4(TC，注射體積為25pL，運(yùn)行時(shí)間為25分鐘。實(shí)施例5背襯層的制備方法A通過將包含特定量的以下成分的疏水組合物熱熔擠出以制備示例性背襯膜。原料重量/重量％PolyOxWSR廳10.00PolyOxWSR2057.50PolyOxWSR30136.50EudragitRSPO35.00乙基纖維素Std1006.25FD&CRed40Lake0.15二氧化鈦0.60一水合檸檬酸1.00癸二酸二丁酯3.00方法B通過將包含特定量的以下成分的疏水組合物熱熔擠出以制備另一示例性背襯膜。64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>使用上述酸化的背襯膜制劑擠出所述膜劑。藥物層的厚度為1.10mm且背襯膜的厚度為0.40mm。切割制劑以提供15mg的睪酮?jiǎng)┝?。?shí)施例7通過共擠出制備雙層層壓材料。對(duì)臨床制劑進(jìn)行變更以達(dá)到較慢的溶出曲線。將睪酮濃度從15%降低至8.18°/。，并且將卡巴普濃度從10%增加至15%。使用獲自Diosynth的睪酮，使用5%，50mM鹽酸和5。/。乙醇進(jìn)行濕式?；峄灾苽渌雠?。將?；锱c酸化的背襯膜共擠出。使用Randcastle共擠出生產(chǎn)線，在135°C的最高加工溫度下將這些混合物共擠出為雙層層壓材料，所述雙層層壓材料的藥物層與背襯層的比例為2.75:1且其總目標(biāo)厚度為1.50mm。擠出前所述混合物的水含量為2.0%。通過共擠出制備雙層層壓材料。按照實(shí)施例2的方法制備包含特定量的以下成分的雙層層壓材料。儲(chǔ)庫層原料重量/重量％睪酮，USP8.18PolyOxWSR濯26.85PolyOxWSRN12K22.18PolyOxWSR30116.79卡巴普974P15.00維生素E琥珀酸酯5.00二氧化鈦1.00泊洛沙姆4075.00背襯層原料重量/重量％PolyOxWSR畫10.00PolyOxWSR2057.50PolyOxWSR30136.50EudragitRSPO35.00乙基纖維素Std1006.25FD&CRed40Lake0.15二氧化鈦0.60一水合檸檬酸1.00癸二酸二丁酯3.0066實(shí)施例9通過共擠出制備雙層層壓材料。按照實(shí)施例2的方法制備包含特定量的以下成分的雙層層壓材料。背襯層的制劑如實(shí)施例5所述。儲(chǔ)庫層<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>與包含較少卡巴普的另一種制劑相比，此制劑的熔體粘度顯著增加。改變加工條件以避免對(duì)擠出機(jī)的過度擠壓。將螺桿轉(zhuǎn)速增加22%并且將進(jìn)料速率降低46%以在接頭處達(dá)到可接受的壓力。實(shí)施例9由熱熔共擠出的雙層層壓材料制備多單位劑量共擠出后將層壓材料切割成易處理的較短長度。隨后再將各較短長度切割(分割)成單位劑量部分。或者，在層合后直接將層壓材料直接切割成單位劑量。在一些實(shí)施方案中，單位劑量中的活性劑是睪酮。通過如下方法制備示例性的單位劑量方法A:20mg強(qiáng)度睪酮單位劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>方法B:其它睪酮單位劑制劑EFGHI■(K單位劑量強(qiáng)度(mg)101051512.51012.5單位劑量平均重量(mg)156157164168151158155單位劑量平均長度(mm)22.4221.5121.4721.919.2922.4121.03單位劑量平均寬度(mm)6.466.316.366.486.296.486.29單位劑量平均厚度(mm)1.121.161.211.21.21.131.17單位劑量平均表面積(mm2)145133137142121145132單位劑量平均表面積與劑量的比(mm々mg)14.513.332.89.59.714.510.6實(shí)施例10通過熱熔共擠出制備雙層層壓材料將下表中的粉末成分混合以形成其各自的組合物，并隨后根據(jù)下述的條件熱熔共擠出形成雙層層壓材料。儲(chǔ)庫層制劑MNP睪酮，USP12,5012.5015.0015.00PolyOxWSRN8027.卯27.9026.8526.85PolyOxWSRN12K21.1621,1620.3620.36PolyOxWSR30117.4417.4416.7916.79卡巴普974P10.0010.0010.0010.00維生素E琥珀酸酯5.005.005,005.00二氧化鈦1.001,001.001.00泊洛沙姆4075.005,005.005.00睪酮?jiǎng)┝?mg)12.512,51515低滲透性背襯層制劑PolyOxWSR薩5.00PolyOxWSR2055.00PolyOxWSR30145.00甲基丙烯酸共聚物35.00乙基纖維素6.25FD&CRed40Lake0.15二氧化鈦0.60癸二酸二丁酯3.0068熱熔加工參數(shù)擠壓機(jī)A:(藥物膜)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>擠壓機(jī)B:(背襯膜)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>將獲得的雙層層壓材料切割成顯示出如體外釋放曲線(圖ll)和體內(nèi)釋放曲線(圖12)所描述的單向藥物釋放的單位劑量。以下詳述了獲得的單位劑量的大小和劑量強(qiáng)度。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例11用于本發(fā)明層壓材料的儲(chǔ)庫層中的酸穩(wěn)定組合物的示例性制劑。方法A原料重量/重量％睪酮5-20熱塑性生物粘附性聚合物40-85酸性組分0.001-10任選的抗氧化劑0-10任選的親水性聚合物0-75任選的疏水性聚合物0-75任選的生物粘附性聚合物0-50任選的熱塑性聚合物0-60任選的增塑劑0-20任選的熱潤滑劑0-10任選的遮光劑0-5方法B原料重量/重量％睪酮5-20PEO5.00-75.0酸性組分0.01-15.00抗氧化劑0.10-25,00任選的親水性聚合物0,00-50.00任選的疏水性聚合物0.00-60.00任選的生物粘附性聚合物0.001-10.00任選的熱塑性聚合物0.00-25.00任選的增塑劑0.00-10.00任選的熱潤滑劑0.00-20.00任選的遮光劑0.00-5.0070方法C原料重量/重量％睪酮5-20PEO5.00-75.0聚合物酸性組分0.25-35.00任選的非聚合物酸性組分0.00-15.00抗氧化劑0.10-25.00親水性聚合物2.00-10.00任選的疏水性聚合物0.00-50.00任選的生物粘附性聚合物0.00-60.00任選的熱塑性聚合物0.00-20.00任選的增塑劑0.00-10.00任選的遮光劑0.00-20.000.00-5.00方法D原料重量/重量％睪酮5-20一級(jí)PEO5.00-50.00二級(jí)PEO5.00-50.00三級(jí)PEO5.00-50.00聚合物酸性組分0.25-35.00抗氧化劑0.10-25.00親水性聚合物5.00—10,00任選的非聚合物酸性組分0.00—75,00任選的疏水性聚合物0.00-50.00任選的生物粘附性聚合物0.00-60.00任選的熱塑性聚合物0.00-20.00任選的熱潤滑劑0.00-20.00任選的增塑劑0.00-10,00任選的遮光劑0.00-5.0071方法E原料重量/重量％睪酮5-20一級(jí)PEO5.00-50.00二級(jí)PEO5.00-50.00三級(jí)PEO5.00-50.00卡巴普0.25-25.00泊洛沙姆2.00-10.00抗氧化劑0.10-20.00遮光劑0.25-5.00任選的非聚合物酸性組分0.00-50.00任選的疏水性聚合物0.00-60.00任選的生物粘附性聚合物0.00-20.00任選的熱塑性聚合物0.00-20.00任選的熱潤滑劑0.00-10.00任選的增塑劑0.00-15.00圖13a和圖13b描述了根據(jù)此實(shí)施例制備的一些示例性層壓材料的體外釋放曲線。實(shí)施例12用于本發(fā)明層壓材料中的熱熔擠出的背襯層的示例性制劑。方法A原料重量/重量％熱塑性聚合物10,00-99.卯疏水性聚合物5.00-10.00任選的親水性聚合物0.00-50.00任選的熱塑性聚合物0.00-75.00任選的酸性組分0.00-10.00任選的增塑劑0.00-20.00任選的抗氧化劑0,00-15.00任選的熱潤滑劑0.00-20.00任選的遮光劑0.00-5.00方法B原料重量/重量％PEO5.00-75.00疏水性聚合物5.00-55.00任選的親水性聚合物0.00-50.00任選的熱塑性聚合物0.00-75.00任選的酸性組分0.00-10.00任選的增塑劑0.00-20.00任選的抗氧化劑0.00-15.00任選的熱潤滑劑0.00-20.00任選的遮光劑0.00-5.00方法c原料重量/重量％一級(jí)PEO5.00-50.00二級(jí)PEO5.00-50.00三級(jí)PEO5.00-50.00疏水性聚合物5.00-55.00任選的親水性聚合物0,00-50.00任選的熱塑性聚合物0.00-75.00任選的酸性組分0.00-10,00任選的增塑劑0.00-20.00任選的抗氧化劑0.00-15.00任選的熱潤滑劑0.00-20.00任選的遮光劑0.00-5.0073方法D原料重量/重量％一級(jí)PEO5.00-50.00二級(jí)PEO5.00-50.00三級(jí)PEO5.00-50.00聚丙烯酸鹽/酯聚合物10.00-85.00乙基纖維素1.00-45.00任選的熱塑性聚合物0.00-75.00任選的酸性組分0.00-10.00任選的增塑劑0.00-20.00任選的抗氧化劑0.00-15.00任選的熱潤滑劑0.00-20.00任選的遮光劑0.00-5.00實(shí)施例13使用ASTM方法D1238測(cè)定活性劑(親水性)組合物和背襯(疏水性)組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)。以上為本發(fā)明具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述。應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然本文中為了說明的目的描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下可進(jìn)行多種修改。因此，本發(fā)明僅受其所附的權(quán)利要求的限制。本文中公開并要求保護(hù)的所有實(shí)施方案均可參考本公開進(jìn)行制備并實(shí)施，而無需額外的試驗(yàn)。7權(quán)利要求1.制備包含生物粘附性親水性儲(chǔ)庫層和疏水性低滲透性背襯層的生物粘附性熱熔擠出層壓材料的方法，所述方法包括a)提供包含聚(氧化乙烯)、活性劑、和任選的一種或多種抗氧化劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種疏水性聚合物、一種或多種賦形劑、或其組合的熱塑性親水性第一組合物；b)提供包含至少一種疏水性聚合物、增塑劑、和任選的一種或多種親水性聚合物、一種或多種賦形劑、或其組合的熱塑性疏水性第二組合物；c)共擠出所述第一組合物和所述第二組合物以形成生物粘附性雙層熱熔共擠出層壓材料，其中d)所述第一組合物和所述第二組合物包含至少一種共有的聚合物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一組合物和所述第二組合物包含一種至三種共有的聚合物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述層壓材料在沿其線性軸的大部分長度上具有均勻的橫截面。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述層壓材料在其大部分橫向?qū)挾壬暇哂芯鶆虻目v截面。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一組合物包含兩種或更多種水膨脹性、水溶性或水可蝕性熱塑性生物粘附性聚合物。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述第二組合物包含兩種或更多種疏水性聚合物。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第一組合物的烙體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)近似于所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一組合物和所述第二組合物分別包含PEO。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述PEO包含至少兩種不同等級(jí)的PEO的組合。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中PEO選自一級(jí)PEO、二級(jí)PEO和三級(jí)PEO。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中一級(jí)PEO是指在25'C下的5%溶液中的溶液粘度為12-8800mPa，s或近似分子量為100,000-600,000的聚氧化乙烯；二級(jí)PEO是指在25。C下的5%溶液中的溶液粘度為8800mP&s至25°C下的2%溶液中的溶液粘度為4000mPa's或近似分子量為900,000-2,000,000的聚氧化乙烯；且三級(jí)PEO是指在25。C下的1%溶液中的溶液粘度為1650-15,000mPa-s或近似分子量為4,000,000-8,000，000的聚氧化乙烯。14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中三級(jí)PEO的粘度高于二級(jí)PEO的粘度，二級(jí)PEO的粘度高于一級(jí)PEO的粘度。15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述層合步驟是熱催化層合。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述層合步驟還包括將水置于儲(chǔ)庫層和背襯層之間，隨后將兩層壓合在一起的步驟。17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中每次出現(xiàn)的所述一種或多種親水性聚合物獨(dú)立地選自一種或多種生物粘附性聚合物、一種或多種熱塑性聚合物、以及其組合。18.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將層壓材料分割成單位劑量。19.如權(quán)利要求18所述的方法，勻度為標(biāo)示量的85%-115%。20.如權(quán)利要求18所述的方法，積為90至250mm2的儲(chǔ)庫層。21.如權(quán)利要求20所述的方法，位劑量包含的表面積與劑量的比為5其中所述單位劑量的活性劑的含量均其中所述單位劑量包含平均暴露表面其中基于儲(chǔ)庫層的暴露表面，所述單至35mm々mg活性劑。22.如權(quán)利要求18所述的方法，其還包括在將所述層壓材料分成單位劑量的步驟之前或之后向所述層壓材料施用隔離襯層。23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述儲(chǔ)庫層占所述層壓材料的40至90重量％。24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述背襯層占所述層壓材料的10至60重量％。25.制備包含生物粘附性親水性儲(chǔ)庫層和疏水性低滲透性背襯層的生物粘附性熱熔擠出層壓材料的方法，所述方法包括a)提供包含聚氧化乙烯、活性劑、和任選的一種或多種抗氧化劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種疏水性聚合物、一種或多種賦形劑、一種或多種親水性聚合物、一種或多種生物粘附性聚合物、或其組合的熱塑性親水性第一組合物；b)提供包含至少一種疏水性聚合物、增塑劑、和任選的一種或多種親水性聚合物、一種或多種賦形劑、或其組合的熱塑性疏水性第二組合物；c)共擠出所述第一組合物和所述第二組合物以分別形成生物粘附性親水性儲(chǔ)庫層和疏水性背襯層；和d)層合所述儲(chǔ)庫層和背襯層以形成生物粘附性雙層熱熔共擠出層壓材料，其中e)所述第一組合物和所述第二組合物包含至少一種共有的聚合物；和f)所述層壓材料在沿其線性軸的大部分長度上具有均勻的橫截面。26.如權(quán)利要求25所述的方法，度上具有均勻的縱截面。27.如權(quán)利要求25所述的方法，至三種共有的聚合物。28.如權(quán)利要求25所述的方法，種熱塑性生物粘附性聚合物。29.如權(quán)利要求28所述的方法，種疏水性聚合物。其中所述層壓材料在其大部分橫向?qū)捚渲兴龅谝缓偷诙M合物包含一種其中所述第一組合物包含兩種或更多其中所述第二組合物包含兩種或更多30.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)。31.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)。32.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的范圍是0.1至80,000，且所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的范圍是1至30，000。33.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第一組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)近似于所述第二組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)。34.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述熱塑性親水性第一組合物還包含選自于聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、纖維素聚合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及其組合的生物粘附性聚合物。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述第二組合物中的親水性聚合物選自聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、纖維素聚合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和其組合。36.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述熱熔擠出組合物是控釋、持續(xù)釋放、緩慢釋放、延長釋放、或靶向釋放的治療組合物。37.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述熱熔擠出組合物是適合于透皮、透粘膜、經(jīng)直腸、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)眼或經(jīng)耳藥物傳遞的劑型，或作為可植入的藥物傳遞裝置。38.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述熱塑性疏水第二組合物包含PEO，且所述至少一種共有的聚合物是PEO。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述PEO選自一級(jí)PEO、二級(jí)PEO和三級(jí)PEO。40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中一級(jí)PEO是指在25。C下的5。/。溶液中的溶液粘度為12-8800mPa's或近似分子量為100,000-600,000的聚氧化乙烯；二級(jí)PEO是指在25。C下的5%溶液中的溶液粘度為8800mPa's至25°C下的2%溶液中的溶液粘度為4000mPa's或近似分子量為900,000-2,000,000的聚氧化乙烯；且三級(jí)PEO是指在25。C下的1%溶液中的溶液粘度為1650-15,000mPa-s或近似分子量為4,000，000-8,000,000的聚氧化乙烯。41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中三級(jí)PEO的粘度高于二級(jí)PEO的粘度，二級(jí)PEO的粘度高于一級(jí)PEO的粘度。42.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述層合步驟是熱催化層合。43.如權(quán)利要求25所述的方法，其還包括將所述層壓材料分割成單位44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述單位劑量標(biāo)示藥物的含量均勻度為標(biāo)示量的85%-115%。45.如權(quán)利要求43所述的方法，其還包括在將所述層壓材料分成單位劑量的步驟之前或之后向所述層壓材料施用隔離襯層。46.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述儲(chǔ)庫層占所述層壓材料的40至90重量％。47.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述背襯層占所述層壓材料的IO至60重量％。48.如權(quán)利要求1或25所述的方法，其中所述活性劑選自睪酮、奧昔布寧、嗎啡、芬太尼、阿斯匹林、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和納曲酮。49.如權(quán)利要求1或25所述的方法，其中所述熱塑性親水性第一組合物任選地包含羥丙基纖維素，且還包含至少一種如下組分親水性聚合物，其選自于泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚(乙烯醇)、卡波姆、聚卡波非、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚羧乙烯、聚乙二醇、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚噁唑烷、聚(羥基烷基羧酸)、角叉菜酸海藻酸酯、卡波姆、海藻酸銨、海藻酸鈉、天然樹膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、黃原膠、明膠和其組合；疏水性聚合物，其選自于GANTREZ、聚丙烯酸鹽/酯聚合物、垸基纖維素、乙基纖維素、蠟、聚酯和其組合；生物粘附性聚合物，其選自于聚氧化乙烯、卡波姆、聚卡波非、甲基乙烯基醚和馬來酸或馬來酸酐的共聚物、羧甲基纖維素鈉、一種或多種丙烯酸聚合物、一種或多種聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物和其組合；基質(zhì)形成物質(zhì)，其選自于聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PLA、PLGA、丙烯酸鹽/酯和甲基丙烯酸鹽/酯共聚物、聚乙烯、聚己內(nèi)酯、乙烯-丙烯共聚物、烷基纖維素、甲基7纖維素、羥垸基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉、果膠、多糖、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、蔗糖硬脂酸酯、黃原膠、脂質(zhì)、蠟、單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯、十六醇、硬脂醇(sterylalcohol)、石蠟(parafilmwax)、氫化植物油、蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、多元醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、腸溶聚合物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、AS、紫膠和其組合；增塑劑，其選自于乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、多元醇、甘油、山梨醇、甘油醚、甘油三乙酸酯、脂肪酸三甘油酯、礦物油、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油和其組合；抗氧化劑，其選自于維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素ETPGS、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和其組合；遮光劑，其選自于二氧化鈦、滑石、碳酸鈣和其組合；和熱潤滑劑，其選自于脂肪酸酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、維生素E琥珀酸酯和其組合。50.如權(quán)利要求1或25所述的方法，其還包括在將所述第一組合物共擠出之前將其?；蚓鶆蚧旌稀?1.如權(quán)利要求50所述的方法，其還包括在將所述第二組合物共擠出之前將其?；蚓鶆蚧旌?。52.如權(quán)利要求1或25所述的方法，其還包括在將所述第二組合物共擠出之前將其?；蚓鶆蚧旌?。53.制備適于一種或多種活性劑的透皮傳遞的生物粘附性多層層壓材料的多個(gè)單位劑量的方法，所述方法包括a)提供包含疏水性聚合物的惰性組合物；b)提供包含活性劑的組合物，其包含分散于熱塑性生物粘附性組合物中的活性劑；c)熱熔擠出所述惰性組合物以形成背襯層；d)熱熔擠出所述包含活性劑的組合物以形成活性劑儲(chǔ)庫層；e)將所述背襯層和所述活性劑儲(chǔ)庫層層合在一起以形成多層層壓材料；和f)將所述層壓材料分成多個(gè)單位劑量；其中g(shù))所述惰性組合物和所述包含活性劑的組合物包含至少兩種共有的聚合物；h)所述惰性組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述包含活性劑的組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)；i)所述層壓材料在沿其大部分長度上具有均勻的橫截面；j)所述單位劑量的活性劑的含量均勻度為標(biāo)示量的85-115%;禾口k)通過熱熔共擠出所述惰性組合物和所述包含活性劑的組合物進(jìn)行層合，或在擠出后通過熱層合所述背襯層和所述活性劑儲(chǔ)庫層進(jìn)行層合。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其還包括在將層壓材料分成單位劑量的步驟之前或之后向?qū)訅翰牧鲜┯酶綦x襯層。55.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述層壓材料跨其橫向?qū)挾群驮谘仄浯蟛糠珠L度上具有均勻的縱截面。56.如權(quán)利要求l、25和或53所述的方法，其中所述惰性組合物和所述包含活性劑的組合物包含總計(jì)至少5重量％的至少一種共有的聚合物。57.根據(jù)權(quán)利要求1-55或56之一所述的方法制備的層壓材料。58.包含生物粘附性儲(chǔ)庫層和背襯層的生物粘附性雙層熱熔擠出層壓材料，其中a)所述各層包含一種至三種共有的聚合物；b)所述層壓材料在沿其線性軸的大部分長度上具有均勻的橫截面；c)所述儲(chǔ)庫層的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述背襯層的熔體流動(dòng)指數(shù)的50%之內(nèi)；和。59.如權(quán)利要求58所述的層壓材料，其中所述層壓材料在其大部分橫向?qū)挾壬暇哂芯鶆虻目v截面。60.如權(quán)利要求58所述的層壓材料，其中所述儲(chǔ)庫層包含兩種或更多種水膨脹性、水溶性或水可蝕性熱塑性生物粘附性聚合物。61.如權(quán)利要求60所述的層壓材料，其中所述背襯層包含兩種或更多種疏水性聚合物。62.如權(quán)利要求58所述的層壓材料，其中所述儲(chǔ)庫層的熔體流動(dòng)指數(shù)近似于所述背襯層的熔體流動(dòng)指數(shù)。63.如權(quán)利要求58所述的層壓材料，其中所述儲(chǔ)庫層和所述背襯層分別包含PEO。64.如權(quán)利要求63所述的層壓材料，其中所述PEO包含每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選擇的至少兩種不同等級(jí)的PEO的組合。65.如權(quán)利要求64所述的層壓材料，其中PEO選自一級(jí)PEO、二級(jí)PEO和三級(jí)PEO。66.如權(quán)利要求65所述的層壓材料，其中一級(jí)PEO是指在25'C下的5%溶液中的溶液粘度為12-8800mPa's或近似分子量為100,000-600,000的聚氧化乙烯；二級(jí)PEO是指在25°。下的5°/。溶液中的溶液粘度為8800mPa，s至在25°C下的2%溶液中的溶液粘度為4000mPa's或近似分子量為900,000-2，000,000的聚氧化乙烯；禾口三級(jí)PEO是指在25°。下的1%溶液中的溶液粘度為1650-15,000mPa-s或近似分子量為4，000，000-8，000,000的聚氧化乙烯。67.如權(quán)利要求65所述的層壓材料，其中三級(jí)PEO的粘度高于二級(jí)PEO的粘度，二級(jí)PEO的粘度高于一級(jí)PEO的粘度。68.如權(quán)利要求59所述的層壓材料，其還包含可除去地粘附到所述儲(chǔ)庫層的隔離襯層。69.如權(quán)利要求58所述的層壓材料，其中所述儲(chǔ)庫層占所述層壓材料的40至90重量％。70.如權(quán)利要求58所述的層壓材料，其中所述背襯層占所述層壓材料的10至60重量％。71.包含如權(quán)利要求58-69或70之一所述的層壓材料的單位劑量，其包含a)平均暴露表面積為卯至250mm2的儲(chǔ)庫層。72.如權(quán)利要求71所述的單位劑量，基于儲(chǔ)庫層的暴露表面，其表面積與劑量之比為5至35mm2/mg活性劑。73.分別包含如權(quán)利要求71所述的單位劑量的多單位劑量，其中所述多單位劑量的活性劑的含量均勻度為標(biāo)示量的85-115%。全文摘要本發(fā)明提供了包含熱熔擠出的儲(chǔ)庫層和熱熔擠出的背襯層的生物粘附性層壓材料的制備方法。所述儲(chǔ)庫層包含含有活性劑的熱塑性生物粘附性組合物。將含有活性劑的熱塑性生物粘附性親水性組合物與疏水性組合物一起熱熔擠出以形成至少雙層的層壓材料。所述親水性組合物和所述疏水性組合物具有至少一種共有的聚合物。此外，所述疏水性聚合物的熔體流動(dòng)指數(shù)在所述親水組合物的熔體流動(dòng)指數(shù)的50％之內(nèi)。因此，所述層壓材料在沿其大部分長度上具有均勻的橫截面和/或均勻的縱截面。此外，將所述層壓材料分成約相同大小的單位劑量時(shí)，所述單位劑量中存在的活性劑具有高度的含量均勻度。文檔編號(hào)B29C47/06GK101489756SQ200780018858公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年3月22日優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日發(fā)明者J·J·科倫,J·M·基恩,M·M·克勞利,鋒張申請(qǐng)人:奧克思利尤姆國際控股公司