一種5?氨基水楊酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5?氨基水楊酸的制備方法，其包括以下步驟：1)5?硝基水楊酸的制備：將作為物料1的水楊酸溶液、作為物料2的濃硝酸溶液和作為物料3的濃硫酸預(yù)保溫至反應(yīng)溫度后，將物料1、物料2和物料3混合進(jìn)行反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理得到5?硝基水楊酸精制品；2)5?氨基水楊酸的制備：將步驟1所得5?硝基水楊酸精制品溶解于溶劑中，并加入Na2CO3和催化劑Pd/C，得到物料4；預(yù)保溫催化加氫將5?硝基水楊酸還原為5?氨基水楊酸。該方法操作簡單、放熱可控、生產(chǎn)周期短、區(qū)域選擇性好、環(huán)保安全，且所得產(chǎn)品的收率高、純度高。
【專利說明】
一種5-氨基水楊酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種有機(jī)合成方法，特別設(shè)及一種5-氨基水楊酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-氨基水楊酸(5-ASA，藥物名稱為美沙拉嗦，又名馬沙拉嗦)是一種治療慢性結(jié)腸 炎、潰瘍性結(jié)腸炎的藥物柳氮橫化晚的主要原料和活性成分。其通過抑制引起炎癥的前列 腺素的合成和炎性介質(zhì)白Ξ締的形成，從而對腸黏膜的炎癥起顯著抑制作用，減少PGE2在 人結(jié)腸黏膜的釋放。
[0003] 另一方面，5-氨基水楊酸由于環(huán)上具有氨基、徑基和簇基Ξ個活潑的反應(yīng)性基團(tuán)， 可W進(jìn)行多種反應(yīng)，因此在染料工業(yè)中，它可W用來制造多種質(zhì)量優(yōu)異的活性染料。
[0004] 但目前5-氨基水楊酸的合成方法中存在W下缺陷：1、硝化反應(yīng)放熱劇烈，工業(yè)大 規(guī)模生產(chǎn)中存在一定的安全生產(chǎn)隱患；2、反應(yīng)過程中會產(chǎn)生大量的構(gòu)造異構(gòu)體，目標(biāo)產(chǎn)物 與構(gòu)造異構(gòu)體的比例接近1:1，二者化學(xué)性質(zhì)極為相似使得純化困難，收率降低，反應(yīng)的總 收率低于30% ;3、現(xiàn)有技術(shù)中5-氨基水楊酸的合成還會使用鐵粉加濃鹽酸，從而產(chǎn)生大量 的廢酸及鐵粉，帶來環(huán)境污染等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種5-氨基水楊酸的制備方法，該方法操作簡單、放熱可 控、生產(chǎn)周期短、區(qū)域選擇性好、環(huán)保安全，且所得產(chǎn)品的收率高、純度高。
[0006] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，
【申請人】提供了 W下技術(shù)方案：
[0007] -種5-氨基水楊酸的制備方法，包括W下步驟：
[000引1、5-硝基水楊酸的制備：
[0009]將作為物料1的水楊酸溶液、作為物料2的濃硝酸溶液和作為物料3的濃硫酸預(yù)保 溫至反應(yīng)溫度后，按照水楊酸和硝酸的摩爾比為1:1.0~1:3.0、硝酸和硫酸的摩爾比為1: 1.0~1:3.0的方式將物料1、物料2和物料3進(jìn)行混合，在反應(yīng)溫度為80~140°C、反應(yīng)壓力為 0~0.5MPa的條件下進(jìn)行反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理得到5-硝基水楊酸精制品；
[0010]2、5-氨基水楊酸的制備
[OCm]將步驟1所得5-硝基水楊酸精制品溶解于溶劑中，并加入Na2C〇3和催化劑Pd/C，得 到物料4;預(yù)保溫后催化加氨將5-硝基水楊酸還原為5-氨基水楊酸;其中5-硝基水楊酸與所 加入化2〇)3的摩爾比為1:0.5~0.01,5-硝基水楊酸與氨氣的摩爾比為1:2.0~1:3.0,5-硝 基水楊酸與催化劑Pd/C的質(zhì)量比為1:0.1~1:0.01，在反應(yīng)溫度為30°C~50°C、反應(yīng)壓力為 0.5~1.5MPa的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
[0012]其合成路線如下：
[0013]
[0014] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟1中所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為120°C，所述反 應(yīng)壓力優(yōu)選為0.4M化;所述水楊酸溶液為水楊酸的乙酸溶液，其中水楊酸的濃度為0.5~ 1. Omol/L，優(yōu)選0.72~0.75mol/l;所述水楊酸和硝酸的摩爾比優(yōu)選為1:2.0，硝酸和硫酸的 摩爾比優(yōu)選為1:1.5。
[0015] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟1中所述后處理為將反應(yīng)后的反應(yīng)液降 溫，優(yōu)選為降溫至25°C，加入大量碎冰并攬拌析晶，過濾后得到5-硝基水楊酸粗品，隨后用 60%的乙醇水溶液，優(yōu)選在20°C的條件下重結(jié)晶得到5-硝基水楊酸精制品。
[0016] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟2中所述溶劑為甲醇，其中：5-硝基水楊 酸溶解于甲醇中的摩爾濃度為0.2mol/L~1. Omol/L，優(yōu)選0.6mol/X;所述化2〔〇3 ^化2〔〇3溶 液的形式加入，優(yōu)選20 % Na2C〇3溶液;所述催化劑Pd/C為10 % Pd/C;所述出為高純氨氣;所述 5-硝基水楊酸與氨氣的摩爾比優(yōu)選為1:2.5,所述5-硝基水楊酸與催化劑Pd/C的質(zhì)量比優(yōu) 選為1:0.05;所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為50°C，所述反應(yīng)壓力優(yōu)選為1. OMPa。
[0017] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟1和步驟2中的預(yù)保溫、反應(yīng)步驟均是在 微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中進(jìn)行的，所述微通道反應(yīng)器系統(tǒng)包括預(yù)保溫模塊和第一反應(yīng)模塊，預(yù) 保溫模塊后串聯(lián)有第一反應(yīng)模塊。預(yù)保溫模塊的設(shè)置可W是僅有一個預(yù)保溫模塊，也可W 是多個預(yù)保溫模塊并聯(lián)后再與第一反應(yīng)模塊串聯(lián)，取決于反應(yīng)底物的數(shù)量和需求，第一反 應(yīng)模塊后按物料流動方向還可W串聯(lián)一個或多個第二反應(yīng)模塊。
[001引上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，所述預(yù)保溫模塊可根據(jù)反應(yīng)需要對入口數(shù)進(jìn) 行調(diào)整，如單進(jìn)單出和多進(jìn)單出，單進(jìn)單出即預(yù)保溫模塊中的物料為一個入口進(jìn)、一個出口 出，多進(jìn)單出即預(yù)保溫模塊中的物料為多個入口進(jìn)、一個出口出，多個入口可W通入相同的 物料，也可W通入不同的物料;預(yù)保溫模塊物料流通管道的形狀可根據(jù)預(yù)保溫的不同需求 進(jìn)行設(shè)計，如:直通管道或串聯(lián)的屯、形管道;所述第一反應(yīng)模塊為多進(jìn)單出，如:兩進(jìn)一出， 即不同的物料從兩個入口進(jìn)入第一反應(yīng)模塊后混合，并從同一個出口排出，入口的數(shù)量可 W由待混合物料的數(shù)量和種類來決定，多種待混合物料從第一反應(yīng)模塊的多個入口進(jìn)。
[0019] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，所述第二反應(yīng)模塊為單進(jìn)單出，多種物料經(jīng) 過第一反應(yīng)模塊混合和反應(yīng)后由同一個入口進(jìn)入第二反應(yīng)模塊，設(shè)置一個或多個第二反應(yīng) 模塊可W用于延長反應(yīng)的停留時間，反應(yīng)模塊的多少具體由反應(yīng)的停留時間決定。物料從 最后一個第二反應(yīng)模塊的出口排出。
[0020] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟1采用的微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中還包括降 溫模塊，降溫模塊為單進(jìn)單出，其作用是對從第一反應(yīng)模塊或最后一個第二反應(yīng)模塊出口 流出的、已完成反應(yīng)步驟的反應(yīng)液進(jìn)行降溫。
[0021] 預(yù)保溫模塊、第一反應(yīng)模塊、第二反應(yīng)模塊和降溫模塊中物料流通管道的形狀可 根據(jù)需求進(jìn)行設(shè)計，如圖1-圖3所示，如不需要混合的預(yù)保溫模塊可選擇直通管道，需要混 合的預(yù)保溫模塊、第一反應(yīng)模塊、第二反應(yīng)模塊和降溫模塊按照使多種物料更充分接觸混 合的原則進(jìn)行設(shè)計，優(yōu)選在物料流通管道中將管道設(shè)置成串聯(lián)的屯、形管道。
[0022] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟1或2中采用的預(yù)保溫模塊、第一反應(yīng)模 塊、第二反應(yīng)模塊或降溫模塊的材質(zhì)為有機(jī)玻璃。反應(yīng)系統(tǒng)可抗腐蝕，反應(yīng)的最大安全壓力 為1.5~l.SMPa。
[0023] 上述技術(shù)方案在另一種實施方式中，步驟1)在反應(yīng)模塊的總停留時間為20s~ 60s;步驟2)在反應(yīng)模塊的總停留時間為30s~90s。其中，反應(yīng)模塊是指第一反應(yīng)模塊和第 二反應(yīng)模塊的總和，即沒有第二反應(yīng)模塊時，W第一反應(yīng)模塊中的停留時間計，有第二反應(yīng) 模塊時，W第一反應(yīng)模塊和所有第二反應(yīng)模塊中的總停留時間計。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0025] 1、5-硝基水楊酸的制備反應(yīng)中放熱劇烈，如在反應(yīng)蓋中操作，濃硝酸和濃硫酸的 混合配制及滴加需要控制滴加速度，同時還需要準(zhǔn)確調(diào)整反應(yīng)溫度，而隨著反應(yīng)蓋體積的 增加，運樣的操作難度會逐步加大，稍有不慎滴加過快或局部濃度過大都有飛溫或者爆炸 的危險，有很大的安全及生產(chǎn)隱患。而該步反應(yīng)在本申請中使用微通道反應(yīng)器進(jìn)行該步反 應(yīng)有W下優(yōu)勢：
[0026] 1)濃硝酸和濃硫酸的混合配制可W在反應(yīng)模塊內(nèi)完成，實現(xiàn)了少量混酸現(xiàn)混現(xiàn)用 的模式，混酸在配置完畢后直接進(jìn)入下個模塊進(jìn)行反應(yīng)，避免了在反應(yīng)蓋中大量濃硝酸和 濃硫酸混合時放出的大量熱；
[0027] 2)5-硝基水楊酸的制備反應(yīng)中放熱劇烈，但微通道反應(yīng)器換熱能力強(qiáng)，且瞬時反 應(yīng)持液量小，因此物料的反應(yīng)溫度可W準(zhǔn)確控制，即便在很高的反應(yīng)溫度下也能保證連續(xù) 安全生產(chǎn)；
[0028] 3)5-硝基水楊酸與構(gòu)造異構(gòu)體3-硝基水楊酸的比例由傳統(tǒng)蓋式操作中的1:1提高 至現(xiàn)在的10:1左右，大大提局了反應(yīng)的收率；
[0029] 4)放熱可控，混酸配置與反應(yīng)的連續(xù)合成，操作效率較間歇式攬拌反應(yīng)蓋有了大 幅度的提升，大大縮短了反應(yīng)的操作周期；
[0030] 2、在5-氨基水楊酸的制備過程中存在氣-液-固Ξ相的反應(yīng)，如在反應(yīng)蓋中操作， 為保證Ξ相之間充分接觸，通常需要高溫高壓和長時間的反應(yīng)，而由于出的易燃易爆屬性， 生產(chǎn)中若發(fā)生泄露則安全隱患極大。在本申請中使用微通道反應(yīng)器進(jìn)行該步反應(yīng)有W下優(yōu) 勢：
[0031] 1)屯、形結(jié)構(gòu)可W使氣-液-固Ξ相在反應(yīng)過程中充分的接觸，大大縮短了反應(yīng)時 間；
[0032] 2)反應(yīng)持液量小且通過物料流速的控制能夠保證出按照理論1:1的摩爾比進(jìn)料， 不存在大量未參加的反應(yīng)此泄漏的可能性，反應(yīng)的安全性有了很大的提高；同時，多余的此 也能夠通過管道設(shè)計回收利用，提高了出的利用率；
[0033] 3、在微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中，本申請通過對反應(yīng)過程中原料種類、濃度及摩爾配比， 溶劑種類和用量，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和反應(yīng)壓力等關(guān)鍵參數(shù)的特殊搭配，兩步反應(yīng)在微通 道反應(yīng)器上操作的最終摩爾總收率大于80%，純度>99.0%。
【附圖說明】
[0034] 圖1是微通道反應(yīng)器中，物料流通管道形狀為屯、形的、單進(jìn)單出的模塊結(jié)構(gòu)示意 圖；
[0035] 圖2是微通道反應(yīng)器中，物料流通管道形狀為屯、形的、兩進(jìn)一出的模塊結(jié)構(gòu)示意 圖；
[0036] 圖3是微通道反應(yīng)器中，物料流通管道形狀為直通的、單進(jìn)單出的模塊結(jié)構(gòu)示意 圖；
[0037] 圖4是本發(fā)明實施例1-3中制備5-硝基水楊酸所用的微通道反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0038] 圖5是本發(fā)明實施例1-3中制備5-氨基水楊酸所用的微通道反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實施方式】
[0039] 下面結(jié)合附圖，對本發(fā)明的【具體實施方式】進(jìn)行詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的保 護(hù)范圍并不受【具體實施方式】的限制。
[0040] W下實施例所使用的微通道反應(yīng)器型號為康寧玻璃G1系列。實驗中所用試劑均為 工業(yè)級。
[0041 ] 實施例1:
[0042] (1)稱取80g水楊酸溶解于800ml的乙酸中作為物料1，物料1中水楊酸的摩爾濃度 為0.72mol/l;稱取120g的濃硝酸溶解于300ml的乙酸中作為物料2，物料2中硝酸的摩爾濃 度為3.量取100ml的濃硫酸為物料3,濃硫酸為常規(guī)市售濃硫酸，摩爾濃度為18mol/ L；
[0043] 控制物料1流速為22ml/min;控制物料2流速為12ml/min;控制物料3流速為6ml/ min,物料1在第一預(yù)保溫模塊11預(yù)熱至反應(yīng)溫度，物料2和物料3在第二預(yù)保溫模塊12混合 并預(yù)熱至反應(yīng)溫度;之后物料1、物料2和物料3流入第一反應(yīng)模塊13,在第一反應(yīng)模塊13中 混合均勻并進(jìn)行反應(yīng)，之后混合液流經(jīng)2個第二反應(yīng)模塊14延長反應(yīng)停留時間，該步反應(yīng)中 水楊酸和硝酸的摩爾比是1: 2.4;硝酸和硫酸的摩爾比是1: 2.8，反應(yīng)溫度為120 °C，反應(yīng)壓 力0.4MPa，反應(yīng)的停留時間（即反應(yīng)時間）為45s，反應(yīng)完成后混合液流入降溫模塊15降溫至 25。。
[0044] 當(dāng)微通道反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器降溫模塊出口流出的 反應(yīng)液，W通入30min的物料1(即660ml，66g水楊酸)對應(yīng)的反應(yīng)液為例，加入2.1化的冰水 混合物中，過濾，水洗后得到5-硝基水楊酸粗品，加入到2.化的60%無水乙醇中于20°C下重 結(jié)晶，過濾、干燥后得到黃色結(jié)晶粉末77.60g，摩爾收率88.66%。
[0045] (2)稱取步驟（1)中所得5-硝基水楊酸50g加入到600ml無水甲醇中溶解，加入30g 的20%化2〇)3溶液和1.5g的10%Pd/C作為物料4,物料4在第一預(yù)保溫模塊11預(yù)熱至反應(yīng)溫 度后在第一反應(yīng)模塊13中與來自此通入管道16的此混合均勻并反應(yīng)，之后氣液固混合物流 經(jīng)3個第二反應(yīng)模塊14延長反應(yīng)停留時間，物料4的流速為13.5g/min，調(diào)節(jié)此氣體流量計使 5-硝基水楊酸與出的摩爾比為1: 2.0，反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)壓力1.OMPa，反應(yīng)的停留時間 (即反應(yīng)時間）為75s;
[0046] 當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從最后一個第二反應(yīng)模塊出口流出的 反應(yīng)液，W通入Mg的5-硝基水楊酸對應(yīng)的反應(yīng)液為例，加入20 %化2〇)3至抑值為10.0，過濾 除去Pd/C，濾液重新加入10%稀鹽酸調(diào)節(jié)抑值為3.0,25°C下攬拌1小時，過濾、干燥后得到 類白色結(jié)晶性粉末34. lOg，摩爾收率92.70% ;兩步反應(yīng)總收率82.19 %，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜檢 測純度99.1%。
[0047] 實施例2:
[004引 （1)稱取1 OOg水楊酸溶解于1000ml的乙酸中作為物料1，物料1中水楊酸的摩爾濃 度為0.72mol/l;稱取150g的濃硝酸溶解于375ml的乙酸中作為物料2,物料2中硝酸的摩爾 濃度為3.2molA;量取120ml的濃硫酸為物料3，濃硫酸為常規(guī)市售濃硫酸，摩爾濃度為 18mol/L；
[0049] 控制物料1流速為20ml/min;控制物料2流速為lOml/min;控制物料3流速為5ml/ min,物料1在第一預(yù)保溫模塊11預(yù)熱至反應(yīng)溫度，物料2和物料3在第二預(yù)保溫模塊12混合 并預(yù)熱至反應(yīng)溫度;之后物料1、物料2和物料3流入第一反應(yīng)模塊13,在第一反應(yīng)模塊混合 均勻并進(jìn)行反應(yīng)，之后混合液流經(jīng)2個第二反應(yīng)模塊14延長反應(yīng)停留時間，該步反應(yīng)中水楊 酸和硝酸的摩爾比是1: 2.2 ;硝酸和硫酸的摩爾比是1: 2.8，反應(yīng)溫度為110°C，反應(yīng)壓力 0.5MPa，反應(yīng)的停留時間（即反應(yīng)時間）為50s，反應(yīng)完成后混合液流入降溫模塊15降溫至25 。。
[0050] 當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器降溫模塊出口流出的反應(yīng) 液，W通入45min的物料1 (即900ml，90g水楊酸）對應(yīng)的反應(yīng)液為例，加入化的冰水混合物 中，過濾，水洗后得到5-硝基水楊酸粗品，加入到化的60%的無水乙醇中于20°C重結(jié)晶，過 濾、干燥后得到黃色結(jié)晶粉末104.91g，摩爾收率87.92%。
[0化1 ] (2)稱取步驟(1)中所得5-硝基水楊酸80g加入到1000ml無水甲醇中溶解，加入50g 的20%化2〇)3溶液和2.4g的10%Pd/C作為物料1，物料4在第一預(yù)保溫模塊11預(yù)熱至反應(yīng)溫 度后在第一反應(yīng)模塊13中與來自此通入管道16的此混合均勻并反應(yīng)，之后氣液固混合物流 經(jīng)3個第二反應(yīng)模塊14延長反應(yīng)停留時間，物料4的流速為15. Og/min，調(diào)節(jié)此氣體流量計流 速使5-硝基水楊酸與此的摩爾比為1: 2.0，反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)壓力1. OMPa，反應(yīng)的停留 時間（即反應(yīng)時間）為60s;
[0052]當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從最后一個第二反應(yīng)模塊出口流出的 反應(yīng)液，W通入68g 5-硝基水楊酸對應(yīng)的反應(yīng)液為例，加入20%化2〇)3溶液至pH值為10.0， 過濾除去Pd/C，濾液重新加入10%稀鹽酸調(diào)節(jié)抑值為3.0,25°C下攬拌1小時，過濾、干燥后 得到類白色結(jié)晶性粉末52.06g，摩爾收率91.57% ;兩步反應(yīng)總收率80.51 %，產(chǎn)品經(jīng)液相色 譜檢測純度99.3%。
[0化3]實施例3:
[0054] (1)稱取90g水楊酸溶解于900ml的乙酸中作為物料1，物料1中水楊酸的摩爾濃度 為0.72mol/l;稱取150g的濃硝酸溶解于375ml的乙酸中作為物料2，物料2中硝酸的摩爾濃 度為3.量取120ml的濃硫酸為物料3,濃硫酸為常規(guī)市售濃硫酸，摩爾濃度為18mol/ L；
[0055] 控制物料1流速為25ml/min;控制物料2流速為12ml/min;控制原料3流速為6ml/ min,物料1在第一預(yù)保溫模塊11預(yù)熱至反應(yīng)溫度，物料2和物料3在第二預(yù)保溫模塊12混合 并預(yù)熱至反應(yīng)溫度;之后物料1、物料2和物料3流入第一反應(yīng)模塊13,在第一反應(yīng)模塊混合 均勻并進(jìn)行反應(yīng)，之后混合液流經(jīng)2個第二反應(yīng)模塊14延長反應(yīng)停留時間，該步反應(yīng)中水楊 酸和濃硝酸的摩爾比是1: 2.1;濃硝酸和濃硫酸的摩爾比是1: 2.8，反應(yīng)溫度為120 °C，反應(yīng) 壓力0.5MPa，反應(yīng)的停留時間（即反應(yīng)時間）為48s，反應(yīng)完成后混合液流入降溫模塊15降溫 至 25°C;
[0056] 當(dāng)微通道反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器降溫模塊出口流出的 反應(yīng)液，W通入30min的物料1 (即750ml，75g水楊酸)對應(yīng)的反應(yīng)液為例，加入2.化的冰水混 合物中，過濾，水洗后得到5-硝基水楊酸粗品，加入到化60%的無水乙醇中于20°C重結(jié)晶， 過濾、干燥后得到黃色結(jié)晶粉末88.05g，摩爾收率88.55%。
[0057] (2)稱取步驟（1)中所得5-硝基水楊酸60g加入到750ml無水甲醇中溶解，加入40g 的20%化2〇)3溶液和2.0g的10%Pd/C作為物料1，物料4在第一預(yù)保溫模塊11預(yù)熱至反應(yīng)溫 度后在第一反應(yīng)模塊13中與來自此通入管道16的此混合均勻并反應(yīng)，之后氣液固混合物流 經(jīng)3個第二反應(yīng)模塊14延長反應(yīng)停留時間，物料4的流速為18. Og/min，調(diào)節(jié)此氣體流量計流 速使5-硝基水楊酸與此的摩爾比為1:2.2,反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)壓力為l.OMPa，反應(yīng)的停 留時間（即反應(yīng)時間）為52s;
[0058] 當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，W通入 54g 5-硝基水楊酸對應(yīng)的反應(yīng)液為例，加入20%化2〇)3至pH值為10.0，過濾除去Pd/C，濾液 重新加入10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.0,25°C下攬拌1小時，過濾、干燥后得到類白色結(jié)晶性粉 末41.54g，摩爾收率91.98% ;兩步反應(yīng)總收率81.45%，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜檢測純度99.2%。
[0059] 對比例
[0060] 稱取200g的水楊酸溶解于到化的無水乙酸中，配置540ml的濃硝酸與480ml濃硫酸 的混酸室溫下緩慢滴入反應(yīng)體系，控制反應(yīng)的內(nèi)溫不超過50°C，大約滴加4小時，滴加完畢 50°C保溫攬拌1小時，將反應(yīng)體系加入到化冰水混合物中，(TC保溫攬拌1小時，過濾，水洗得 到5-硝基水楊酸粗品，粗品中3-硝基水楊酸與5-硝基水楊酸的比例為1:1.2,將粗品干燥后 加入60%的乙醇水溶液重結(jié)晶兩次得到72.9g的5-硝基水楊酸，摩爾收率27.50%。
[0061 ] 將精制后的5-硝基水楊68.Og溶解于680ml的甲醇中，加入25.Og的20%化2(X)3溶 液，攬拌溶解后加入6.8g的Pd/C，升溫至50°C后攬拌反應(yīng)，反應(yīng)48小時原料幾乎完全轉(zhuǎn)化， 加入20 % Na2〇)3至pH值為10.0，過濾除去Pd/C，濾液重新加入10 %稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.0，25 °C下攬拌1小時，過濾、干燥后得到類白色結(jié)晶性粉末32.83g，摩爾收率57.80%;兩步反應(yīng) 總收率15.90%，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜檢測純度97.8%。
[0062] 本申請使用微通道反應(yīng)器與對比例相比，5-硝基水楊酸的收率和總收率大大提 高，純度也提高到了99 % W上。
[0063] 實施例4
[0064] 本實施例是對實施例1-3中5-硝基水楊酸的制備過程所用微通道反應(yīng)器進(jìn)行說 明。
[0065] 如圖4所示，該過程所用微通道反應(yīng)器中第一預(yù)保溫模塊11和第二預(yù)保溫模塊12 分別與第一反應(yīng)模塊13的兩個入口相連通，第一反應(yīng)模塊后按物料流動方向還可W串聯(lián)有 若干個第二反應(yīng)模塊14,本申請實施例1-3根據(jù)總反應(yīng)停留時間使用了 2個第二反應(yīng)模塊， 但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，當(dāng)選擇更大持液量的第一反應(yīng)模塊時，第二反應(yīng)模塊的添加 不是必須的，當(dāng)選擇不同持液量的第二反應(yīng)模塊時，在同一反應(yīng)中的第二反應(yīng)模塊的個數(shù) 也是可調(diào)整的；最后一個第二反應(yīng)模塊出口處還串聯(lián)有降溫模塊15;第一預(yù)保溫模塊11中 的物料流通管道為直通管道，其余的第二預(yù)保溫模塊12、第一反應(yīng)模塊13、第二反應(yīng)模塊14 和降溫模塊的物料流通管道均為多個屯、形串聯(lián)形成的管道。
[0066] 實施例5
[0067] 本實施例是對實施例1-3中5-氨基水楊酸的制備的制備過程所用微通道反應(yīng)器進(jìn) 行說明。
[0068] 如圖5所示，該過程所用微通道反應(yīng)器中第一預(yù)保溫模塊11和出通入管道16分別 與第一反應(yīng)模塊13的兩個入口相連通，第一反應(yīng)模塊后按物料流動方向還可W串聯(lián)有若干 個第二反應(yīng)模塊14,本申請實施例1-3根據(jù)總反應(yīng)停留時間使用了 3個第二反應(yīng)模塊;但本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，當(dāng)選擇更大持液量的第一反應(yīng)模塊時，第二反應(yīng)模塊的添加不是 必須的，當(dāng)選擇不同持液量的第二反應(yīng)模塊時，在同一反應(yīng)中的第二反應(yīng)模塊的個數(shù)也是 可調(diào)整的；第一預(yù)保溫模塊11中的物料流通管道和此通入管道16為直通管道，其余的第一 反應(yīng)模塊13和第二反應(yīng)模塊14的物料流通管道均為多個屯、形串聯(lián)形成的管道。
[0069] 前述對本發(fā)明的具體示例性實施方案的描述是為了說明和例證的目的。運些描述 并非想將本發(fā)明限定為所公開的精確形式，并且很顯然，根據(jù)上述教導(dǎo)，可W進(jìn)行很多改變 和變化。對示例性實施例進(jìn)行選擇和描述的目的在于解釋本發(fā)明的特定原理及其實際應(yīng) 用，從而使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)并利用本發(fā)明的各種不同的示例性實施方案W及 各種不同的選擇和改變。本發(fā)明的范圍意在由權(quán)利要求書及其等同形式所限定。
【主權(quán)項】
1. 一種5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 5-硝基水楊酸的制備： 將作為物料1的水楊酸溶液、作為物料2的濃硝酸溶液和作為物料3的濃硫酸預(yù)保溫至 反應(yīng)溫度后，按照水楊酸和硝酸的摩爾比為1:1.0~1:3.0、硝酸和硫酸的摩爾比為1:1.0~ 1: 3.0的方式將物料1、物料2和物料3進(jìn)行混合，在反應(yīng)溫度為80~140°C、反應(yīng)壓力為0~ 〇.5MPa的條件下進(jìn)行反應(yīng)，之后進(jìn)行后處理得到5-硝基水楊酸精制品； 2) 5-氨基水楊酸的制備： 將步驟1所得5-硝基水楊酸精制品溶解于溶劑中，并加入Na2C03和催化劑Pd/C，得到物 料4;預(yù)保溫后催化加氫將5-硝基水楊酸還原為5-氨基水楊酸;其中5-硝基水楊酸與所加入 Na2C〇3的摩爾比為1:0.5~0.01，5-硝基水楊酸與氫氣的摩爾比為1:2.0~1:3.0,5-硝基水 楊酸與催化劑Pd/C的質(zhì)量比為1:0.1~1:0.01，在反應(yīng)溫度為30°C~50°C、反應(yīng)壓力為0.5 ~1.5MPa的條件下進(jìn)行反應(yīng)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟1中所述反應(yīng)溫 度優(yōu)選為120°C，所述反應(yīng)壓力優(yōu)選為0.4MPa;所述水楊酸溶液為水楊酸的乙酸溶液，其中 水楊酸的濃度為〇. 5~1. Omol/L，優(yōu)選0.72~0.75mol/L;所述水楊酸和硝酸的摩爾比優(yōu)選 為1:2.0,硝酸和硫酸的摩爾比優(yōu)選為1:1.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟1中所述后處理 為將反應(yīng)后的反應(yīng)液降溫，優(yōu)選為降溫至25°C，加入碎冰并攪拌析晶，過濾后得到5-硝基水 楊酸粗品，隨后用60%的乙醇水溶液，優(yōu)選在20°C的條件下重結(jié)晶得到5-硝基水楊酸精制 品。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑為 甲醇，其中：5-硝基水楊酸溶解于甲醇中的摩爾濃度為0.2mol/L~1.Omol/L，優(yōu)選0.6mol/ L;所述Na2C03以Na2C03溶液的形式加入，優(yōu)選20 % Na2C03溶液;所述催化劑Pd/C為10 % Pd/C; 所述H2為高純氫氣;所述5-硝基水楊酸與氫氣的摩爾比優(yōu)選為1:2.5，所述5-硝基水楊酸與 催化劑Pd/C的質(zhì)量比優(yōu)選為1:0.05;所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為50°C，所述反應(yīng)壓力優(yōu)選為 1.OMPa 〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟1和步驟2中的預(yù) 保溫、反應(yīng)步驟均是在微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中進(jìn)行的，所述微通道反應(yīng)器系統(tǒng)包括預(yù)保溫模 塊和第一反應(yīng)模塊，預(yù)保溫模塊后串聯(lián)有第一反應(yīng)模塊。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)模塊后 按物料流動方向還串聯(lián)一個或多個第二反應(yīng)模塊。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟1采用的微通道 反應(yīng)器系統(tǒng)中還包括降溫模塊，所述降溫模塊串聯(lián)在第一反應(yīng)模塊或最后一個第二反應(yīng)模 塊出口后。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟1或2中采用的預(yù) 保溫模塊、第一反應(yīng)模塊、第二反應(yīng)模塊或降溫模塊的材質(zhì)為有機(jī)玻璃。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，步驟1)在反應(yīng)模塊的 總停留時間為20s~60s;步驟2)在反應(yīng)模塊的總停留時間為為30s~90s。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸的制備方法，其特征在于，預(yù)保溫模塊、第一反 應(yīng)模塊、第二反應(yīng)模塊或降溫模塊的物料流通管道為直通或串聯(lián)的心形管道。
【文檔編號】C07C227/04GK106083623SQ201610415924
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月8日 公開號201610415924.7, CN 106083623 A, CN 106083623A, CN 201610415924, CN-A-106083623, CN106083623 A, CN106083623A, CN201610415924, CN201610415924.7
【發(fā)明人】楊昆, 安永生
【申請人】黑龍江鑫創(chuàng)生物科技開發(fā)有限公司