一種制備對氯苯甘氨酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種對氯苯甘氨酸的制備方法，其以對氯苯甲醛、碳酸氫銨和氰化鈉在微通道反應(yīng)器中完全反應(yīng)，再用管式反應(yīng)器制備對氯苯甘氨酸。其特點是將原料經(jīng)流量計量器通過微通道反應(yīng)器中進(jìn)行環(huán)合制備中間體對氯苯海因，再將中間體經(jīng)流量計量器通過管式反應(yīng)器進(jìn)行堿解制備對氯苯甘氨酸鈉，總共8?18分鐘即可完成反應(yīng)，最后導(dǎo)入反應(yīng)瓶中進(jìn)行酸化析晶處理。產(chǎn)品純度均在98.0％以上，收率在95％以上。本發(fā)明工藝路線簡潔，反應(yīng)速度快，不但能夠提高工作效率和生產(chǎn)能力，還確保了工藝的生產(chǎn)操作安全性。
【專利說明】
一種制備對氯苯甘氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體對氯苯甘氨酸的制備方法，具體涉及一種制備氯苯甘氨酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]對氯苯甘氨酸是一種重要的有機中間體，是農(nóng)藥芳基吡咯腈類殺蟲殺螨劑溴蟲腈的重要中間體。
[0003]目前國內(nèi)制備對氯苯甘氨酸的方法很多，主要采用“Bucherer-Bergs法”，Bucherer-Bergs反應(yīng)，是羰基化合物與氰化鉀及碳酸錢，或氰醇與碳酸錢直接反應(yīng)生成乙內(nèi)酰脲類化合物的反應(yīng)。即以對氯苯甲醛為原料，和碳酸氫銨、氰化鈉反應(yīng)制備對氯苯海因中間體，再堿解反應(yīng)得到混旋對氯苯甘氨酸，如專利CN103086905B。也有文獻(xiàn)報道采用“氯仿法”，即以對氯苯甲醛、氯仿和固體氫氧化鉀反應(yīng)經(jīng)兩步制備對氯苯甘氨酸，但收率較低約55-60%，如文獻(xiàn)江蘇石油化工學(xué)院學(xué)報，1994，6(2)，31-33。因這兩種常用方法主要采用釜式間歇式生產(chǎn)工藝，反應(yīng)時間周期較長，約8-9h;工藝控制難度大、產(chǎn)品收率不高以及設(shè)備投資大，操作繁瑣。
[0004]近年來，微通道反應(yīng)器由于在傳熱、傳質(zhì)、尺寸控制及不存在“放大效應(yīng)”等方面的優(yōu)異特性，越來越受到關(guān)注。Corning微通道反應(yīng)器是微反應(yīng)器中應(yīng)用較為廣泛的一種。如果本領(lǐng)域能夠利用好Corning公司的微通道反應(yīng)器，那么無疑對本行業(yè)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于采用“Bucherer-Bergs法”，提供一種可以使對氯苯甲醛、碳酸氫銨和氰化鈉在微通道反應(yīng)器中完全反應(yīng)，制備對氯苯海因中間體。中間體不經(jīng)提純直接進(jìn)行堿解，后經(jīng)酸化得到對氯苯甘氨酸。本發(fā)明能夠大幅縮短反應(yīng)時間，精簡操作流程，進(jìn)一步提高目標(biāo)產(chǎn)物對氯苯甘氨酸的純度和收率，適合工業(yè)生產(chǎn)使用。
[0006]本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案是:
[0007]—種制備對氯苯甘氨酸的方法，本方法借助的反應(yīng)器包括微通道反應(yīng)器，微通道反應(yīng)器包括依次首尾相通的預(yù)熱區(qū)管路、混合區(qū)管路、反應(yīng)區(qū)管路、淬滅區(qū)管路，本方法首先借助微通道反應(yīng)器制備中間物質(zhì)對氯苯海因，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步制備對氯苯甘氨酸，具體步驟包括:
[0008]a、準(zhǔn)備原材料:制備液態(tài)的對氯苯甲醛、碳酸氫銨溶液、氰化鈉溶液和氫氧化鈉溶液；
[0009]b、預(yù)熱區(qū)管路設(shè)置有兩組，都升溫到預(yù)熱溫度50_60°C后，一組通入液態(tài)的對氯苯甲醛，另一組分別通入碳酸氫銨溶液、氰化鈉溶液；
[0010]C、兩組預(yù)熱區(qū)管路的溶液都通入混合區(qū)管路中混合；
[0011]d、反應(yīng)區(qū)管路的溫度升溫到120_150°C，混合后的溶液從混合區(qū)管路進(jìn)入反應(yīng)區(qū)管路中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；
[0012]e、反應(yīng)后的溶液進(jìn)入冷卻到40_60°C的淬滅區(qū)管路，進(jìn)行淬滅反應(yīng)后得到中間物質(zhì)對氯苯海因溶液；
[0013]f、將對氯苯海因溶液不提純，直接與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制備生成對氯苯甘氨酸。
[0014]所述的步驟b中，對氯苯甲醛、氰化鈉、碳酸氫銨的摩爾比為1.0: (1.0-1.5):(1.5-
2.0)o
[0015]所述的步驟b，液態(tài)的對氯苯甲醛的質(zhì)量流量為5-10g/min;碳酸氫銨飽和溶液質(zhì)量流量為20_60g/min;氰化鈉溶液質(zhì)量流量為5-20g/min。
[0016]所述的步驟d中，在反應(yīng)區(qū)管路中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)時，溶液流過反應(yīng)區(qū)管路時所用停留的時間為1-3min。
[0017]所述的步驟f是借助具有螺旋狀管路結(jié)構(gòu)的管式反應(yīng)器實現(xiàn)的，管式反應(yīng)器的溫度為150-170°C，將步驟e生成的含有對氯苯海因與氫氧化鈉的混合液通入管式反應(yīng)器混合后進(jìn)行堿解反應(yīng)，停留時間為7.0-15.0min，之后將管式反應(yīng)器內(nèi)的溶液導(dǎo)出、淬滅、酸化至中性析晶得到對氯苯甘氨酸。
[0018]所述的步驟f中，對氯苯海因與氫氧化鈉的摩爾比為1.0:(2.0-4.0)。
[0019]所述的對氯苯海因與氫氧化鈉的混合液質(zhì)量流量為25-35g/min，所述的管式反應(yīng)器管長20-30m。
[0020]所述的步驟f中，管式反應(yīng)器導(dǎo)出后溶液的淬滅溫度為50_70°C。
[0021]所述的步驟f中，所述的酸化采用無機酸，所述的無機酸為濃度98%的濃硫酸或濃度36%的濃鹽酸。
[0022]本發(fā)明的關(guān)鍵是以對氯苯甲醛、氰化鈉、碳酸氫銨以及氫氧化鈉為原料，使用微通道反應(yīng)器和管式反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，通過控制各原料間的配比和流量等技術(shù)條件，使主要原料及中間體先后在微通道反應(yīng)器和管式反應(yīng)器中的完全反應(yīng)，產(chǎn)品可以直接導(dǎo)入反應(yīng)瓶酸化析晶。反應(yīng)過程可在幾分鐘內(nèi)即可反應(yīng)完全，大幅縮短了反應(yīng)時間，節(jié)約生產(chǎn)工序，提高了生產(chǎn)能力。
[0023]本發(fā)明的方法所采用的設(shè)備簡單，生產(chǎn)操作簡便，提高了操作的安全性能。
[0024]總之，本發(fā)明工藝路線簡潔，反應(yīng)速度快，不但能夠提高工作效率和生產(chǎn)能力，還確保了工藝的生產(chǎn)操作安全性，節(jié)約了生產(chǎn)成本。通過本發(fā)明的工藝方法，對氯苯甘氨酸產(chǎn)品純度均在98.0%以上，其收率在95.0%以上。
【附圖說明】
[0025]圖1為本發(fā)明的制備方法的流程示意圖；
[0026]圖2為實施例1、2、3制備方法的流程示意圖
【具體實施方式】
[0027]下面結(jié)合附圖及具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明:
[0028]以下實施例采用Corning公司的微通道反應(yīng)器，其使用時的制備流程如圖1所示，微通道反應(yīng)器101的型號為Gl，微通道反應(yīng)器101內(nèi)部模塊型號包括一個進(jìn)口、一個出口的GIR*F模塊，一個進(jìn)口、一個出口的GIR*H模塊和兩個進(jìn)口、一個出口的GISHH模塊，其中預(yù)熱區(qū)管路I包括并聯(lián)的G1R*F模塊及GlSHH模塊、混合區(qū)管路2包括Gl SHH模塊、反應(yīng)區(qū)管路3包括多個串聯(lián)的G1R*F模塊，淬滅區(qū)管路4包括G1R*F模塊或者封堵一個進(jìn)口后的GlSHH模塊，如圖2所示。
[0029I管式反應(yīng)器5為不銹鋼管盤，管長20-30m，內(nèi)徑4mm，置于裝有加熱介質(zhì)的套管中。
[0030]收率=接料時間內(nèi)實際生成對氯苯甘氨酸的質(zhì)量+接料時間內(nèi)理論生成對氯苯甘氨酸的質(zhì)量。對氯苯甘氨酸的含量通過高效液相色譜外標(biāo)方法確定。
[0031 ]準(zhǔn)備原料:對氯苯甲醛在反應(yīng)前需升溫使之融化后進(jìn)料;碳酸氫銨在反應(yīng)前需配置成20 %水溶液;氰化鈉水溶液含量為30 %。
[0032]實施例1
[0033]A、對氯苯海因制備
[0034]a)準(zhǔn)備原材料:制備融化為液態(tài)的對氯苯甲醛料液、20%碳酸氫銨溶液、30%氰化鈉溶液和30 %氫氧化鈉溶液；
[0035]b)將對氯苯甲醛升溫融化為液態(tài)后，經(jīng)計量栗通入預(yù)熱區(qū)管路I的G1R*F模塊中，控制流量為5.0g/min，G1R*F模塊預(yù)熱溫度為50°C ；
[0036]將20%碳酸氫銨水溶液和30%氰化鈉溶液分別經(jīng)計量栗同時通入預(yù)熱區(qū)管路I的Gl SHH模塊預(yù)熱并混合，控制20 %碳酸氫銨水溶液的流量為21.0g/min，30 %氰化鈉溶液的流量為5.8g/min，G1SHH模塊預(yù)熱溫度為50°C ；
[0037]c)將步驟a)預(yù)熱后的對氯苯甲醛料液和步驟b)預(yù)熱及混合后的氰化鈉、碳酸氫銨溶液同步栗入混合區(qū)管路2內(nèi)進(jìn)行混合，混合區(qū)管路2加熱溫度為120°C，氯苯甲醛、氰化鈉和碳酸氫銨的摩爾比為1.0:1.0:1.5;
[0038]d)經(jīng)步驟c)得到的混合料液繼續(xù)通過包括6個串聯(lián)的G1R*F模塊組成的反應(yīng)區(qū)管路3，模塊溫度為120 0C，控制停留時間為2.6min。
[0039]e)將經(jīng)步驟d)后的料液導(dǎo)入淬滅區(qū)管路4，溫度60°C，進(jìn)行淬滅反應(yīng)；
[0040]將步驟e)得到的料液導(dǎo)出，接料時間為30min，共收集對氯苯海因溶液957.0g備用。
[0041]B、對氯苯甘氨酸的制備；
[0042]f)將對氯苯海因溶液不提純，直接與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制備生成對氯苯甘氨酸。
[0043]fl)將957g已制備的對氯苯海因水液和282.7g的30%的氫氧化鈉溶液混合，對氯苯海因和氫氧化鈉的摩爾比為1.0:2.0，然后經(jīng)計量栗通入20m長的具有螺旋管路結(jié)構(gòu)的管式反應(yīng)器5中，控制質(zhì)量流量為35.0g/min，反應(yīng)溫度為170°C，控制停留時間為7.lmin。
[0044]f2)經(jīng)步驟f I)得到的混合料液導(dǎo)入接收瓶中降溫至70°C淬滅反應(yīng)，接料時間為35.2min；
[0045]f3)將步驟f2)的料液再經(jīng)過活性炭脫色，用濃度98%的濃硫酸進(jìn)行中和，產(chǎn)生大量的苯甘氨酸沉淀，過濾烘干即得到苯甘氨酸產(chǎn)品188.8g，含量98.1%,收率95.3 %。
[0046]實施例2
[0047]A、對氯苯海因制備
[0048]a)準(zhǔn)備原材料:制備融化為液態(tài)的對氯苯甲醛料液、20%碳酸氫銨溶液、30%氰化鈉溶液和30 %氫氧化鈉溶液；
[0049]b)將對氯苯甲醛升溫融化為液態(tài)后，經(jīng)計量栗通入預(yù)熱區(qū)管路I的G1R*F模塊中，控制流量為7.5g/min，G1R*F模塊預(yù)熱溫度為55°C ；
[0050]將20%碳酸氫銨水溶液和30%氰化鈉溶液分別經(jīng)計量栗同時通入預(yù)熱區(qū)管路I的GlSHH模塊預(yù)熱并混合，控制20 %碳酸氫銨水溶液的流量為35.9g/min，30 %氰化鈉溶液的流量為11.3g/min，GlSHH預(yù)熱溫度為55°C;
[0051]c)將步驟a)預(yù)熱后的對氯苯甲醛料液和步驟b)預(yù)熱及混合后的氰化鈉、碳酸氫銨溶液同步栗入混合區(qū)管路3內(nèi)進(jìn)行混合，混合區(qū)管路3溫度為135°C，氯苯甲醛、氰化鈉和碳酸氫銨的摩爾比為1.0:1.3:1.7;
[0052]d)經(jīng)步驟c)得到的混合料液繼續(xù)通過反應(yīng)區(qū)管路3內(nèi)設(shè)置的6個串聯(lián)的G1R*F模塊，模塊溫度為135 °C，控制停留時間為1.5min。
[0053]e)將經(jīng)步驟d)后的料液導(dǎo)入淬滅區(qū)管路4中，溫度50°C，進(jìn)行淬滅反應(yīng)；
[0054]將步驟e)得到的料液導(dǎo)出，接料時間為30min，共收集對氯苯海因溶液1640.4g備用。
[0055]B、對氯苯甘氨酸制備
[0056]f)將對氯苯海因溶液不提純，直接與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制備生成對氯苯甘氨酸。
[0057 ] fl)將1640.4已制備的對氯苯海因水液和640.0的30 %的氫氧化鈉溶液混合，對氯苯海因和氫氧化鈉的摩爾比為1.0:3.0，然后經(jīng)計量栗通入25m長的管式反應(yīng)器5中，控制質(zhì)量流量為30.0g/min，反應(yīng)溫度為160 °C，控制停留時間為10.5min。
[0058]f2)經(jīng)步驟f I)得到的混合料液導(dǎo)入接收瓶中降溫至60°C淬滅反應(yīng)，接料時間為76min；
[0059]f3)將步驟f2)的料液再經(jīng)過活性炭脫色，用濃度36%的濃鹽酸進(jìn)行中和，產(chǎn)生大量的苯甘氨酸沉淀，過濾烘干即得到苯甘氨酸產(chǎn)品283.8g，含量98.2%，收率95.5%。
[0060]實施例3
[0061 ] A、對氯苯海因制備
[0062]a)準(zhǔn)備原材料:制備融化為液態(tài)的對氯苯甲醛料液、20%碳酸氫銨溶液、30%氰化鈉溶液和30 %氫氧化鈉溶液；
[0063]b)將對氯苯甲醛升溫融化為液態(tài)后，經(jīng)計量栗通入預(yù)熱區(qū)管路I中的G1R*F模塊，控制流量為10.0g/min，G1R*F模塊預(yù)熱溫度為60°C ；
[0064]將20%碳酸氫銨水溶液和30%氰化鈉溶液分別經(jīng)計量栗同時通入預(yù)熱區(qū)管路I中的GlSHH模塊預(yù)熱并混合，控制20%碳酸氫銨水溶液的流量為56.3g/min，30%氰化鈉溶液的流量為17.4g/min，GlSHH預(yù)熱溫度為60°C;
[0065]c)將步驟a)預(yù)熱后的對氯苯甲醛料液和步驟b)預(yù)熱及混合后的氰化鈉、碳酸氫銨溶液同步栗入混合區(qū)管路2內(nèi)進(jìn)行混合，混合區(qū)管路2溫度為120°C，控制氯苯甲醛、氰化鈉和碳酸氫銨的摩爾比為1.0:1.5:2.0;
[0066]d)經(jīng)步驟c)得到的混合料液繼續(xù)通過包括6個串聯(lián)的G1R*F模塊組成的反應(yīng)區(qū)管路3，反應(yīng)區(qū)管路3模塊溫度為150°C，控制停留時間為lmin。
[0067]e)將經(jīng)步驟d)后的料液導(dǎo)入淬滅區(qū)管路4，溫度40°C，進(jìn)行淬滅反應(yīng)；
[0068]將步驟e)得到的料液導(dǎo)出，接料時間為30min，共收集對氯苯海因溶液2510.1g備用。
[0069]B、對氯苯甘氨酸制備
[0070]f)將對氯苯海因溶液不提純，直接與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制備生成對氯苯甘氨酸。
[0071]fl)將2510.1已制備的對氯苯海因水液和1136.0g的30 %的氫氧化鈉溶液混合，對氯苯海因和氫氧化鈉的摩爾比為1.0:4.0，然后經(jīng)計量栗通入30m長的管式反應(yīng)器5中，控制質(zhì)量流量為25.(^/11^11，反應(yīng)溫度為150°(:，控制停留時間為151^11。
[0072]f2)經(jīng)步驟f I)得到的混合料液導(dǎo)入接收瓶中降溫至50°C淬滅反應(yīng)，接料時間為145.8min；
[0073]f3)將步驟f2)的料液再經(jīng)過活性炭脫色，用濃度98%的濃硫酸進(jìn)行中和，產(chǎn)生大量的苯甘氨酸沉淀，過濾烘干即得到苯甘氨酸產(chǎn)品379.2g，含量98.6%，收率95.9%。
【主權(quán)項】
1.一種制備對氯苯甘氨酸的方法，本方法借助的反應(yīng)器包括微通道反應(yīng)器(101)，微通道反應(yīng)器(101)包括依次首尾相通的預(yù)熱區(qū)管路(1)、混合區(qū)管路(2)、反應(yīng)區(qū)管路(3)、淬滅區(qū)管路(4)，其特征在于:本方法首先借助微通道反應(yīng)器(101)制備中間物質(zhì)對氯苯海因，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步制備對氯苯甘氨酸，具體步驟包括: a、準(zhǔn)備原材料:制備液態(tài)的對氯苯甲醛、碳酸氫銨溶液、氰化鈉溶液和氫氧化鈉溶液； b、預(yù)熱區(qū)管路(I)設(shè)置有兩組，都升溫到預(yù)熱溫度50-60°C后，一組通入液態(tài)的對氯苯甲醛，另一組分別通入碳酸氫銨溶液、氰化鈉溶液； c、兩組預(yù)熱區(qū)管路(I)的溶液都通入混合區(qū)管路(2)中混合； d、反應(yīng)區(qū)管路(3)的溫度升溫到120-150°C，混合后的溶液從混合區(qū)管路(2)進(jìn)入反應(yīng)區(qū)管路(3)中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)； e、反應(yīng)后的溶液進(jìn)入冷卻到40-60°C的淬滅區(qū)管路(4)，進(jìn)行淬滅反應(yīng)后得到中間物質(zhì)對氯苯海因溶液； f、將對氯苯海因溶液不提純，直接與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制備生成對氯苯甘氨酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟b中，對氯苯甲醛、氰化鈉、碳酸氫銨的摩爾比為1.0: (1.0-1.5):(1.5-2.0)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟b，液態(tài)的對氯苯甲醛的質(zhì)量流量為5-10g/min;碳酸氫銨飽和溶液質(zhì)量流量為20-60g/min;氰化鈉溶液質(zhì)量流量為5-20g/min。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟d中，在反應(yīng)區(qū)管路(3)中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)時，溶液流過反應(yīng)區(qū)管路(3)時所用停留的時間為1-3min05.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟f是借助具有螺旋狀管路結(jié)構(gòu)的管式反應(yīng)器(5)實現(xiàn)的，管式反應(yīng)器(5)的溫度為150-170°C，將步驟e生成的含有對氯苯海因與氫氧化鈉的混合液通入管式反應(yīng)器(5)混合后進(jìn)行堿解反應(yīng)，停留時間為7.0-15.0min，之后將管式反應(yīng)器(5)內(nèi)的溶液導(dǎo)出、淬滅、酸化至中性析晶得到對氯苯甘氨酸。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟f中，對氯苯海因與氫氧化鈉的摩爾比為1.0: (2.0-4.0)。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的對氯苯海因與氫氧化鈉的混合液質(zhì)量流量為25-35g/min，所述的管式反應(yīng)器管長20-30m。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟f中，管式反應(yīng)器(5)導(dǎo)出后溶液的淬滅溫度為50-70°C。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備對氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步驟f中，所述的酸化采用無機酸，所述的無機酸為濃度98 %的濃硫酸或濃度36 %的濃鹽酸。
【文檔編號】C07C229/36GK106083628SQ201610383761
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月1日 公開號201610383761.9, CN 106083628 A, CN 106083628A, CN 201610383761, CN-A-106083628, CN106083628 A, CN106083628A, CN201610383761, CN201610383761.9
【發(fā)明人】劉少華, 石會, 王曉龍, 郭亞運, 張靜
【申請人】河北誠信有限責(zé)任公司