一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的方法，包括以下步驟：將哌馬色林半酒石酸鹽加入到水中，溶解后，濃縮，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型B；其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽與水的重量體積比為1：4～6g/ml。本發(fā)明方法采用無毒無害的水作為溶劑，成功地制備得到了哌馬色林半酒石酸鹽晶型B，而且，本發(fā)明方法簡便、安全、環(huán)保，生產(chǎn)效率高，經(jīng)濟(jì)效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌馬色林半酒石酸鹽，化學(xué)名為N-(4_氟苯甲基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基）尿素酒石酸鹽（2 :1 )，英文名為urea,N-[ (4-f Iuorophenyl) methyl]-N-(I-methyI-4-piperidinyI)-N7-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl Jmethyl]-, (2R,3R)_2,3_dihydroxybutanedioate(2:1)，是一種5-輕色胺2A受體反向激動(dòng)劑，主要用 于治療出現(xiàn)幻覺或妄想癥等精神疾病的帕金森癥患者，其結(jié)構(gòu)式如下：
[000
[0004] 中國專利CN 102153505 A報(bào)道了一種哌馬色林半酒石酸鹽晶型B，具有良好的穩(wěn) 定性和水溶解性，其制備方法如下：
[0005] (1)在5°C下，向IOml丁酮中加入160mg哌馬色林半酒石酸鹽的600μ1水溶液，攪拌3 天，加入5ml丁酮，并繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將固體濾出，并在室溫下空氣中干燥12小時(shí)，得到晶型 B；
[0006] (2)在室溫下，向3.Oml甲苯中加入135mg哌馬色林半酒石酸鹽的2.Oml溶液，攪拌 24小時(shí)，然后濾出，并在室溫下空氣中干燥14小時(shí)，得到晶型B;
[0007] (3)將60mg哌馬色林半酒石酸鹽加入到1.0ml庚烷中，并在40°C下攪拌18小時(shí)，將 固體過濾并在40°C下空氣中干燥1小時(shí)，得到晶型B。
[0008] 上述晶型B的制備方法，不僅需要使用丁酮、甲苯等對(duì)人體有毒有害的有機(jī)溶劑， 嚴(yán)重影響哌馬色林半酒石酸鹽晶型B作為藥品使用的安全性，而且，該方法在有機(jī)溶劑中的 攪拌時(shí)間長達(dá)18小時(shí)~3天，生產(chǎn)效率很低，經(jīng)濟(jì)效益差，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 為了克服現(xiàn)有方法的缺陷和不足，需要對(duì)哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的制備方法 作進(jìn)一步的改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的方法。
[0011] 本發(fā)明提供的一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的方法，包括以下步驟:將哌馬 色林半酒石酸鹽加入到水中，溶解后，濃縮，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型B;其中，所 述哌馬色林半酒石酸鹽與水的重量體積比為1:4~6g/ml。
[0012] 進(jìn)一步的，所述溶解的時(shí)間為〇. 5~1小時(shí)。
[0013]進(jìn)一步的，所述溶解時(shí)的溫度為40°C~50°C。
[0014] 進(jìn)一步的，所述溶解為攪拌溶解。
[0015] 進(jìn)一步的，所述濃縮時(shí)的溫度為45°C~55°C。
[0016]進(jìn)一步的，所述濃縮為減壓濃縮。
[0017] 進(jìn)一步的，所述哌馬色林游離堿是由以下步驟制備得到：
[0018] a、將4-異丁氧基芐胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氫氣體，于97°C~103 °C下加入光氣，降溫至80°C~85°C，反應(yīng)完后，冷卻，得到異氰酸酯的甲苯溶液；
[0019] 其中，所述4-異丁氧基芐胺與甲苯的重量比為1:4~5,所述4-異丁氧基芐胺與氯 化氫氣體的摩爾比為1:1.05~1.20,所述4-異丁氧基節(jié)胺與光氣的摩爾比為1:1.4~1.7;
[0020] b、將步驟a所得異氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟芐基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氫呋喃溶液中，反應(yīng)完后，減壓濃縮，除去溶劑，得到哌馬色林；
[0021] 其中，所述異氰酸酯與4-(4-氟芐基氨基)-1_甲基哌啶的摩爾比為1:0.9~1，所述 4-(4_氟芐基氨基)_1_甲基哌啶與四氫咲喃的重量比為1:8~10;
[0022] c、在40°C~45°C條件下，將步驟b所得哌馬色林，與酒石酸一起加入乙醇中，攪拌1 小時(shí)，冷卻至10 °C~20 °C攪拌4~6小時(shí)，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半 酒石酸鹽粗品；
[0023] 其中，所述哌馬色林與酒石酸的摩爾比為1:0.5~0.6，所述酒石酸與乙醇的重量 比為1:25~30;
[0024] d、將步驟c所得哌馬色林半酒石酸鹽粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下 攪拌4~6小時(shí)，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半酒石酸鹽；
[0025] 其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽粗品與乙醇的比例為1:4~6g/ml。
[0026] 進(jìn)一步的，步驟b中，所述反應(yīng)時(shí)的溫度為40°C~45°C;所述減壓濃縮時(shí)的溫度為 40°C~50°C。
[0027] 進(jìn)一步的，步驟c中，所述真空干燥時(shí)的溫度為40°C~45°C，所述真空干燥的時(shí)間 為7~9小時(shí)。
[0028]進(jìn)一步的，步驟d中，所述真空干燥時(shí)的溫度為40°C~45°C，所述真空干燥的時(shí)間 為7~9小時(shí)。
[0029] 本發(fā)明方法采用無毒無害的水作為溶劑，成功地制備得到了哌馬色林半酒石酸鹽 晶型B，而且，本發(fā)明方法簡便、安全、環(huán)保，生產(chǎn)效率高，經(jīng)濟(jì)效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0030] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0031]以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【附圖說明】
[0032]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的HPLC圖。
[0033]圖2為本發(fā)明實(shí)施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 1、哌馬色林半酒石酸鹽可以通過購買市售產(chǎn)品獲得，也可以通過中國專利CN 102153505 A的制備方法制備得到，還可以通過以下方法制備得到：
[0037]將4-異丁氧基芐胺（17.9g)溶解于甲苯(73.Og)溶液中，將甲苯溶液冷卻至1~5°C 然后通入氯化氫氣體(4.Og)，保持溫度于HTC下，畢，加熱至97~103°C，通過導(dǎo)管導(dǎo)入光氣 (16.2g)，添加結(jié)束后，降溫至80~85 °C，TLC檢測反應(yīng)畢，停反應(yīng)，冷卻至室溫，得到異氰酸 酯的甲苯溶液。
[0038]于40°C下將上述異氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟芐基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氫呋喃（195g)溶液中，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)畢，于50 °C下減壓濃縮除 去溶劑，于20~25°C將乙醇（132.Og)加入殘物中，加熱至40~45°C溶解完全。然后于40~45 °C將酒石酸(8.2g)的乙醇(96. Og)溶液加入上面的溶液中，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至10~20 。(:攪拌5小時(shí)，析出固體，過濾，濾餅用15. Og乙醇洗滌，于40~45 °C真空干燥8小時(shí)，得40.2g 粗品，收率82.0%。
[0039] 將哌馬色林半酒石酸鹽粗品（40.Og)和乙醇（160.Og)加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱 回流溶清，然后冷卻至10~20 °C攪拌5小時(shí)，析出大量白色固體，過濾，濾餅用10.0 g乙醇洗 滌，于40~45°C真空干燥8小時(shí)，得32.5g哌馬色林半酒石酸鹽，收率81.3%。
[0040] 2、制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B
[0041 ] 依次向100mL反應(yīng)瓶中加入3.Og哌馬色林半酒石酸鹽和12.Og去離子水，攪拌升溫 至40~50°C，攪拌0.5~1小時(shí)，使溶解完全，然后于45~55°C減壓濃縮干燥約8小時(shí)，得3. Og 白色固體，即為哌馬色林半酒石酸鹽晶型B，收率100.0%，色譜純度99.47%，見圖1。
[0042]使用Cu-Ka輻射，對(duì)所得白色固體進(jìn)行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖2和表1。 [0043]表ι、χ-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0044]
[0045] 結(jié)果表明，本發(fā)明方法采用無毒無害的水作為溶劑，成功地制備得到了哌馬色林 半酒石酸鹽晶型B，而且，本發(fā)明方法簡便、安全、環(huán)保，生產(chǎn)效率高，經(jīng)濟(jì)效益好，非常適合 產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型B的方法，其特征在于:包括以下步驟:將哌馬色 林半酒石酸鹽加入到水中，溶解后，濃縮，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型B;其中，所述 哌馬色林半酒石酸鹽與水的重量體積比為1:4~6g/ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶解的時(shí)間為0.5~1小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶解時(shí)的溫度為40°C~50°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶解為攪拌溶解。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述濃縮時(shí)的溫度為45 °C~55 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述濃縮為減壓濃縮。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述哌馬色林游離堿是由以下步驟制備得 到： a、 將4-異丁氧基芐胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氫氣體，于97 °C~103°C下 加入光氣，降溫至80°C~85°C，反應(yīng)完后，冷卻，得到異氰酸酯的甲苯溶液； 其中，所述4-異丁氧基芐胺與甲苯的重量比為1:4~5,所述4-異丁氧基芐胺與氯化氫 氣體的摩爾比為1:1.05~1.20,所述4-異丁氧基芐胺與光氣的摩爾比為1:1.4~1.7; b、 將步驟a所得異氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的 四氫呋喃溶液中，反應(yīng)完后，減壓濃縮，除去溶劑，得到哌馬色林； 其中，所述異氰酸酯與4-(4-氟芐基氨基）-1-甲基哌啶的摩爾比為1:0.9~1，所述4-(4_氟芐基氨基)_1_甲基哌啶與四氫咲喃的重量比為1:8~10; c、 在40°C~45 °C條件下，將步驟b所得哌馬色林，與酒石酸一起加入乙醇中，攪拌1小 時(shí)，冷卻至10 °C~20 °C攪拌4~6小時(shí)，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半酒 石酸鹽粗品； 其中，所述哌馬色林與酒石酸的摩爾比為1: 〇. 5~0.6，所述酒石酸與乙醇的重量比為 1:25~30; d、 將步驟c所得哌馬色林半酒石酸鹽粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下攪拌 4~6小時(shí)，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半酒石酸鹽； 其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽粗品與乙醇的比例為1:4~6g/ml。8. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于：步驟b中，所述反應(yīng)時(shí)的溫度為40°C~45 °C ;所述減壓濃縮時(shí)的溫度為40 °C~50 °C。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于:步驟c中，所述真空干燥時(shí)的溫度為40°C~ 45°C，所述真空干燥的時(shí)間為7~9小時(shí)。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于：步驟d中，所述真空干燥時(shí)的溫度為40°C ~45°C，所述真空干燥的時(shí)間為7~9小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D211/58GK105859608SQ201610367454
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月27日
【發(fā)明人】龔勝威, 甘鵬, 張振國
【申請(qǐng)人】成都百裕制藥股份有限公司