專利名稱：用于治療胃潰瘍的膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有枸櫞酸鉍鉀、鹽酸四環(huán)素和甲硝唑的膠囊制劑，及其制備方法。

背景技術(shù)：
幽門螺桿菌感染，是導(dǎo)致消化性潰瘍和慢性胃炎發(fā)生和反復(fù)發(fā)作的重要因素。與幽門螺桿菌感染最為密切的幾種疾病包括慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等。
目前根治幽門螺桿菌常用以下幾種方案 1.質(zhì)子泵抑制劑(英文縮寫“PPI”，市上有售的如奧美拉唑、蘭索拉唑等)+兩種抗生素PPI標(biāo)準(zhǔn)計量+阿莫西林+克拉霉素；PPI標(biāo)準(zhǔn)計量+阿莫西林+甲硝唑；PPI標(biāo)準(zhǔn)計量+甲硝唑+克拉霉素。
2.鉍劑麗珠胃三聯(lián)由鉍劑+兩種抗生素組成，是目前根治幽門螺桿菌的一種十分有效的藥物，一個療程連服七天，根治率達90％以上；鉍劑+兩種抗生素鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林+甲硝唑；鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+四環(huán)素+甲硝唑；鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素。
3.其他方案雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)替代推薦方案1中的PPI。H2-受體拮抗劑H2-RA)或PPI+推薦方案2組成四聯(lián)療法，療程一周。方案中的甲硝唑可用替硝唑替代。
在鉍劑+兩種抗生素組成的三聯(lián)療法中，廣泛使用枸櫞酸鉍鉀作為鉍劑，其在胃內(nèi)能迅速崩解，在胃酸作用下水溶性膠體鉍與潰瘍面或炎癥部位的蛋白質(zhì)形成不溶性含鉍沉淀，牢固地粘附于糜爛面上形成保護屏障，抵制胃酸與胃蛋白酶對粘膜面的侵蝕，并能刺激內(nèi)源性前列腺素釋放，促進胃粘液分泌，加速粘膜上皮修復(fù)。
但是現(xiàn)有的胃三聯(lián)療法給藥步驟復(fù)雜，需要分別制備三種藥物的成藥，然后再分別給藥。為了克服這一缺點，本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究，將三種藥物制成其相應(yīng)的素丸形式，放置在一個膠囊中，從而簡化給藥步驟，降低了制藥成本。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種用于治療胃腸潰瘍的膠囊制劑，其特征在于含有9-11重量份，優(yōu)選10重量份枸櫞酸鉍鉀(相當(dāng)于含0.4份Bi2O3)、11-14重量份，優(yōu)選12.5重量份鹽酸四環(huán)素和11-14重量份，優(yōu)選12.5重量份甲硝唑和藥學(xué)上可接受的輔料。
進一步，在本發(fā)明的膠囊制劑中所含的輔料選自淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉或乙二胺四乙酸二鈉。其中，所含糊精為0.9-1.1重量份，優(yōu)選為1重量份；所含淀粉為1.8-2.2重量份，優(yōu)選為2重量份；所含羧甲基淀粉鈉為1.17-1.43重量份，優(yōu)選為1.3重量份。
另一方面，本發(fā)明涉及制備上述復(fù)方枸櫞酸鉍鉀膠囊制劑的方法，所述方法包括以下步驟 1)將13.5-16.5重量份枸櫞酸鉍鉀、1.8-2.2重量份淀粉和0.54-0.66重量份羧甲基淀粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥，得到枸櫞酸鉍鉀素丸； 2)將22.5-27.5重量份鹽酸四環(huán)素、11-14重量份淀粉、11-14重量份羧甲基淀粉鈉和0.01-0.03重量份乙二胺四乙酸二鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥，得到鹽酸四環(huán)素素丸； 3)將22.5-27.5重量份甲硝唑、1.8-2.2重量份糊精和0.45-0.55重量份羧甲基淀粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥，得到甲硝唑素丸； 4)將步驟1)和2)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態(tài)下噴入適量2％羥丙基纖維素包衣液，加熱鼓風(fēng)干燥衣層，再噴入包衣溶液，干燥，如此反復(fù)直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％； 5)將步驟3)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態(tài)下噴入適量3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液，加熱鼓風(fēng)干燥衣層，再噴入包衣溶液，干燥，如此反復(fù)直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％； 6)將上述所得枸櫞酸鉍鉀包衣素丸、鹽酸四環(huán)素包衣素丸、甲硝唑包衣素丸裝入膠殼中，制得所述膠囊。
其中，在步驟1)中使用10重量份枸櫞酸鉍鉀、2重量份淀粉和0.6重量份羧甲基淀粉鈉；在步驟2)中使用25重量份鹽酸四環(huán)素、12.5重量份淀粉、12.5重量份羧甲基淀粉鈉和0.012重量份乙二胺四乙酸二鈉；在步驟3)中使用25重量份甲硝唑、2重量份糊精和0.5重量份羧甲基淀粉鈉。
以下實施例用于說明本發(fā)明，但是并不限制本發(fā)明的范圍。
制備實施例 (一)工藝篩選過程 1、素丸的篩選素丸制備過程中主要進行如下處方研究，研究過程中主要以成型性和輔料用量多少來確定處方。
1.1枸櫞酸鉍鉀素丸 表2枸櫞酸鉍鉀素丸 從表2結(jié)果得出4號處方為枸櫞酸鉍鉀素丸的處方。
1.2鹽酸四環(huán)素和甲硝唑素丸的處方 表3鹽酸四環(huán)素素丸和甲硝唑素丸 從表3結(jié)果不難得出處方2為鹽酸四環(huán)素素丸的處方，處方4為甲硝唑素丸的處方。
2、包衣液的篩選 主要從衣膜成型性、穩(wěn)定性和溶出速率方面進行包衣液的篩選。
2.1枸櫞酸鉍鉀素丸的包衣液 這種藥物比較穩(wěn)定，用2％羥丙甲基纖維素(HPMC)包衣，主要進行下列包衣液的篩選。
表4枸櫞酸鉍鉀素丸的包衣液 從表4結(jié)果篩選出處方3作為枸櫞酸鉍鉀素丸包衣液處方。
2.2甲硝唑素丸的包衣液 表5 甲硝唑包衣液 根據(jù)上述結(jié)果，選用處方4作為甲硝唑素丸包衣液的處方。
(二)制備工藝 1、素丸的制備 先將枸櫞酸鉍鉀、鹽酸四環(huán)素、甲硝唑分別加入適量的輔料制成素丸。三種素丸的組成如表1 表1素丸的組成 按上述素丸組成稱取原輔料，混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥。
2.包衣溶液的制備 1)2％羥丙甲基纖維素包衣液配制 羥丙甲基纖維素20g 鄰苯二甲酸二乙酯 20ml 滑石粉10g 食用色素 適量 乙醇水溶液 加至 1000ml 將處方量的羥丙甲基纖維素溶脹于適量乙醇水溶液后攪拌溶解，食用色素用少量的水溶解，在羥丙甲基纖維素溶液中加入上述色素溶液、鄰苯二甲酸二乙酯和滑石粉，加入乙醇水溶液至刻度，混合均勻。
2)3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液配制 聚乙烯吡咯烷酮30g 乙基纖維素10g 滑石粉10g 乙醇加至 1000ml 將處方量的聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素分別溶脹于乙醇后攪拌溶解，將這兩種溶液和滑石粉混合均勻，加入乙醇至足量，混勻。
3.素丸包衣 枸櫞酸鉍鉀和甲硝唑素丸均用2％羥丙甲基纖維素包衣液包衣，而鹽酸四環(huán)素素丸用3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液包衣。
包衣時，將素丸置包衣鍋，在滾動狀態(tài)下，噴入適量包衣溶液，加熱鼓風(fēng)干燥衣層，再噴入包衣溶液，干燥，如此反復(fù)直至衣層重量達到藥丸總重量的2～4％。
4.填充膠囊 將上述包衣藥丸，按處方量分裝入0+或00號膠殼中，即可。
(三)處方 枸櫞酸鉍鉀100g(相當(dāng)于含40gBi2O3) 鹽酸四環(huán)素125g 甲硝唑125g 糊精 10g 淀粉 20g 羧甲基淀粉鈉 13g 乙二胺四乙酸二鈉 0.06g 4％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液適量 2％羥丙甲基纖維素包衣液 適量 3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液 適量 共制成1000粒 現(xiàn)有技術(shù)(Scrip 2000，252921；Graham DY，et al，AlimentPharmcol Ther，2000，14(6)745-50等)中已經(jīng)報道了與本發(fā)明膠囊制劑同劑量或劑量更大的三聯(lián)(或四聯(lián))復(fù)合治療臨床報告說明，此根治幽門螺桿菌的復(fù)合治療已在臨床使用多年，該治療方案不僅有效，而且安全性有保證。
權(quán)利要求
1.一種用于治療胃腸潰瘍的膠囊制劑，其特征在于含有9-11重量份枸櫞酸鉍鉀、11-14重量份鹽酸四環(huán)素、11-14重量份甲硝唑和藥學(xué)上可接受的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其中含有10重量份枸櫞酸鉍鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其中含有12.5重量份的鹽酸四環(huán)素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其中含有12.5重量份的甲硝唑。
5.根據(jù)權(quán)利1所述的膠囊制劑，其中所述輔料選自淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉或乙二胺四乙酸二鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊制劑，其中含有0.9-1.1重量份糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的膠囊制劑，其中含有1重量份糊精。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊制劑，其中含有1.8-22重量份淀粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠囊制劑，其中含有2重量份淀粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊制劑，其中含有1.17-1.43重量份羧甲基淀粉鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的膠囊制劑，其中含有1.3重量份羧甲基淀粉鈉。
12.一種制備權(quán)利要求1所述的復(fù)方枸櫞酸鉍鉀膠囊制劑的方法，所述方法包括以下步驟
1)將13.5-16.5重量份枸櫞酸鉍鉀、1.8-2.2重量份淀粉和0.54-0.66重量份羧甲基淀粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥，得到枸櫞酸鉍鉀素丸；
2)將22.5-27.5重量份鹽酸四環(huán)素、11-14重量份淀粉、11-14重量份羧甲基淀粉鈉和0.01-0.03重量份乙二胺四乙酸二鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥，得到鹽酸四環(huán)素素丸；
3)將22.5-27.5重量份甲硝唑、1.8-2.2重量份糊精和0.45-0.55重量份羧甲基淀粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，干燥，得到甲硝唑素丸；
4)將步驟1)和2)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態(tài)下噴入適量2％羥丙基纖維素包衣液，加熱鼓風(fēng)干燥衣層，再噴入包衣溶液，干燥，如此反復(fù)直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％；
5)將步驟3)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態(tài)下噴入適量3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液，加熱鼓風(fēng)干燥衣層，再噴入包衣溶液，干燥，如此反復(fù)直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％；
6)將上述所得枸櫞酸鉍鉀包衣素丸、鹽酸四環(huán)素包衣素丸、甲硝唑包衣素丸裝入膠殼中，制得所述膠囊。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中步驟1)中使用10重量份枸櫞酸鉍鉀、2重量份淀粉和0.6重量份羧甲基淀粉鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中步驟2)中使用25重量份鹽酸四環(huán)素、12.5重量份淀粉、12.5重量份羧甲基淀粉鈉和0.012重量份乙二胺四乙酸二鈉。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中步驟3)中使用25重量份甲硝唑、2重量份糊精和0.5重量份羧甲基淀粉鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療胃腸潰瘍的膠囊制劑，其特征在于含有9－11重量份枸櫞酸鉍鉀、11－14重量份鹽酸四環(huán)素和11－14重量份甲硝唑和藥學(xué)上可接受的輔料，以及所述膠囊制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/185GK101069691SQ200610080148
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者莊瓊生 申請人:海南海靈制藥廠有限公司