一種反式，反式-金合歡醇的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種反式，反式?金合歡醇的合成方法。該合成工藝是以乙酸香葉酯為起始原料，依次經(jīng)過二氧化硒和叔丁基過氧化氫氧化、與二氫吡喃在酸催化下形成縮醛、強(qiáng)堿皂化、在銅鹽存在下跟異戊烯基格氏試劑反應(yīng)，共經(jīng)過四步反應(yīng)得到反式，反式?金合歡醇，也叫(2E,6E)?法尼醇。本發(fā)明的制備方法原料廉價易得、操作簡便、反應(yīng)條件溫和，有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種反式，反式-金合歡醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種反式，反式-金合歡醇的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體、香料香精、有機(jī)化工領(lǐng)域，具體的講就是以乙酸香葉酯為起始原料合成反式，反式-金合歡醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]反式，反式-金合歡醇，也叫(2E，6E)_法尼醇，是重要的鏈狀倍半萜類高級香料，也展現(xiàn)出多種的生物活性，還可作為替普瑞酮等醫(yī)藥中間體。它存在于多種植物的花、葉子、種子的精油中，但含量較低，難以分離出純品。反式，反式-金合歡醇已經(jīng)有多種化學(xué)和生物合成方法被報道，但是，它的價格還是昂貴。
[0003]用于治療急性胃炎、胃潰瘍的胃粘膜保護(hù)劑一一替普瑞酮，目前比較可行的合成方法是以反式，反式-金合歡醇為關(guān)鍵原料，經(jīng)過幾步合成中間體(6E, 1E)-香葉基芳樟醇，后者再和乙酰乙酸烴基酯通過Carroll反應(yīng)合成替普瑞酮。目前存在的一個難題是替普瑞酮中間體反式，反式-金合歡醇的價格比較高，影響替普瑞酮的國產(chǎn)化。因此，開發(fā)原料廉價易得、生產(chǎn)成本低的反式，反式-金合歡醇的合成工藝具有實(shí)際意義。
[0004]本發(fā)明旨在采用比較廉價的原料乙酸香葉酯或者香葉醇(香葉醇可以通過簡單的酯化反應(yīng)制備乙酸香葉酯)，通過簡短的合成方法合成反式，反式-金合歡醇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種以乙酸香葉酯為起始原料合成反式，反式-金合歡醇的方法，具體的合成過程如下:
(I)乙酸香葉酯用二氧化砸和叔丁基過氧化氫氧化、還原性后處理得到(2E，6E)-8-羥基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯。
[0006](2)得到的末端氧化產(chǎn)物跟二氫吡喃在酸催化下縮合形成縮醛，S卩(2E，6E)_ 8_羥基-3，7-二甲基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-2，6-二烯癸醇乙酸酯。
[0007](3)得到的縮酸用強(qiáng)喊阜化，得到(2E, 6E )_8_輕基-3 ,7-二甲基_8_(四氫-2H-P比喃-2-基氧)_2，6-二烯-1-癸醇。
[0008](4)得到的醇跟異戊烯基鹵化鎂在銅鹽存在下反應(yīng)得到反式，反式-金合歡醇，也口q(2E，6E)-法尼醇。
[0009]結(jié)合下面的實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，并不認(rèn)為它們是對本發(fā)明范圍的限制。
[0010]
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例一
(一)合成(2E，6E)-8-羥基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯
把二氧化砸0.221克(0.002摩爾)、90%叔丁基過氧化氫40毫升(0.36摩爾)、水楊酸1.4克(0.01摩爾)、二氯甲烷35毫升、乙酸香葉酯19.75克(0.10摩爾)加入到圓底燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)24小時。接著，反應(yīng)混合物用亞硫酸氫鈉洗、飽和鹽水洗。然后，用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30攝氏度下減壓旋轉(zhuǎn)濃縮。所得的油狀物加入甲醇20毫升、硼氫化鈉3.8克，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合液用I摩爾/升稀硫酸淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去濾渣，濾液減壓旋轉(zhuǎn)濃縮，所得的油狀物在真空下蒸餾得到(2E，6E) -8-羥基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯12.6克(產(chǎn)率59%)。
[0012]實(shí)施例二
(二)合成(2E，6E)-8-羥基-3，7-二甲基_8_(四氫-2H-吡喃-2-基氧)_2，6-二烯癸醇乙酸酯
(2E，6E)-8-羥基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯2.12克(0.01摩爾)、二氫吡喃1.09克(0.013摩爾)和對甲苯磺酸0.172克(0.0001摩爾)在50攝氏度加熱6小時。冷卻到室溫后，用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到含縮醛結(jié)構(gòu)的乙酸酯2.73克(產(chǎn)率92%)。
[0013]實(shí)施例三
(三)合成(2E，6E)_8-羥基-3，7-二甲基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-2,6-二烯-1-癸醇
往圓底燒瓶加入含縮醛結(jié)構(gòu)的乙酸酯1.48克(0.005摩爾)、50%乙醇水溶液40毫升和氫氧化鈉0.4克(0.01摩爾)，室溫下快速攪拌5小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮除去乙醇，用氯仿萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓濃縮得到含縮醛結(jié)構(gòu)的醇，S卩(2E，6E) - 8-羥基-3，7-二甲基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-2，6-二烯-1-癸醇1.14克(產(chǎn)率90%)。
[0014]實(shí)施例四
(四)合成反式，反式-金合歡醇
往烘干的帶磁力攪拌棒的圓底燒瓶加入含縮醛結(jié)構(gòu)的醇1.02克(0.004摩爾)、無水四氫呋喃30毫升、碘化亞銅1.14克(0.006摩爾)、2摩爾/升異戊烯基溴化鎂3毫升(0.006摩爾)，繼續(xù)攪拌12小時。然后用I摩爾/升稀硫酸淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得油狀物用硅膠柱層析分離純化，得到(6E，1E)-香葉基芳樟醇0.48克(產(chǎn)率54%)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種反式，反式-金合歡醇的合成方法，其特征在于該合成方法由四步反應(yīng)構(gòu)成:(I)乙酸香葉酯用二氧化砸和叔丁基過氧化氫氧化、硼氫化鈉還原性后處理得到(2E，6E)-8-羥基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯；(2)得到的末端氧化產(chǎn)物跟二氫吡喃在對甲苯磺酸催化下縮合形成縮醛，即(2E，6E)_ 8-羥基-3，7-二甲基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-2，6-二烯癸醇乙酸酯；(3)得到的縮醛用氫氧化鈉皂化，得到(2E，6E)-8-羥基-3，7-二甲基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-2，6_二烯-1-癸醇；(4)得到的醇跟異戊烯基鹵化鎂在碘化亞銅存在下反應(yīng)得到反式，反式-金合歡醇，也叫(2E，6E)-法尼醇。
【文檔編號】C07C29/32GK105859524SQ201610233773
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月15日
【發(fā)明人】曾慶樂, 馬昌, 周立宏
【申請人】四川墨凱科技有限公司