專利名稱：一種羅紅霉素注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羅紅霉素注射劑，更具體地說，涉及門冬氨酸羅紅霉素的凍干粉針及溶液型注射劑，本發(fā)明還提供了門冬氨酸羅紅霉素凍干粉針及溶液型注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
羅紅霉素(roxthhromycin，RXM)是九十年代初投入臨床的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，化學(xué)名為(9E)-[O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]肟基]紅霉素，是在紅霉素的9-位引入一個肟醚側(cè)鏈，因而提高了其耐酸穩(wěn)定性。其抗菌譜與紅霉素相似，對革蘭氏陽性菌有強大的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌中腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等也有較好的抗菌作用；此外，對某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體等亦有抑制作用。羅紅霉素臨床上主要用于上下呼吸道感染、衣原體及支原體感染引起的肺炎、皮膚及軟組織感染、泌尿生殖道感染及耳鼻喉感染等。羅紅霉素除有抗菌作用外，臨床證明還有提高免疫及抗炎的作用。另外還與質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)等合用治療幽門螺桿菌引起的胃潰瘍。
健康受試者單劑量口服羅紅霉素150mg后，最大血藥濃度為6.6-7.9mg/L，而口服500mg紅霉素的Cmax僅為1.78mg/L；達(dá)峰時間為1.5-1.9h；消除半衰期約為12h。羅紅霉素非特異性地與白蛋白結(jié)合，結(jié)合力較弱，結(jié)合率約為15.6-26.7％，但特異性地與α1-酸糖蛋白發(fā)生較強結(jié)合，并有飽和現(xiàn)象；與脂蛋白結(jié)合率為7-11％；很少與紅細(xì)胞及球蛋白結(jié)合。早期藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者單劑量口服[14C]-羅紅霉素后，共回收到劑量的74.2％，其中尿液占7.4％，糞便中占53.4％，呼吸道排泄占13.4％。在尿中發(fā)現(xiàn)4種代謝物。健康志愿者體內(nèi)實驗結(jié)果表明服藥前進(jìn)食可降低羅紅霉素生物利用度和血藥峰濃度。
羅紅霉素存在明顯的胃腸道首過消除，在pH 1-3的人工胃液中37℃下，可發(fā)生脫紅霉糖及幾何異構(gòu)轉(zhuǎn)化兩條降解途徑，降解速度及幾何異構(gòu)轉(zhuǎn)化程度均表現(xiàn)為pH依賴性。在pH 5.0、7.4、10的條件下，37℃孵化不發(fā)生降解。據(jù)文獻(xiàn)報道，羅紅霉素口服給藥時，經(jīng)胃腸吸收的藥物只占給藥量的50％，其余部分都被排出體外，造成很大浪費，而且口服劑型對于某些不能經(jīng)口服給藥或胃腸吸收功能不正常的患者，以及某些病情較為嚴(yán)重的患者并不適合。因此將其制成注射劑在臨床上是十分必要的。
2003年，CN1452975A公開了一種羅紅霉素注射劑，其水溶性鹽為鹽酸羅紅霉素、酒石酸羅紅霉素及乳糖酸羅紅霉素。但是本研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素的門冬氨酸鹽具有更好的溶解度，更適合制成注射用劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一些制備方法比較方便、經(jīng)濟(jì)、易于工業(yè)化生產(chǎn)的羅紅霉素水溶性鹽注射劑型及其制備方法。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的羅紅霉素與門冬氨酸按摩爾比為1∶1反應(yīng)成鹽，能形成澄明水溶液，從而適用于制成注射劑型。
本發(fā)明的注射劑，活性成份為門冬氨酸羅紅霉素，在水中的溶解度以羅紅霉素計可達(dá)75mg/mL，同時其形成的水溶液pH適中，在5.0-6.5范圍內(nèi)，這樣既適宜于靜脈給藥，又可以保證羅紅霉素不受破壞；另外，所形成的鹽在水溶液中易于釋放出羅紅霉素，可以保證它能迅速而充分的發(fā)揮藥效。
本發(fā)明的注射劑，可以是凍干粉針或溶液型注射劑。其中溶液型注射劑可以是水針劑或輸液，其中水針劑是由門冬氨酸羅紅霉素水溶液經(jīng)滅菌而成；其中輸液是由門冬氨酸羅紅霉素水溶液加入適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑經(jīng)熱壓滅菌而成；其中凍干粉針是由門冬氨酸羅紅霉素水溶液加入適量的支撐劑經(jīng)冷凍干燥而成。
本發(fā)明的注射劑，可以含有凍干支撐劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑。其中凍干支撐劑可以是甘露醇、右旋糖苷-20、右旋糖苷-40；滲透壓調(diào)劑可以是氯化鈉、葡萄糖。
本發(fā)明的注射劑，含有有效量的門冬氨酸羅紅霉素，相當(dāng)于羅紅霉素50-500mg。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于比較方便、經(jīng)濟(jì)、易于工業(yè)化生產(chǎn)；門冬氨酸羅紅霉素溶解于水，制成注射劑靜脈給藥后可快速釋放出羅紅霉素，達(dá)到有效抑菌濃度，迅速發(fā)揮治療作用，且pH值適宜，靜脈給藥靜脈炎及其它不良反應(yīng)的發(fā)生率低；本發(fā)明的注射劑經(jīng)穩(wěn)定性試驗考察，結(jié)果穩(wěn)定性良好。鑒于本發(fā)明所具有的優(yōu)勢，其在臨床上具有很好的應(yīng)用前景和意義。
通過以下實施例以更好地說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實施例的限制。
具體實施例方式
實施例1注射用門冬氨酸羅紅霉素的制備處方組成為 (按100支計算)羅紅霉素 15.0g門冬氨酸 2.4g甘露醇5.0g注射用水 200mL稱取處方量的甘露醇，加入注射用水配成濃度約為15％的溶液，備用。稱取處方量的羅紅霉素和門冬氨酸，置于250mL燒杯中，加入約120mL注射用水及上述甘露醇溶液，于室溫下攪拌至全溶，加入針用活性炭0.16g，40℃下攪拌20分鐘，濾過，炭餅用余下的注射用水分兩次洗，洗液原液合并經(jīng)0.22μm微孔濾膜除菌過濾，按預(yù)定劑量無菌分裝，冷凍干燥即得。
實施例2門冬氨酸羅紅霉素注射液的制備
處方組成為(按100支計算)羅紅霉素15.0g門冬氨酸2.4g注射用水200mL稱取處方量的羅紅霉素和門冬氨酸，置于250mL燒杯中，加入約160mL注射用水，于室溫下攪拌至全溶，加入針用活性炭0.16g，40℃下攪拌20分鐘，濾過，炭餅用余下的注射用水分兩次洗，洗液原液合并經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，按預(yù)定劑量分裝于安瓿瓶中，100℃流通蒸氣滅菌30min即得。
實施例3門冬氨酸羅紅霉素輸液的制備處方組成為(按100支計算)羅紅霉素15.0g門冬氨酸2.4g氯化鈉 90.0g注射用水10000mL稱取處方量的羅紅霉素、門冬氨酸和氯化鈉，置于10000mL燒杯中，加入約8000mL注射用水，于室溫下攪拌至全溶，加入針用活性炭80.0g，40℃下攪拌20分鐘，濾過，炭餅用余下的注射用水分兩次洗，洗液原液合并經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，按預(yù)定劑量分裝于輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30min即得。
以下試驗數(shù)據(jù)可以說明本發(fā)明的益處試驗例1羅紅霉素、門冬氨酸羅紅霉素溶解性比較表1羅紅霉素、門冬氨酸羅紅霉素溶解度結(jié)果(20℃)

試驗例2門冬氨酸羅紅霉素穩(wěn)定性試驗結(jié)果表2影響因素實驗結(jié)果


注表2中“-”表示未進(jìn)行此項試驗。
表3加速實驗結(jié)果

表4長期留樣實驗結(jié)果

試驗結(jié)論門冬氨酸羅紅霉素注射劑穩(wěn)定性良好。
試驗例3特殊安全性試驗用以檢驗門冬氨酸羅紅霉素注射劑靜脈給藥有無刺激、過敏、溶血反應(yīng)，以確定該藥是否可用于靜脈給藥。
3.1血管刺激性實驗(1)試驗藥物本發(fā)明涉及的門冬氨酸羅紅霉素注射劑。
(2)試驗動物家兔，1.8～2.5kg，雌雄兼用。
(3)試驗方法取1.8～2.5kg家兔6只，隨機分為2組，每組3只。3只家兔耳靜脈滴注門冬氨酸羅紅霉素15mg/kg(以羅紅霉素計)，給藥容積為5mL/kg。3只家兔耳靜脈滴注等容積的生理鹽水，每日一次，連續(xù)三次，給藥后肉眼觀察注射處及遠(yuǎn)離注射處的血管反應(yīng)，結(jié)果給藥后未見血管有異常反應(yīng)，與對照組血管比較無明顯差別。依照表4標(biāo)準(zhǔn)對血管刺激性進(jìn)行評分，為0分。末次給藥后24小時，將家兔處死，于注射處和遠(yuǎn)離注射處約5cm處各取一段血管，固定于10％的甲醛溶液中，石蠟包埋，HE氏染色，光鏡檢查(40×3.2)，觀察其病理組織學(xué)改變。病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明門冬氨酸羅紅霉素注射劑連續(xù)給藥3天，家兔注射處血管和遠(yuǎn)離注射處血管組織均未見明顯異常改變，與生理鹽水對照組家兔血管比較無明顯差別，結(jié)論為無血管刺激性。
表4血管刺激性肉眼觀察評分標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)≤0.5無刺激性，≤2.5輕微刺激性，≤4.5中刺激性，≤6.0重刺激性3.2過敏實驗取雄性豚鼠，體重250～350g，隨機分為3組，6只/組。實驗組腹腔注射門冬氨酸羅紅霉素注射液11.6mg/kg(以羅紅霉素計)，0.5mL/只，隔日一次，共3次，陽性對照組同法注射等容量1％新鮮蛋清，空白對照組同法注射等容量生理鹽水。首次給藥后14天，每組取3只，靜脈注射門冬氨酸注射劑1.0mL/只，空白對照組和陽性對照組分別靜脈注射生理鹽水和1％蛋清1.0mL/只，給藥后立即觀察動物有無噴嚏、搔鼻、干嘔或咳嗽、豎毛、抽搐、呼吸困難、大小便失禁、休克和死亡等過敏反應(yīng)，觀察1小時，結(jié)果見表5。門冬氨酸羅紅霉素注射劑和生理鹽水組，無一過敏癥狀，蛋清陽性對照組100％休克。余下3只21天后同法處理，觀察相同指標(biāo)，結(jié)果同前。
表5門冬氨酸羅紅霉素注射劑的過敏試驗

注(-)無過敏反應(yīng)；(+)有過敏反應(yīng)3.3體外溶血試驗家兔耳中央動脈采血，依文獻(xiàn)方法，玻璃珠攪拌去纖維蛋白，用生理鹽水洗滌后離心(1000rpm，15min)，反復(fù)數(shù)次直至上清液無紅色，然后按體積比用生理鹽水配成2.0％紅血球混懸液供試驗用。
每組取試管7支，按表4、5、6所示各管分別加入門冬氨酸羅紅霉素注射劑不同體積藥液和紅血球混懸液，管6不加藥，加生理鹽水作空白對照，管7加蒸餾水作完全溶血對照。輕輕搖勻后，各管置37℃水浴中放置3小時，分別于15min、30min。45min、1.0h、2.0h、3.0h各記錄一次，共6次。依照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)肉眼觀察有無溶血現(xiàn)象。末次觀察后，將各試管充分振搖，觀察有無沉淀和凝集現(xiàn)象，結(jié)果見表6～9。門冬氨酸羅紅霉素注射劑體外溶血試驗未見溶血及血球凝集現(xiàn)象，與生理鹽水比較，無明顯差別。蒸餾水組則完全溶血，產(chǎn)生紅色透明溶液。常規(guī)方法作紅細(xì)胞鏡檢，未見紅細(xì)胞破裂及形態(tài)異常。
表6門冬氨酸羅紅霉素注射劑(5mg/mL)(以羅紅霉素計)的體外溶血試驗

判斷(-)表示無溶血現(xiàn)象，無凝集，無沉淀反應(yīng)；(+)表示完全溶血。
表7門冬氨酸羅紅霉素注射劑(1.5mg/mL)(以羅紅霉素計)的體外溶血試驗

判斷(-)表示無溶血現(xiàn)象，無凝集，無沉淀反應(yīng)；(+)表示完全溶血。
表8門冬氨酸羅紅霉素(注射劑0.6mg/mL)(以羅紅霉素計)的體外溶血試驗

判斷(-)表示無溶血現(xiàn)象，無凝集，無沉淀反應(yīng)；(+)表示完全溶血。
表9紅細(xì)胞溶血、凝集判斷標(biāo)準(zhǔn)

實驗結(jié)論本藥無溶血、無血管刺激性、無過敏反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種羅紅霉素注射劑，其特征在于它包括羅紅霉素和門冬氨酸，其中羅紅霉素與門冬氨酸按摩爾比1∶1反應(yīng)，注射液中含有相當(dāng)于50-500mg羅紅霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于注射液中含有相當(dāng)于150mg的羅紅霉素門冬氨酸羅紅霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于所述的注射劑為門冬氨酸羅紅霉素的凍干粉針或溶液型注射液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于凍干粉針是由門冬氨酸羅紅霉素水溶液加入適量的支撐劑、pH為5.0-6.5，再經(jīng)冷凍干燥而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于其中的支撐劑選自甘露醇、右旋糖苷-20、右旋糖苷-40。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于所述的溶液型注射劑是水針劑或輸液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于所述的羅紅霉素注射劑水針劑是門冬氨酸羅紅霉素水溶液經(jīng)滅菌而成，pH為5.0-6.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于所述的輸液是由門冬氨酸羅紅霉素水溶液加入適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑經(jīng)滅菌而成，pH值為5.0-6.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的羅紅霉素注射劑，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉或葡萄糖。
10.一種如權(quán)利要求1所述的羅紅霉素注射劑的制備方法，其特征在于將羅紅霉素和門冬氨酸按1∶1的摩爾比置于燒杯中加入注射用水，于室溫下攪拌溶解，加入針用活性碳，在40℃下攪拌20min，濾過，炭餅用余下的注射用水分兩次洗，洗液原液合并經(jīng)0.22-0.45μm微孔濾膜過濾，按預(yù)定劑量分裝于安瓿瓶中，100℃流通蒸氣滅菌30min即得炭餅用余下的注射用水分兩次洗，洗液原液合并經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，按預(yù)定劑量分裝于安瓿瓶中，100℃流通蒸氣滅菌30min即得門冬氨酸羅紅霉素注射液；在注射用水中加入1/3羅紅霉素劑量的甘露醇，分裝后冷凍干燥后即得凍干注射劑；加入6倍量羅紅霉素的氯化鈉，10000ml的注射用水，可分裝于100只輸液瓶中，經(jīng)115℃熱壓滅菌30min即得門冬氨酸羅紅霉素輸液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羅紅霉素注射劑及其制備方法。本發(fā)明溶解度好，適宜于靜脈給藥。本發(fā)明中羅紅霉素與門冬氨酸在所需量水中室溫下反應(yīng)生成可溶性鹽，門冬氨酸與羅紅霉素按等摩爾數(shù)反應(yīng)，注射液中含有相當(dāng)于50－500mg羅紅霉素，所獲得的溶液可制成溶液型注射液或加入適量的支撐劑后經(jīng)冷凍干燥而得粉針劑。制備方便，工藝條件容易控制。它包括羅紅霉素和門冬氨酸。本發(fā)明溶解于水，釋藥速度快，穩(wěn)定性好，可以迅速發(fā)揮療效。
文檔編號A61P31/04GK1965850SQ20061008008
公開日2007年5月23日 申請日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月11日
發(fā)明者何仲貴, 方金玲, 劉曉紅 申請人:沈陽藥科大學(xué)