一種苯甲二氮唑藥物中間體2?氨基?5?氯?二苯酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯甲二氮唑藥物中間體2?氨基?5?氯?二苯酮的合成方法。通過在2?溴?5?氟硝基苯溶液中，將5?氯?3?苯基?苯并異噁唑(分子式2)和氯化鎳粉末進(jìn)行升溫回流反應(yīng)；然后再加入4?氯苯乙胺溶液和乙二醇二甲醚溶液，繼續(xù)回流反應(yīng),最后加入碳酸氫鈉溶液、降溫、脫色，過濾并濃縮濾液、再次降溫、洗滌、脫水，得晶體2?氨基?5?氯?二苯酮。該合成方法相比于【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時間大大縮短，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
-種苯甲二氮性藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種苯甲 二氮挫藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯甲二氮挫藥物主要用于治療焦慮癥及各種功能性神經(jīng)癥，失眠，尤對焦慮性失 眠療效極佳?？膳c其他抗癒痛藥合用，治療癒痛大發(fā)作或小發(fā)作，控制癒痛持續(xù)狀態(tài)時應(yīng)靜 脈注射。各種原因引起的驚厥，如子痛、破傷風(fēng)、小兒高燒驚厥等。腦血管意外或脊髓損傷性 中樞性肌強直或腰肌勞損、內(nèi)鏡檢查等所致肌肉疫李。偏頭痛、肌緊張性頭痛、呢逆、炎癥引 起的反射性肌肉疫李、驚恐癥、酒精戒斷綜合征，還可治療家族性、老年性和特發(fā)性震顫，可 用于麻醉前給藥。本品為抓Z類抗焦慮藥，隨用藥量增大而具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、 抗癒痛及中樞性肌肉松弛作用?？菇箲]作用選擇性很強，是氯氮草的5倍，運可能與其選擇 性地作用于大腦邊緣系統(tǒng)，與中樞抓Z受體結(jié)合而促進(jìn)丫-氨基下酸(GABA)的釋放或促進(jìn)突 觸傳遞功能有關(guān)。抓Z類還作用在GABA依賴性受體，通過刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA 受體，提高GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，增強腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受刺激后的皮層和邊緣性覺醒 反應(yīng)的抑制和阻斷。較大劑量時可誘導(dǎo)人睡，與己比妥類催眠藥比較，它具有治療指數(shù)高、 對呼吸影響小、對快波睡眠(REM)幾無影響，對肝藥酶無影響，W及大劑量時亦不引起麻醉 等特點，是目前臨床上最常用的催眠藥。還具有較好的抗癒痛作用，對癒痛持續(xù)狀態(tài)極有 效，靜脈注射時可使70%~80%的癒痛得到控制，但對癒痛小發(fā)作及小兒陣?yán)钚园l(fā)作不如 硝西泮。中樞性肌肉松弛作用比氯氮菁強，為其5倍，而抗驚厥作用很強，為氯氮草的10倍。 口服吸收快且完全，生物利用度約76%。約1小時達(dá)血濃度高峰。本品有肝腸循環(huán)，長期用藥 有蓄積作用。肌內(nèi)注射后吸收不規(guī)則而慢。血漿半衰期為20~50小時，屬長效藥。經(jīng)肝臟代 謝，主要代謝酶為CYP2C19,主要代謝產(chǎn)物為去甲西泮，還有替馬西泮和奧沙西泮，仍有生物 活性，故連續(xù)應(yīng)用可蓄積。可透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。2-氨基-5-氯-二苯酬作為苯甲二 氮挫藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要 經(jīng)濟意義。
[0003] 中國發(fā)明專利CN105461576A公開了一種采用苯甲酯胺和氯苯胺反應(yīng)合成2-氨基- 5-氯-二苯酬，但是運種合成方法，反應(yīng)時間過長，超過27小時，因此，有必要提出一種新的 合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種苯甲二氮挫藥物中間體2-氨 基-5-氯-二苯酬的合成方法。
[0005] -種苯甲二氮挫藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在安裝有攬拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并異嗯挫(分 子式2)0.26mol，2-漠-5-氣硝基苯溶液300-390ml，氯化儀粉末0.46mol，控制攬拌速度在 160-190巧m，升高溶液溫度至70-78°C，回流反應(yīng)90-120min;
[0007] B、加入4-氯苯乙胺溶液90ml，緩慢加入乙二醇二甲酸溶液，加入時間控制在80- llOmin，繼續(xù)回流反應(yīng)3-化；
[000引 C、加入碳酸氨鋼溶液200ml，降低溶液溫度至10-16°C，分子篩脫色，過濾，濾液濃 縮，再次降低溶液溫度至2-5Γ，Ξ乙胺溶液洗涂，脫水劑脫水，得晶體2-氨基-5-氯-二苯酬 (分子式1)。
[0009] 優(yōu)選的，所述的2-漠-5-氣硝基苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-36%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的4-氯苯乙胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-28%。
[0011] 優(yōu)選的，所述的乙二醇二甲酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-43%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的碳酸氨鋼溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為21-32%。
[0013] 優(yōu)選的，所述的Ξ乙胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-78%。
[0014] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為氧化巧、無水硫酸儀中的任意一種。
[0015] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0016]
[0017] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方 法，反應(yīng)時間大大縮短，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下 了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0018] 圖1是2-漠-5-氣硝基苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中， 橫坐標(biāo)為2-漠-5-氣硝基苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0019] 圖2是乙二醇二甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐 標(biāo)為乙二醇二甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0020] 圖3是碳酸氨鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為 碳酸氨鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1:
[0022] -種苯甲二氮挫藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步驟：
[0023] Α、在安裝有攬拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并異嗯挫 0.26mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %的2-漠-5-氣硝基苯溶液390ml，氯化儀粉末0.46mol，控制攬拌速 度在19化pm,升高溶液溫度至78°C，回流反應(yīng)120min;
[0024] B、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為21 %的4-氯苯乙胺溶液90ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的乙二 醇二甲酸溶液，加入時間控制在11 Omin，繼續(xù)回流反應(yīng)化；
[0025] C、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)27%的碳酸氨鋼溶液200ml，降低溶液溫度至16°C，分子篩脫色， 過濾，濾液濃縮，再次降低溶液溫度至5°C，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %的Ξ乙胺溶液洗涂，氧化巧脫水 劑脫水，得晶體2-氨基-5-氯-二苯酬55.59g，收率92%。
[0026] 實施例2:
[0027] -種苯甲二氮挫藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步驟： [00%] A、在安裝有攬拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并異嗯挫 0.26mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 %的2-漠-5-氣硝基苯溶液300ml，氯化儀粉末0.46mol，控制攬拌速 度在16化pm，升高溶液溫度至70°C，回流反應(yīng)90min;
[00巧]B、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的4-氯苯乙胺溶液90ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的乙二 醇二甲酸溶液，加入時間控制在80min，繼續(xù)回流反應(yīng)化；
[0030] C、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為21%的碳酸氨鋼溶液200ml，降低溶液溫度至10°C，分子篩脫 色，過濾，濾液濃縮，再次降低溶液溫度至2°C，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的Ξ乙胺溶液洗涂，氧化巧 脫水劑脫水，得晶體2-氨基-5-氯-二苯酬55.07g，收率91 %。
[0031] 實施例3:
[0032] -種苯甲二氮挫藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步驟：
[0033] A、在安裝有攬拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并異嗯挫 0.26mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為29 %的2-漠-5-氣硝基苯溶液360ml，氯化儀粉末0.46mol，控制攬拌速 度在17化pm,升高溶液溫度至73°C，回流反應(yīng)llOmin;
[0034] B、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為19%的4-氯苯乙胺溶液90ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的乙二 醇二甲酸溶液，加入時間控制在90min，繼續(xù)回流反應(yīng)4h;
[0035] C、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28%的碳酸氨鋼溶液200ml，降低溶液溫度至13°C，分子篩脫 色，過濾，濾液濃縮，再次降低溶液溫度至：3°C，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%Ξ乙胺溶液洗涂，無水硫酸 儀脫水劑脫水，得晶體2-氨基-5-氯-二苯酬55.02g，收率92%。
[0036]
[0037] 所述的【背景技術(shù)】中的方法為中國發(fā)明專利CN105461576A記載的采用苯甲酯胺和 氯苯胺反應(yīng)合成2-氨基-5-氯-二苯酬的方法。
[0038] 由實施例1-3可知，本發(fā)明提供的2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，反應(yīng)時間可W 控制在lOhW內(nèi)，同時在優(yōu)選的條件下，反應(yīng)收率可W控制在90% W上，相比于【背景技術(shù)】提 供的合成方法，該方法的收率略有提高，反應(yīng)時間大大縮短。
[0039] 下面將實施例4-8與實施例1進(jìn)行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率的 影響。
[0040] 實施例4:
[0041] 將實施例1中的2-漠-5-氣硝基苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料 配比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0042] 表一:2-漠 -5-氣硝基苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0043] __
[0044] ~由實施例4可知，2-漠 -5-氣硝基苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收 率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖1 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-36%。
[0045] 實施例5:
[0046] 將實施例1中的4-氯苯乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比 與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0047] 表二:4-氯苯乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響 Γ00481
[0049]由實施例5可知，4-氯苯乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過低會影響反應(yīng)收率，考慮成本，將 4-氯苯乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為15-28%。
[(K)加]實施例6:
[0051] 將實施例1中的乙二醇二甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配 比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0052] 表Ξ:乙二醇二甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響 [0化3]
[0054]~由實施例6可知，乙二醇二甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其' 與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖2 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-43 %。
[0化5] 實施例7:
[0056] 將實施例1中的碳酸氨鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0057] 表四：碳酸氨鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響 [0化引
[0059] 由實施例7可知，碳酸氨鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反 應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為21-32%。
[0060] 實施例8:
[0061] 將實施例1中的Ξ乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0062] 表五:Ξ乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0063]

[0064] 由實施例8可知，環(huán)己酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響不大，但其對洗涂時間 影響較大，考慮成本，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)環(huán)己酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為60-78%。
[0065] W上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明掲露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加 W等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： A、 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并異噁唑 0.26mol，2-溴-5-氟硝基苯溶液300-390ml，氯化鎳粉末0.46mol，控制攪拌速度在160-190印111，升高溶液溫度至70-78 <€，回流反應(yīng)90-120111；[11; B、 加入4-氯苯乙胺溶液90ml，緩慢加入乙二醇二甲醚溶液，加入時間控制在80-1 lOmin，繼續(xù)回流反應(yīng)3-5h; C、 加入碳酸氫鈉溶液200ml，降低溶液溫度至10-16Γ，分子篩脫色，過濾，濾液濃縮，再 次降低溶液溫度至2_5°C，三乙胺溶液洗滌，脫水劑脫水，得晶體2-氨基-5-氯-二苯酮。2. 如權(quán)利要求1所述的苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-36%。3. 如權(quán)利要求1所述的苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的4-氯苯乙胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-28%。4. 如權(quán)利要求1所述的苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的乙二醇二甲醚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-43%。5. 如權(quán)利要求1所述的苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的碳酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為21-32%。6. 如權(quán)利要求1所述的苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的三乙胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-78%。7. 如權(quán)利要求1所述的苯甲二氮唑藥物中間體2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的脫水劑為氧化鈣、無水硫酸鎂中的任意一種。
【文檔編號】C07C221/00GK106083621SQ201610380323
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司