專利名稱：用于填充硬膠囊的觸變制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含一種或多種活性物質(zhì)的用于在室溫下填充具有硬包裝的膠囊即所謂硬膠囊的人藥或獸藥、膳食或化妝品觸變組合物。
術(shù)語(yǔ)“室溫”是指基本上為15至30℃的溫度。
有兩類的膠囊用于口服給藥、直腸給藥或陰道給藥的藥物，即具有軟包裝的膠囊和具有硬包裝的膠囊。
單位液體或糊狀藥物組合物通常存在于軟膠囊中。但是，軟膠囊生產(chǎn)方法需要使用復(fù)雜的加工設(shè)備以及專業(yè)加工人員，從而，從經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)，優(yōu)選使用硬膠囊。
硬膠囊通常用于包含固體物質(zhì)如粉末和顆粒。在某些情形下，用固體物質(zhì)填充硬膠囊也存在一些技術(shù)問(wèn)題，例如，一方面，當(dāng)處理活性和毒性物質(zhì)(抗癌藥、激素)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生污染粉塵，這被證實(shí)是特別危險(xiǎn)的；另一方面，當(dāng)活性物質(zhì)劑量較低時(shí)，硬膠囊彼此間的填充效果存在差異。
這就是固體活性物質(zhì)在被包裝于硬膠囊前可與液體賦形劑結(jié)合的原因(US H 672)。
使用用于填充硬膠囊的液體賦形劑也會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題，因?yàn)橐后w會(huì)在硬膠囊本體與頂部間流動(dòng)。一般通過(guò)對(duì)硬膠囊進(jìn)行密封避免泄漏問(wèn)題(EP 488 181和WO-91/02520)。這種密封操作需要特別的技術(shù)訣竅，而附加步驟將招致不可忽視的成本增大。
另外，也有人提出密封硬膠囊的其它方法。這種方法包括采用含有溶解或分散狀態(tài)的活性成分的組合物理填充硬膠囊。在填充過(guò)程中，同種組合物為液體或糊狀并具有低粘度，然后便在硬膠囊內(nèi)部增稠。
按照第一種填充方式，即所謂的“熱填充”方式，將在室溫下為糊狀的組合物通過(guò)加熱變成流體(EP-49 909)。但這種方法不能用于熱敏性活性物質(zhì)如某些抗癌藥、維生素和抗生素。
按照第二種填充方式，即所謂的“室溫填充”方式，GB-1 590 864提供如下組合物-在20±1℃時(shí)的粘度為500至5000mPa.s，優(yōu)選1000至3000mPa.s，在Haake粘度計(jì)上于450轉(zhuǎn)/分鐘下測(cè)得，-表面張力大于20達(dá)因/厘米，優(yōu)選大于30達(dá)因/厘米。
但是，GB-1 590 864并未指出在靜止時(shí)組合物的粘度。
進(jìn)而，第三種填充方式是前兩種方式的組合，如EP-49 909所述。按照這種方式，將包含液體石蠟、氫化蓖麻油和膠態(tài)二氧化硅的剪切稀化組合物加熱至40℃。
本申請(qǐng)人指出現(xiàn)有技術(shù)中用于填充硬膠囊的組合物的剪切稀化性質(zhì)盡管對(duì)于確保適當(dāng)填充硬膠囊是必要的，然而仍然被證實(shí)是不充分的。
因此，同樣有必要證實(shí)在硬膠囊中靜止的制劑在填充后足夠強(qiáng)并且尤其是充分快地再構(gòu)，從而避免在硬膠囊兩部分間發(fā)生泄漏。
因而，組合物在靜止時(shí)保持足夠的稠度以避免組合物在硬膠囊兩部分間流動(dòng)是絕對(duì)必要的。
用于常規(guī)填充組合物的原料為聚乙二醇。聚乙二醇因其具有親水性而用于溶解填充組合物中的水溶性活性物質(zhì)(EP-276 116、EP-488181和EP-49 909)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在填充組合物中摻入作為連續(xù)相的聚乙二醇，特別是低平均分子量的聚乙二醇可能造成嚴(yán)重的物理化學(xué)相互作用問(wèn)題，從而帶來(lái)穩(wěn)定性問(wèn)題。
具體而言，這些聚乙二醇會(huì)吸濕并吸收來(lái)自明膠的水進(jìn)入連續(xù)相，使得在貯藏期間外殼變脆和易碎。
本發(fā)明的填充組合物的優(yōu)點(diǎn)在于，不包含會(huì)使硬膠囊外殼變脆的聚乙二醇，特別是低平均分子量的聚乙二醇。
本發(fā)明的目的是提供一種所謂的“觸變”組合物，其包含一種或多種易于在室溫下填充硬膠囊的活性物質(zhì)，并且，這些活性物質(zhì)能夠確保在硬膠囊的兩部分間不會(huì)發(fā)生泄漏，無(wú)需采用此類藥劑常用的密封處理。
本發(fā)明制劑的流變性質(zhì)確保在室溫下進(jìn)行有效的填充且不會(huì)造成填充的硬膠囊的泄漏。
應(yīng)該指出，液體或糊狀觸變組合物具有剪切稀化特性，這種特性通過(guò)在增加剪切的作用下表觀粘度的下降得到體現(xiàn)。進(jìn)而，在剪切條件方面的任何變化均會(huì)引起延遲結(jié)構(gòu)改變。因此，在剪切作用停止后，尤其會(huì)觀察到稠度逐漸地全部或部分復(fù)原。
被選作制劑稠度的具體代表的流變參數(shù)為·它們的復(fù)合模量G*，被研究的產(chǎn)品越稠則該值越大，復(fù)合模量值概括了材料彈性與粘性，和·相移δ，該值介于0°和90°之間，公知相移值大于45°表征主要表現(xiàn)為粘性，相反，當(dāng)相移值小于45°時(shí)，則表明結(jié)構(gòu)材料主要表現(xiàn)為彈性。
本發(fā)明涉及一種用于在室溫下填充硬膠囊的包含一種或多種活性物質(zhì)的液體或糊狀觸變組合物，其中·它們的復(fù)合模量G*大于約100Pa，·它們的相移δ小于約45°，·它們的粘度隨剪切速率增加而降低，·在恒定的剪切速率γ0作用下，所述組合物的粘度以延遲方式降低，當(dāng)γ0值為100至1000s-1時(shí)，平衡值ηeq穩(wěn)定在10mPa.s至約10000mPa.s間，·在所述剪切速率為0時(shí)，所述組合物的復(fù)合模量和相移復(fù)原，在經(jīng)過(guò)少于1小時(shí)的時(shí)間t后，G*和δ值分別大于約100Pa和小于約45°。
因而，一方面，本發(fā)明的組合物由其剪切稀化性質(zhì)定義，也就是說(shuō)，當(dāng)剪切強(qiáng)度增加時(shí)，它們的粘度會(huì)降低；另一方面，本發(fā)明的組合物受在給定剪切條件下粘度隨時(shí)間推移而降低這一性質(zhì)定義。
因此，由于呈現(xiàn)在進(jìn)料漏斗至分配噴嘴之間的攪拌造成的剪切作用，本發(fā)明的制劑會(huì)在硬膠囊填充機(jī)中變稀。這一性能使得硬膠囊填充過(guò)程特別容易進(jìn)行。
對(duì)于每種剪切速率來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物的粘度均隨時(shí)間增加而降低，最終穩(wěn)定在由ηeq表示的平衡值。本發(fā)明組合物具有的平衡粘度值在100和1000s-1時(shí)為10mPa.s至10000mPa.s，優(yōu)選100mPa.s至1500mPa.s。完全不必如現(xiàn)有技術(shù)中某些方法那樣進(jìn)行加熱操作(US-4450 877)。
本發(fā)明的組合物也由稠度的延遲有效復(fù)原值定義。
本發(fā)明的組合物在硬膠囊填充機(jī)中被稀化后，在足夠長(zhǎng)的靜止時(shí)間后復(fù)原其初始稠度，從而避免了充滿的膠囊泄漏的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的制劑的特征在于當(dāng)剪切速率為100至1000s-1時(shí)，其G*值大于100Pa，優(yōu)選大于1000Pa，和/或δ值小于45°，優(yōu)選小于25°，和/或復(fù)原時(shí)間t少于1小時(shí)，優(yōu)選少于30分鐘，和/或ηeq值為100mPa.s至1500mpa.s。
當(dāng)完全復(fù)原后，G*eq值大于100Pa，優(yōu)選1000Pa，δeq小于45°，優(yōu)選小于25°。
用于本發(fā)明的硬膠囊由明膠、纖維素聚合物(如羥丙基甲基纖維素)或任一種能夠以硬膠囊形式發(fā)揮明膠功用的其它聚合物組成。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的觸變組合物為包含液體或糊狀物的連續(xù)分散外相、處于顆粒或膠束狀態(tài)的調(diào)節(jié)粘度的分散相和至少一種以溶解和/或分散狀態(tài)存在的活性物質(zhì)的分散體。
本發(fā)明的分散外相的特征在于，根據(jù)親脂-親水平衡值(HLB)，其具有較寬的極性范圍。用于本發(fā)明這些分散外相配制的原料具有可變HLB值的親水性、親脂性或兩親性質(zhì)，這些性質(zhì)使得自身親水、親脂或兩親的液體和固體活性物質(zhì)溶解或分散。
這些組合物的連續(xù)相優(yōu)選由至少一種賦形劑組成如油、其衍生物，更優(yōu)選HLB值為3至15的兩親酯如兩親的聚二醇化甘油酯，如由Gattefosse公司出售的LABRASOL和LABRAFIL。
使用具有親水傾向的兩親賦形劑象征著對(duì)現(xiàn)有技術(shù)親水聚乙二醇的良好代替。除聚乙二醇外，常規(guī)用于形成用于硬膠囊的液體或糊狀觸變制劑的產(chǎn)物呈親脂性(GB-1 590 864、US-4 450 877、US-H672、EP-461 290)。
與現(xiàn)有技術(shù)賦形劑不同，用于本發(fā)明的具有親水傾向的兩親連續(xù)相已證實(shí)特別適用于親水、親脂或兩親的活性物質(zhì)，不論其是否溶解或分散。
本發(fā)明組合物的調(diào)節(jié)粘度的分散相可選自親水或疏水性其平均粒徑可為5至50nm，優(yōu)選7至20nm，其比面積為10至450m2/g，優(yōu)選70至410m2/g的熱解法二氧化硅顆粒如由Degussa公司出售的AEROSIL和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物如由ICI公司出售的SYNPERONIC及其混合物。
分散相與連續(xù)相結(jié)合能使HLB值達(dá)到約20。
本發(fā)明組合物的調(diào)節(jié)粘度分散相優(yōu)選為制劑的1-30％m/m，更優(yōu)選5-15％m/m。
用于形成本發(fā)明觸變組合物制劑的賦形劑選自對(duì)希望配制的活性物質(zhì)呈惰性的藥用賦形劑。
此外，這些賦形劑選自與硬膠囊的外殼相容的賦形劑。
用于形成本發(fā)明觸變組合物的賦形劑優(yōu)選具有親水性、親脂性或兩親性質(zhì)，為此具有可變的親水-親脂平衡值(HLB)，其能溶解或分散親水和親脂的活性物質(zhì)。賦形劑的HLB值從適用于LABRAFILM1944CS與AEROSIL的組合形式的4±1變化至適用于LABRASOL與SYNPERONIC組合形式的20±1。
本發(fā)明的組合物包含可為液體或糊狀但也可為固體的活性物質(zhì)，例如米那普侖鹽酸鹽(在水中的溶解度為600g/l)、巴喹斯特(baquimast)(在水中的溶解度為0.23g/l)、硝苯地平、氨苯蝶啶、水合氯化鋁、水楊酸鈉、萬(wàn)古霉素、對(duì)甲雙酮(paramethadone)和灰黃霉素。
用于本發(fā)明的硬膠囊由明膠或任一種能夠替代硬膠囊的使用功能的其它纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素組成。
本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于在所述組合物中加入所選擇的各種液態(tài)、糊狀或固態(tài)活性物質(zhì)。
本發(fā)明也涉及上述組合物在化妝品、膳食、人藥或獸藥生產(chǎn)中的用途。
參考下述附圖，通過(guò)下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明·

圖1顯示了本發(fā)明實(shí)施例4的制劑和實(shí)施例5的組合物的流變圖，其流變性不滿足本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)。
其中，縱坐標(biāo)為應(yīng)力(帕斯卡)，橫坐標(biāo)為剪切速率(s-1)。
·圖2給出了本發(fā)明實(shí)施例2和實(shí)施例4的兩種制劑的稠度復(fù)原情況。
縱坐標(biāo)為復(fù)合模量(以帕斯卡表示)，橫坐標(biāo)為時(shí)間。
·圖3和圖4分別表示實(shí)施例1和實(shí)施例2的制劑百分比溶解度(縱坐標(biāo))隨時(shí)間(橫坐標(biāo))的變化函數(shù)，其中時(shí)間分別以小時(shí)和分鐘表示。
實(shí)施例1-7a)制備分散體制備七種分散體，每一種包含連續(xù)相、分散相和活性物質(zhì)。
連續(xù)相由兩親酯組成，如LABRAFIL M1944CS(HLB＝4±1)或LABRASOL(HLB＝14±1)。應(yīng)當(dāng)指出，在此階段，本發(fā)明采用的兩親酯的HLB值可為3至15。
分散相選自AEROSIL 200 V(一種親水性熱解二氧化硅)、AEROSIL R 974(一種疏水性熱解二氧化硅)和SYNPERONIC PE/F 68(一種HLB值為29±1的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物)。當(dāng)所選的分散相為SYNPERONIC時(shí)，分散外相的HLB值增至約20。
活性物質(zhì)選自米那普侖鹽酸鹽(一種固體，其水溶解度為600g/l)和巴喹斯特(一種固體，其水溶解度為0.23g/l)。
含有熱解二氧化硅分散相的制劑可通過(guò)在優(yōu)選1000至3000轉(zhuǎn)/分鐘劇烈攪拌下逐漸將二氧化硅加至兩親酯中獲得。隨后將該混合物置于真空狀態(tài)并且在加入二氧化硅后保持?jǐn)嚢柚敝吝_(dá)到均勻?yàn)橹?。含有SYNPERONIC作為分散相的制劑可通過(guò)在優(yōu)選400至轉(zhuǎn)/分鐘溫和拌下逐漸將SYNPERONIC加至兩親酯中獲得。然后，將混合物置于真空下，繼續(xù)攪拌直至均勻?yàn)橹埂?br> 不論是否制劑包含AEROSIL或SYNPERONIC作為調(diào)節(jié)粘度分散相，所選用的活性物質(zhì)總是在室溫和溫和攪拌下加至兩親酯/分散相混合物中。每種分散體的組成在下表I中詳細(xì)給出。
表I分散體實(shí)施例的組成和臨界流變學(xué)參數(shù)
b)流變性質(zhì)此后，根據(jù)剪切稀化和稠度復(fù)原來(lái)評(píng)價(jià)七種制劑的流變性質(zhì)。
b1)在25℃下，在控制旋轉(zhuǎn)-應(yīng)力流變儀(Carri-Med CSL100)中，剪切稀化由流動(dòng)流變學(xué)來(lái)表征。對(duì)每一分散體進(jìn)行測(cè)定以便繪制作為應(yīng)力與剪切速率函數(shù)關(guān)系的流變圖。流變圖使得有可能檢測(cè)在剪切強(qiáng)度增加時(shí)制劑進(jìn)行稀化的能力。
由于粘度定義為應(yīng)力與剪切速率的比值，凸曲線表示粘度隨剪切速率降低，也就是代表一種剪切稀化行為，而凹曲線表示粘度隨剪切速率增加，即一種剪切增稠行為。
圖1顯示兩種分散體即分散體4和分散體5的流變圖，其組成由下表I給出。分散體4的流變圖線為凸線，意味著分散體4為剪切稀化，滿足本發(fā)明組合物的標(biāo)準(zhǔn)之一，而制劑5的流變圖線是凹的，說(shuō)明其具備剪切增稠特征。
表I按照每一種分散體的流變圖，列出了所觀察到的剪切稀化或剪切增稠特征。
制劑也承受與被用于常規(guī)類型硬膠囊填充機(jī)中的相同大小范圍的恒定剪切速率(在機(jī)器管線中為100s-1，和對(duì)注入噴嘴出口處收縮段為1000s-1)。
對(duì)于每一種剪切速率，可以看出，粘度隨時(shí)間變化而減小，最終穩(wěn)定在由ηeq表示的平衡值。結(jié)果在表I中給出。
七種分散體的平衡粘度在剪切速率為100s-1或1000s-1時(shí)為100mpa.s至5000mPa.s。
從而，這些粘度值證明適用于自動(dòng)填充硬膠囊。完全不必要如US-4 450 877所推薦的那樣通過(guò)升高填充溫度來(lái)進(jìn)一步稀化觸變分散體。
b2)在受控應(yīng)力Couette-型旋轉(zhuǎn)流變計(jì)(Carri-Med CSL 100)中，根據(jù)動(dòng)力流變學(xué)，在25℃下測(cè)得涉及觸變性復(fù)原并保證不會(huì)發(fā)生長(zhǎng)期泄漏的流變條件。
該研究模式與流動(dòng)流變學(xué)不同，可以評(píng)價(jià)處于“靜止”狀態(tài)的物料的稠度，因?yàn)榭梢詫?duì)物料施加比在流動(dòng)中明顯地更小的應(yīng)力。
七種分散體在1000s-1下預(yù)剪切15分鐘。
用于表征稠度復(fù)原的參數(shù)為復(fù)原值的大小(以百分?jǐn)?shù)表示)、復(fù)原后的復(fù)合模量G*(帕斯卡)和停止剪切1小時(shí)后的相移δ(°)和復(fù)原達(dá)到50％G*eq時(shí)刻花費(fèi)的時(shí)間t50％。結(jié)果總結(jié)于表I。
剪切稀化分散體1、2、3、4、6和7的稠度復(fù)原百分?jǐn)?shù)等于100％。因此達(dá)到完全復(fù)原。1小時(shí)后制劑1～4和7的G*復(fù)原值等于和大于100Pa，而制劑5和6則小于100Pa，分別為5和70Pa。
在復(fù)原后，所有分散體的δ值均低于25°，只有分散體5是一個(gè)例外(等于71°)。
對(duì)于五種剪切稀化分散體，t50％少于30分鐘。
因而，分散體1、2、3、6和7的稠度可迅速和全部復(fù)原，并且稠度數(shù)值可觀。
圖2顯示出分散體2和4的G*隨時(shí)間變化關(guān)系。可以看出，分散體2的稠度復(fù)原非常迅速(t50％＝1秒)并數(shù)值可觀(復(fù)原后G*＝1400Pa)，而分散體4較慢(t50％＝23分鐘)但數(shù)值可觀(復(fù)原后G*＝900Pa)。
c)-硬膠囊穩(wěn)定性研究在研究分散體的流變性后，在室溫下，采用工業(yè)類型填充機(jī)將分散體分配進(jìn)入1號(hào)尺寸的常規(guī)封閉硬明膠膠囊中。填充過(guò)程中被填充的硬膠囊質(zhì)量的變異系數(shù)系統(tǒng)性地低于1.5％。
填充的硬膠囊在爐(25℃±2℃和相對(duì)濕度60％±5％)內(nèi)貯藏12個(gè)月，以確認(rèn)沒(méi)有泄漏，并且膠囊外殼不變形。僅僅包含制劑5和6的硬膠囊在貯藏期有泄漏。
d)硬膠囊體外釋放研究體外釋放研究通過(guò)“Dissolutest”(水，37±0.5℃，100轉(zhuǎn)/分)中進(jìn)行。制劑1和2的結(jié)果分別在圖3和圖4中給出。
連續(xù)相越親水，米那普侖鹽酸鹽(一種水溶性活性物質(zhì)固體)的釋放越迅速。
在所采用的操作條件下，含具有親水傾向的兩親酯(HLB＝14)的制劑2(圖4)與含具有親脂傾向的兩親酯(HLB＝4±1)的制劑1(圖3)相比以明顯地更快速率釋放活性物質(zhì)。
因而，選擇連續(xù)相可調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放速度。
權(quán)利要求
1.一種包含一種或多種活性物質(zhì)的用于在室溫下填充硬膠囊的液體或糊狀觸變組合物，其中·它們的復(fù)合模量G*大于約100Pa，·它們的相移δ小于約45°，·它們的粘度隨剪切速率增加而降低，·在恒定的剪切速率γ0作用下，所述組合物的粘度延遲降低，當(dāng)γ0值為100至1000s-1時(shí)，平衡值ηeq穩(wěn)定在10mPa.s至約10000mPa.s間，·在所述剪切速率為0后，所述組合物的復(fù)合模量和相移復(fù)原，在經(jīng)過(guò)少于1小時(shí)的時(shí)間t后，G*和δ值分別大于約100Pa和小于約45°。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于G*大于1000Pa，和/或δ小于25°，和/或當(dāng)γ0為100至1000s-1時(shí)，ηeq為100至1500mPa.s，和/或t少于30分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于它們?yōu)楹羞B續(xù)分散外相、分散相和至少一種活性物質(zhì)的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其特征在于連續(xù)相由至少一種諸如具有HLB值為3至15的兩親酯，更具體地聚二醇化甘油酯的賦形劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的組合物，其特征在于分散相選自親水或疏水的熱解二氧化硅顆粒和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，后者當(dāng)與連續(xù)相結(jié)合時(shí)，可使HLB值達(dá)到約20。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于活性物質(zhì)呈液態(tài)、糊狀物或固態(tài)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于活性物質(zhì)選自米那普侖鹽酸鹽、巴喹斯特、硝苯地平、氨苯蝶啶、水合氯化鋁、水楊酸鈉、萬(wàn)古霉素、對(duì)甲雙酮和灰黃霉素。
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于本發(fā)明制劑中的分散相為制劑的1-30％m/m。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其特征在于本發(fā)明分散體中的分散相為制劑的5-15％m/m。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于硬膠囊由明膠或任一種能夠替代呈硬膠囊形式的明膠的功用的其它纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在室溫下填充硬膠囊的含活性物質(zhì)的液體或糊狀觸變組合物。該組合物當(dāng)通過(guò)填充噴嘴時(shí)因剪切作用而成為流體,然后又以足夠的強(qiáng)度和速度復(fù)原其稠度以防止在填充后兩硬膠囊部分之間發(fā)生泄漏。本發(fā)明組合物的特征在于,它們的流變性特別適用于填充和稠度的最優(yōu)觸變復(fù)原。本發(fā)明的組合物優(yōu)選為負(fù)載兩親賦形劑的分散體形式。所述組合物能夠配制液體、糊狀物甚至固體活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K8/25GK1308522SQ9980829
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月7日
發(fā)明者P·魯姆巴丁, J－L·戈羅希爾德, M·塞勒, E·萊沃德, E·高泰, J·保加萊特 申請(qǐng)人:皮埃爾法博赫藥品公司