一種索拉菲尼的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及索拉菲尼制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種索拉菲尼的制備方法：以4-氯-3-三氟甲基苯胺、對(duì)氨基苯酚與三光氣發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物Ⅳ；以4-氯-2-吡啶甲醛與甲胺醇溶液反應(yīng)發(fā)生希夫堿反應(yīng)得到化合物Ⅵ；化合物Ⅳ和化合物Ⅵ在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑作用下反應(yīng)得到索拉菲尼。本發(fā)明的制備索拉菲尼的方法，路線大為縮短，僅有三步，簡(jiǎn)化了操作工藝，反應(yīng)條件較為溫和，后處理簡(jiǎn)便易行，更適合工業(yè)化生產(chǎn)要求，不僅節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和勞動(dòng)成本，而且降低了生產(chǎn)成本，大幅度提高了反應(yīng)的收率，本路線總收率達(dá)到60%以上。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種索拉菲尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的制備技術(shù)，具體涉及一種新型抗腫瘤藥索拉菲尼 (Sorafenib)的制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 索拉菲尼（Sorafenib),商品名為Nexavar(多吉美)，由拜耳/Onyx公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)， 2005年12月20日獲得FDA批準(zhǔn)上市用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法沒(méi)有響應(yīng)或不能耐受之胃腸道基 質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；2006年9月，多吉美第一個(gè)經(jīng)過(guò)了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局批準(zhǔn)，用于不可手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌患者的治療，并于2006年11月正式上市；2008年 6月，SFDA批準(zhǔn)索拉菲尼用于治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌，2008年7月正式 上市。索拉菲尼化學(xué)名稱(chēng)為4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基]-吡 啶-2-羧酸甲胺，CAS號(hào)：284461-73-0。結(jié)構(gòu)式如I所示： (I)
索拉非尼是一種可口服的新穎靶向治療藥物，是第一種口服的多激酶抑制劑，能靶向 作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體，這兩種激酶會(huì)影響 腫瘤細(xì)胞增生及血管生成，這些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2 (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體)、 VEGFR-3、TOGFR-β (血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)、KIT和FLT-3 (屬I(mǎi)II型酪氨酸激酶受體 家族）能抑制RAF-I、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、TOGF- β、 KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性，索拉菲尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷 由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)作用于 VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的。 目前，對(duì)于索拉菲尼的制備方法國(guó)內(nèi)外已有文獻(xiàn)報(bào)道，美國(guó)專(zhuān)利（US7235576)及世界專(zhuān) 利TO0042012公開(kāi)了采用2-吡啶甲酸為起始原料，與草酰氯或氯化亞砜等酰氯化試劑反應(yīng) 生成4-氯-2-吡啶甲酰氯，后者與甲醇反應(yīng)成酯、得到的產(chǎn)物再次與甲胺醇溶液發(fā)生親核 取代反應(yīng)得到酰胺，后者經(jīng)與4-氨基苯酚反應(yīng)，與4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯反應(yīng)得到 目標(biāo)物I。
[0004] 美國(guó)專(zhuān)利（US2003144278)及世界專(zhuān)利W00041698公開(kāi)了以4-氯吡啶為起始原 料，經(jīng)Menisci反應(yīng)得到4-氯-N-甲基-2-吡啶-甲酰胺，后者經(jīng)與4-氨基苯酚反應(yīng)，與 4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯反應(yīng)得到目標(biāo)物I ;同時(shí)還公開(kāi)了以4-氯-2-吡啶甲酰氯 為起始原料，與甲醇反應(yīng)成酯、得到的產(chǎn)物再次與甲胺醇溶液發(fā)生親核取代反應(yīng)得到酰胺， 后者經(jīng)與4-氨基苯酚反應(yīng)，與4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯反應(yīng)得到目標(biāo)物I。
[0005] 世界專(zhuān)利W02009111061公開(kāi)了以4-氯-3-三氟甲基苯胺為起始原料，與羰基二 睞B巫i CDTsI 75 4- ?Ν-田其氙其田WW-D卜卜晾其氣）犋剄日烷物T _ Fig. 4 W02009111061 報(bào)道的路線
以上現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的制備索拉菲尼的合成方法，F(xiàn)ig. 1的步驟繁多，合成過(guò)程中使用 的氯化亞砜，對(duì)環(huán)境不友好，氯化亞砜分解產(chǎn)生的酸性氣體，會(huì)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備造成腐蝕，不利 于工業(yè)化大生產(chǎn)要求，且4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯價(jià)格較為昂貴，增加了生產(chǎn)成本。 Fig. 2較之Fig. 1，步驟有所縮短，直接以4-氯-2-吡啶甲酰氯為起始原料后續(xù)步驟與 Fig. 1相同，但4-氯-2-吡啶甲酰氯價(jià)格較為昂貴，增加了生產(chǎn)成本，不利于工業(yè)化大生 產(chǎn)；Fig. 3步驟進(jìn)一步縮短，路線中的Menisci反應(yīng)為高危險(xiǎn)性的反應(yīng)，有爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，反 應(yīng)中使用到的濃硫酸、H2O 2在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)放出大量的熱，極易發(fā)生爆炸，不僅會(huì)對(duì)生產(chǎn)造 成損失，嚴(yán)重的會(huì)造成實(shí)驗(yàn)人員傷亡；Fig. 4僅有兩步反應(yīng)，縮短了生產(chǎn)周期，但是原料價(jià) 格較為昂貴，增加了生產(chǎn)成本，同樣不利于工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明目的：現(xiàn)有技術(shù)制備索拉菲尼存在合成步驟較長(zhǎng)、工藝繁瑣、后處理復(fù)雜、生 產(chǎn)成本高、對(duì)環(huán)境不友好等缺陷，為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種總收率高，成 本更低的索拉菲尼的方法。
[0009] 技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的一種新型索拉菲尼的制備方法，本發(fā) 明的具體實(shí)施措施如下所述： (1)以4-氯-3-三氟甲基苯胺（II)及對(duì)氨基苯酚(III)為原料在堿催化下，與三光氣反 應(yīng)得到化合物(IV)。
(3)取步驟（1)得到的化合物(IV)與步驟（2)得到的化合物(VI)，在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑 作用下反應(yīng)得到化合物（I )即索拉菲尼。
[0012]
本發(fā)明提供的制備索拉菲尼的方法，其中步驟（1)中所使用到的堿可以為下列試劑之 一：有機(jī)堿，如甲醇鈉、乙醇鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、氨基鈉、三苯甲基鈉、叔丁醇鉀、吡陡、哌啶、 三甲胺、三乙胺、三丙胺或二異丙基乙基胺等；無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選堿性試劑為二異丙基乙胺（DIEA)，其中芳香胺、三光氣的用量 摩爾比為2:1-6: 1，芳香胺與堿試劑用量摩爾比為1:1-1: 3。
[0013] 其中步驟（1)的反應(yīng)溶劑為DMF、二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷 (氯仿)、甲苯、丙酮的一種或兩種及多種上述試劑的混合溶劑，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。反應(yīng) 溫度可以在_20°C -60°C，作為優(yōu)選反應(yīng)溫度為-KTC -40°C，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，可 以為30分鐘至24小時(shí)。
[0014] 本發(fā)明提供的制備索拉菲尼的方法，其中步驟（2)的反應(yīng)溶劑為甲醇，乙醇，DMF、 二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、N -甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、 甲苯、丙酮的一種或兩種及多種上述試劑的混合溶劑。芳香醛和胺的摩爾比為1:1-1:3 ;反 應(yīng)溫度可以在-KTC -60°C，作為優(yōu)選反應(yīng)溫度為20°C -45°C，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，可 以為30分鐘至24小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明提供的制備索拉菲尼的方法，其中步驟（3)所用到的堿性試劑為下列之一： 有機(jī)堿，如甲醇鈉、乙醇鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、氨基鈉、三苯甲基鈉、叔丁醇鉀、吡陡、哌陡、三 甲胺、三乙胺、三丙胺或二異丙基乙基胺等；無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。優(yōu)選叔丁醇鉀，碳酸鉀。
[0016] 本發(fā)明提供的制備索拉菲尼的方法，其中步驟（3)所用到的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列 之一：芐基三乙基氯化銨（TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫胺（TBAB)、 三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨，以四丁基溴化銨為最 佳。其中步驟（4)的反應(yīng)溶劑為DMF、二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷(氯 仿)、N -甲基吡咯烷酮、甲苯、丙酮、乙腈、乙酸乙酯的一種或兩種及多種上述試劑的混合溶 劑。反應(yīng)溫度可以在-KTC -200°C，作為優(yōu)選反應(yīng)溫度為5°C -KKTC，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全 為準(zhǔn)，可以為30分鐘至24小時(shí)，作為優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至14小時(shí)。
[0017] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程如下式： Fig. 5 本發(fā)明的合成路線
本發(fā)明的有益效果： (1)本發(fā)明的制備索拉菲尼的方法，采用價(jià)廉易得的原料經(jīng)三步反應(yīng)得到，路線短，極 大地縮短了生產(chǎn)周期，路線中所使用的原料均價(jià)格低廉，極大的節(jié)約了生產(chǎn)成本，路線中各 步反應(yīng)條件較為溫和，后處理簡(jiǎn)便易行，本路線總收率達(dá)到50%以上，大幅度提高了反應(yīng)的 收率，更適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0018] (2)本發(fā)明在制備化合物(IV)時(shí)，采用一鍋法，將4-氯-3-三氟甲基苯胺（II )，對(duì) 氨基苯酚(III)及三光氣經(jīng)一鍋法得到化合物(IV)反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)便易行，收率高， 降低了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0019] (3)本發(fā)明在制備化合物(VI)采用醛和胺生成希夫堿的反應(yīng)，將4-氯-2-吡啶甲 醛與甲胺醇溶液反應(yīng)的到化合物VI，與現(xiàn)有工藝相比，本法無(wú)需中間生成酰氯的環(huán)節(jié)，簡(jiǎn)化 了操作工藝，節(jié)省時(shí)間和勞動(dòng)成本，后處理簡(jiǎn)便易行，提高了反應(yīng)的收率，降低了成本，同時(shí) 避免氯化亞砜等試劑的使用，減少了對(duì)設(shè)備的腐蝕，對(duì)環(huán)境友好。
[0020] (4)本發(fā)明在制備化合物（I )時(shí)采用以價(jià)廉易得的氫氧化鉀為縛酸劑，以四丁基 溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，直接得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物I，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，降 低了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0021]
【具體實(shí)施方式】： 以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，但絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。下面參照實(shí)施 例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以 及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換、 組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0022] 實(shí)施例1 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羥基苯基）-脲(IV)的制備 在100mL反應(yīng)瓶中，加入4-氯-3-三氟甲基苯胺（11. 7g，60mol)，三光氣（6. 0g， 20mol)，及二異丙基乙胺（4.7g, 36mmol)溶于70ml無(wú)水二氯甲燒中，-5°C條件下，反應(yīng) 1.5小時(shí)，反應(yīng)完畢，向此反應(yīng)體系中另加入對(duì)氨基苯酉分（6. 5g, 0.06mol)及二異丙基乙胺 (4. 6g, 35_〇1)，維持-5°C繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)體系中加入100mL水洗滌2次，水層用 50ml二氯甲烷洗滌1次，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到 1- (4-羥基苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）脲（16. 9g)，總收率85. 3 %。
[0023] 實(shí)施例2 N-甲基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（VI)的制備 在250ml反應(yīng)瓶中，(TC下，將4-氯-2-吡啶甲醛（7. lg，50mmol)緩慢加入150ml甲 胺的醇溶液中，加畢緩慢升至25°C，保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢，濃縮，加入150ml水，抽濾， 少量水洗滌，50°C減壓干燥，得到N-甲基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（7.0g)，總收率 82. 1%，ESI-MS: 171 (MH+)。
[0024] 實(shí)施例3 索拉菲尼的制備 在100mL反應(yīng)瓶中，將N- (4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羥基苯基）-脲化 合物（IV) (6. 6g，0.02mol)溶于50ml無(wú)水四氫呋喃中，攪拌使之溶解完全，另加入四丁 基溴化銨（3.(^，0.02111〇1)，碘化鉀（1.5 8)、氫氧化鉀（2.(^，40111〇1)及化合物〇/1)1甲 基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（8. 5g，0. 05mol)，控溫于80°C反應(yīng)10小時(shí)，冷卻至室 溫，減壓濃縮，以二氯甲烷（100mL)和水（100mL)萃取，水層用二氯甲烷（50ml)洗滌，合并 有機(jī)層用水（100mL)，飽和食鹽水（100mL)洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓濃縮，得到淡 棕色固體索拉菲尼（8. 3g)，總收率 89. 4%，純度：98%，mp : 205-207°C。ESI-MS:465(MH+)。 1H NMR (DMS0-d6) δ 9· 2 (s, 1H)，9· 0 (s, 1H)，8· 9 (m, 1H)，8· 5 (m，1H)，8. I (m，1H)，7· 6 ( m，2H)，7· 35 (m, 1H)，7. I (m, 2H)，2· 8 (m，3H) ο [0025] 實(shí)施例4 索拉菲尼的制備 在100mL反應(yīng)瓶中，將N- (4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羥基苯基）-脲化 合物（IV) (6. 6g，0. 02mol)溶于50ml DMF中，攪拌使之溶解完全，另加入四丁基碘化銨 (7.388,0.02!11〇1)，氫氧化鉀（2.(^，40111〇1)及化合物〇/1)1甲基-(4-氯-2-吡啶 基）甲酰胺（6.8g，0.04mol)，控溫于80°C反應(yīng)7小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮，以乙酸乙 酯（100mL)和水（100mL)萃取，水層用乙酸乙酯洗滌2次，合并有機(jī)層依次用水（100ml)，飽 和食鹽水（100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到淡棕色固體索拉菲尼（8. 3g)，總 收率 89. 4%，純度：98%，mp : 205-207°C。ESI-MS:465 (MH+)。1HNMR(DMSO-Cie) δ 9.2 (s， 1Η), 9. 0 (s, 1H), 8. 9 (m, 1H), 8. 5 (m, 1H), 8. I (m, 1H), 7. 6 (m, 2H), 7. 35 (m, 1H), 7. I (m, 2H), 2.8 (m，3H)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索拉菲尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 4-氯-3-三氟甲基苯胺、對(duì)氨基苯酚與三光氣發(fā)生親核取代反應(yīng)得到 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羥基苯基）-脲； (2) 4-氯-2-吡啶甲醛與甲胺醇溶液反應(yīng)發(fā)生希夫堿反應(yīng)得到化合物Ν-甲基-(4-氯-2-批陡基）甲酰胺； (3) 將Ν-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν'- (4-羥基苯基）-脲與Ν-甲基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺，在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑作用下反應(yīng)得到索拉菲尼。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于（1)中親核取代反應(yīng)中使用堿性試 劑，其中芳香胺、三光氣的用量摩爾比為2:1-6: 1，芳香胺與堿試劑用量摩爾比為1:1-1: 3〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的堿性試劑為：有機(jī)堿，如甲醇 鈉、乙醇鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、氨基鈉、三苯甲基鈉、叔丁醇鉀、吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三 丙胺或二異丙基乙基胺等；無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧 化鉀，優(yōu)選堿性試劑為二異丙基乙胺（DIEA)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于（2)中酰胺鍵的引入優(yōu)選希夫堿反 應(yīng)，其中甲胺和醛的摩爾比為1:1-3:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中反應(yīng)溫度為-20 °C -60°C，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至24小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中反應(yīng)溫度為0°C _45°C， 反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)至24小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)是在堿性條件下使用相轉(zhuǎn) 移催化劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨 (TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫胺（TBAB )、三辛基甲基氯化銨、十二烷 基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)中反應(yīng)溫度為0°C -160°C， 反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至24小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK105859612SQ201510027239
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2015年1月20日
【發(fā)明人】李光勇, 耿鳳孌, 劉曉君
【申請(qǐng)人】山東康美樂(lè)醫(yī)藥科技有限公司