一種手性鄰二醇的合成方法及其產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種手性鄰二醇的合成方法，包括以下步驟：(1)將作為該手性鄰二醇的前體的烯烴與二氯甲烷加入到反應(yīng)裝置中，并加入堿；然后在?50℃至?15℃的溫度下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再分批加入高錳酸鉀或高錳酸鈉進行反應(yīng)，得中間體a；(2)將中間體a加入到反應(yīng)裝置中，攪拌下加入乙醚和石油醚，然后分批加入硼酸；滴加氫氧化鉀的水溶液進行反應(yīng)，得中間體b；(3)將所述中間體b加入到反應(yīng)裝置中，再加入乙醚和水，然后在冰浴冷卻條件下，滴加氫氟酸，低溫攪拌過夜，制得所述手性鄰二醇。本發(fā)明使用了廉價的、毒性低的、且環(huán)境污染小的高錳酸鉀或高錳酸鈉作為反應(yīng)試劑，實現(xiàn)了手性鄰二醇類化合物的工業(yè)化合成生產(chǎn)。
【專利說明】
一種手性鄰二醇的合成方法及其產(chǎn)品
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種有機合成方法，尤其涉及一種手性鄰二醇的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]手性(Chirality)是自然界的本質(zhì)屬性之一。作為生命活動重要基礎(chǔ)的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的，這些小分子在體內(nèi)往往具有重要生理功能。目前所用的藥物多為低于50個原子組成的有機小分子，其中很大一部分也具有手性，他們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間嚴(yán)格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的。含手性中心的化學(xué)藥物的對映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當(dāng)前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。
[0003]手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年諾貝爾化學(xué)獎就授予分子手性催化的主要貢獻者。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當(dāng)一個手性化合物進入生命體時，它的兩個對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物，一個異構(gòu)體可能是有效的，而另一個異構(gòu)體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔(dān)，對藥物動力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經(jīng)濟價值。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種手性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達114種。
[0004]手性藥物的合成中，其中常用的方法為直接引入手性源，通過化合物和手性源的結(jié)合，產(chǎn)生所需要的手性藥物。而手性二醇類藥物中間體是一類重要的手性藥物源。手性鄰二醇作為重要的中間體可廣泛用于醫(yī)用原料藥、農(nóng)藥和食品添加劑等的合成。手性鄰二醇具有光、熱以及化學(xué)穩(wěn)定性，是藥物開發(fā)和材料科學(xué)的重要關(guān)鍵中間體。
[0005]手性鄰二醇類化合物是制備原料藥的重要中間體，如(+)蒎烷二醇是制備抗腫瘤藥物硼替佐米的關(guān)鍵中間體；(S)-( + )_l-苯乙烷-1，2-二醇和(S)_( + )_苯基-1，2-乙二醇是液晶中不可缺少的重要原料和手性添加劑，而且成為制備具有光學(xué)活性的醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料的重要中間體。
[0006]以前人們所采用的合成手性鄰二醇類藥物中間體的主要方法是通過四氧化鋨催化烯烴反應(yīng)來實現(xiàn)順式的二醇;然而，四氧化鋨具有價格非常高，毒性非常大，反應(yīng)條件也非?？量痰娜秉c;若是在實驗室制備少量順式二醇類醫(yī)藥中間體，可以少量使用四氧化鋨，但是若是將此合成方法用于工業(yè)化大生產(chǎn)，會因四氧化鋨的高毒性、昂貴的價格和苛刻的生產(chǎn)條件，而不利于工業(yè)化生產(chǎn);這與我國倡導(dǎo)的建立資源節(jié)約型、環(huán)境友好型社會格格不入。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)中，通常先溴化烯烴，接著水解，再用化學(xué)拆分和生物拆分相結(jié)合的方法制得目標(biāo)產(chǎn)品。然而，這種方法的缺點是生物拆分成本高，并且不易大規(guī)模生產(chǎn)，加上使用溴素，對環(huán)境污染壓力較大。
[0008]因此，發(fā)明人擬通過廉價、毒性低、環(huán)境污染小的高錳酸鉀或高錳酸鈉作為反應(yīng)試劑，來大量制備手性鄰二醇類醫(yī)藥中間體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的第一方面，提供了一種手性鄰二醇的合成方法，包括以下步驟:
[0010](I)將作為該手性鄰二醇的前體的烯烴與二氯甲烷加入到反應(yīng)裝置中，并加入強堿;然后在-50°c至-15°c的溫度下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再分批加入高錳酸鉀或高錳酸鈉的水溶液進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，后處理，得中間體a;
[0011](2)將所述中間體a加入到反應(yīng)裝置中，攪拌下加入乙醚和石油醚，然后分批加入硼酸;接著滴加氫氧化鉀的水溶液進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，后處理，得中間體b;
[0012](3)將所述中間體b加入到反應(yīng)裝置中，再加入乙醚和水，然后在冰浴冷卻條件下，滴加氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜；向反應(yīng)液中加入乙醚，后處理，制得所述手性鄰二醇。
[0013]優(yōu)選地，所述烯烴選自以下任一種:左旋蒎烯、右旋蒎烯、1-丁烯、苯乙烯、環(huán)己烯。
[0014]優(yōu)選地，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0015]優(yōu)選地，所述氫氟酸為質(zhì)量分數(shù)為40%的氫氟酸。
[0016]優(yōu)選地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自以下任一種:芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、
四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨。
[0017]優(yōu)選地，所述步驟(I)中所述的后處理為:過濾除去固體殘渣，再將反應(yīng)液濃縮。
[0018]優(yōu)選地，所述步驟(2)中所述的后處理為:過濾，除去溶劑。
[0019]優(yōu)選地，所述步驟(3)中所述的后處理為:萃取有機相，然后用乙醚萃取多次，合并有機相；用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，回收乙醚套用。
[0020]本發(fā)明的第二方面，提供了一種手性鄰二醇，其特征在于，其由上述合成方法制得。
[0021]本發(fā)明所提供的手性鄰二醇的合成方法，使用了廉價的、毒性低的、且環(huán)境污染小的高錳酸鉀或高錳酸鈉作為反應(yīng)試劑，實現(xiàn)了手性鄰二醇類化合物的工業(yè)化合成生產(chǎn)。該合成方法操作簡便，原料與各步試劑廉價易得，是一種綠色環(huán)保型合成方法。
【具體實施方式】
[0022]下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步闡述，但本發(fā)明并不限于以下實施方式。
[0023]本發(fā)明的第一方面，提供了一種手性鄰二醇的合成方法，包括以下步驟:
[0024](I)將作為該手性鄰二醇的前體的烯烴與二氯甲烷加入到反應(yīng)裝置中，并加入強堿;然后在-50°C至-15°C的溫度下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再分批加入高錳酸鉀或高錳酸鈉的水溶液進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，后處理，得中間體a;
[0025](2)將所述中間體a加入到反應(yīng)裝置中，攪拌下加入乙醚和石油醚，然后分批加入硼酸;接著滴加氫氧化鉀的水溶液進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，后處理，得中間體b;
[0026](3)將所述中間體b加入到反應(yīng)裝置中，再加入乙醚和水，然后在冰浴冷卻條件下，滴加氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜；向反應(yīng)液中加入乙醚，后處理，制得所述手性鄰二醇。
[0027]在一個優(yōu)選實施例中，所述烯烴選自以下任一種:左旋蒎烯、右旋蒎烯、1-丁烯、苯乙烯、環(huán)己烯。
[0028]在一個優(yōu)選實施例中，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0029]在一個優(yōu)選實施例中，所述氫氟酸為質(zhì)量分數(shù)為40%的氫氟酸。
[0030]在一個優(yōu)選實施例中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自以下任一種:芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨。
[0031]在一個優(yōu)選實施例中，所述步驟(I)中所述的后處理為:過濾除去固體殘渣，再將反應(yīng)液濃縮。
[0032]在一個優(yōu)選實施例中，所述步驟(2)中所述的后處理為:過濾，除去溶劑。
[0033]在一個優(yōu)選實施例中，所述步驟(3)中所述的后處理為:萃取有機相，然后用乙醚萃取多次，合并有機相;用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，回收乙醚套用。
[0034]本發(fā)明的第二方面，提供了一種手性鄰二醇，其特征在于，其由上述合成方法制得。
[0035]實施例1 合成(lR，2R，3S，5R)-(-)_2，3-蒎烷二醇
[0036](I)將右旋蒎烯272kg加入5000L反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷800L，再加入氫氧化鈉1kg，在-50 0C至-30 0C溫度下，加入3kg十二烷基三甲基氯化銨，再分批加入高錳酸鉀(320kg)的水溶液。反應(yīng)1h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量右旋蒎烯，得到(IR，2R，3S，5R)-(-)-2，3-蒎烷二醇粗品。
[0037](2)將(lR，2R，3S，5R)-(-)-2，3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入200L乙醚，200L石油醚，然后分批加入62kg硼酸;接著滴加氫氧化鉀的水溶液(65kg氫氧化鉀溶于150kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體蒎烷二醇硼酸鉀。
[0038](3)將所述中間體蒎烷二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入200L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加200kg 40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(lR，2R，3S，5R)-(-)-2，3-蒎烷二醇純品，質(zhì)量為236kg，產(chǎn)率69%，測定含量99.6%，手性含量 99.9%。
[0039]實施例2合成(IS，2S，3R,5S)-( + )-2，3_ 蒎烷二醇
[0040](I)將左旋蒎烯272kg加入5000L反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷800L，再加入氫氧化鉀16kg，在-40°C至_15°C溫度下，加入4kg四丁基氯化銨，再分批加入高錳酸鉀(320kg)的水溶液。反應(yīng)1h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量左旋蒎烯，得到(IS，2S，3R，5S) -(+) -2，3-蒎烷二醇粗品。
[0041](2M_(lS，2S，3R，5S)-( + )-2，3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入200L乙醚，200L石油醚，然后分批加入62kg硼酸;接著滴加氫氧化鉀的水溶液(65kg氫氧化鉀溶于150kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體蒎烷二醇硼酸鉀。
[0042](3)將所述中間體蒎烷二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入200L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加200kg 40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(IS，2S，3R，5S)-(+ )-2，3-蒎烷二醇純品，質(zhì)量為230kg，產(chǎn)率67.6%,測定含量99.7%,手性含量99.9%。
[0043]實施例3合成(R)-1，2_丁二醇
[0044](I)在2000L反應(yīng)釜中，將1-丁烯56.1lkg溶于200L二氯甲烷中，加入氫氧化鉀12kg，在-30 °C至-25 °C溫度下，加入0.8kg四丁基氯化銨，再分批加入高錳酸鉀(160kg)的水溶液。反應(yīng)1h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量1-丁烯。得到(R)-1,2_丁二醇粗品。
[0045](2)將(R)-1，2_丁二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入200L乙醚，200L石油醚，然后分批加入35kg硼酸，然后滴加氫氧化鉀的水溶液(38kg氫氧化鉀溶于80kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體丁二醇硼酸鉀。
[0046](3)將所述中間體丁二醇硼酸鉀加入至2000L的反應(yīng)釜中，再加入200L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加120kg40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(R)-1,2-丁二醇純品，質(zhì)量為68.8kg，產(chǎn)率76.3%,測定含量99.2%,手性含量99.3 %。
[0047]實施例4合成(幻-丨-苯基-U-乙二醇
[0048](I)將苯乙烯208.3kg加入5000L反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷700L，并加入氫氧化鉀18kg，在-40°C至_25°C溫度下，加入2.5kg芐基三乙基氯化銨，再分批加入高錳酸鉀(328kg)的水溶液。反應(yīng)15h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量苯乙稀，得到(R)-1_苯基_1,2-乙—■醇粗品。
[0049](2)將(R)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入180L乙醚，200L石油醚，然后分批加入32kg硼酸，然后滴加氫氧化鉀的水溶液(36kg氫氧化鉀溶于166kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體(R) -1 -苯基-1，2-乙二醇硼酸鉀。
[0050](3)將所述中間體(R)-1-苯基-1，2-乙二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入120L乙醚和60L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加I 1kg 40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入IlOL乙醚，萃取有機相，然后用100LX 3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(R)-1-苯基-1，2-乙二醇純品，質(zhì)量為77.3kg，產(chǎn)率55.9%，測定含量98.7%，手性含量98.1%。
[0051 ]實施例5合成順式-1，2-環(huán)己二醇
[0052](I)將環(huán)己烯164.3kg加入至5000L的反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷900L，并加入氫氧化鉀18kg，在-50 °C至-40 °C溫度下，加入1.9kg四丁基溴化銨，再分批加入高錳酸鉀(328kg)的水溶液。反應(yīng)15h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量環(huán)己烯，得到順式-1，2-環(huán)己二醇粗品。
[0053](2)將順式-1，2-環(huán)己二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入180L乙醚，200L石油醚，然后分批加入66kg硼酸，然后滴加氫氧化鉀的水溶液(66kg氫氧化鉀溶于280kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體順式-1，2_環(huán)己二醇硼酸鉀。
[0054](3)將所述中間體順式-1，2-環(huán)己二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入180L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加220kg40%的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX 3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得順式-1，2-環(huán)己二醇純品，質(zhì)量為148.8kg，產(chǎn)率:64.1 %。測定含量98.9% ,手性含量 98.8%。
[0055]實施例6合成(IR，2R，3S，5R)-(-)_2，3-蒎烷二醇
[0056](I)將右旋蒎烯272kg加入5000L反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷800L，再加入氫氧化鈉1kg，在-50 0C至-30 0C溫度下，加入3kg十二烷基三甲基氯化銨，再分批加入高錳酸鈉(三水合物)(397kg)的水溶液。反應(yīng)15h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量右旋蒎烯，得到(IR，2R，3S，5R)-(-)-2，3-蒎烷二醇粗品。
[0057](2)將(lR，2R，3S，5R)-(-)-2，3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入200L乙醚，200L石油醚，然后分批加入62kg硼酸;接著滴加氫氧化鉀的水溶液(65kg氫氧化鉀溶于150kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體蒎烷二醇硼酸鉀。
[0058](3)將所述中間體蒎烷二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入200L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加200kg 40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(IR，2R，3S，5R)-(-)-2，3-蒎烷二醇純品，質(zhì)量為228.5kg，產(chǎn)率66.8%,測定含量99.5 %，手性含量99.9%。
[0059]實施例7合成(IS，2S，3R,5S)-( + )-2，3_ 蒎烷二醇
[0060](I)將左旋蒎烯272kg加入5000L反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷800L，再加入氫氧化鉀16kg，在-40 °C至_15 °C溫度下，加入4kg四丁基氯化銨，再分批加入高錳酸鈉(三水合物)(397kg)的水溶液。反應(yīng)15h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量左旋蒎烯，得到(IS，2S，3R，5S )-( + )-2，3-蒎烷二醇粗品。
[0061](2M_(lS，2S，3R，5S)-( + )-2，3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入200L乙醚，200L石油醚，然后分批加入62kg硼酸;接著滴加氫氧化鉀的水溶液(65kg氫氧化鉀溶于150kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體蒎烷二醇硼酸鉀。
[0062](3)將所述中間體蒎烷二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入200L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加200kg 40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(IS，2S，3R，5S)-( + )-2，3-蒎烷二醇純品，質(zhì)量為228kg，產(chǎn)率67%，測定含量99.4%，手性含量 99.9%。
[0063]實施例8合成(R)-1，2_丁二醇
[0064](I)在2000L反應(yīng)釜中，將1-丁烯56.1lkg溶于200L二氯甲烷中，加入氫氧化鉀12kg，在-30 0C至-25 °C溫度下，加入0.8kg四丁基氯化銨，再分批加入高錳酸鈉(三水合物)(198kg)的水溶液。反應(yīng)15h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量1-丁稀。得到(R)-1,2-丁二醇粗品。
[0065](2)將(R)-1，2_丁二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入200L乙醚，200L石油醚，然后分批加入35kg硼酸，然后滴加氫氧化鉀的水溶液(38kg氫氧化鉀溶于80kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體丁二醇硼酸鉀。
[0066](3)將所述中間體丁二醇硼酸鉀加入至2000L的反應(yīng)釜中，再加入200L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加120kg40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(R)-1，2-丁二醇純品，質(zhì)量為68kg，產(chǎn)率75.4%,測定含量99.1%,手性含量99.4%。
[0067]實施例9合成(幻-丨-苯基-U-乙二醇
[0068](I)將苯乙烯208.3kg加入5000L反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷700L，并加入氫氧化鉀18kg，在-40 0C至-25 °C溫度下，加入2.5kg芐基三乙基氯化銨，再分批加入高錳酸鈉(三水合物)(406.7kg)的水溶液。反應(yīng)18h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量苯乙稀，得到(R)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品。
[0069](2)將(R)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入180L乙醚，200L石油醚，然后分批加入32kg硼酸，然后滴加氫氧化鉀的水溶液(36kg氫氧化鉀溶于166kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體(R) -1 -苯基-1，2-乙二醇硼酸鉀。
[0070](3)將所述中間體(R)-1-苯基-1，2-乙二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入120L乙醚和60L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加I 1kg 40 %的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入IlOL乙醚，萃取有機相，然后用100LX 3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得(R)-1-苯基-1，2-乙二醇純品，質(zhì)量為75.3kg，產(chǎn)率54.5%，測定含量98.5%，手性含量98.2%。
[0071]實施例10合成順式-1，2-環(huán)己二醇
[0072](I)將環(huán)己烯164.3kg加入至5000L的反應(yīng)釜中，在攪拌下加入二氯甲烷900L，并加入氫氧化鉀18kg，在-50 0C至-40 °C溫度下，加入1.9kg四丁基溴化銨，再分批加入高錳酸鈉(三水合物)(406.7kg)的水溶液。反應(yīng)18h后，過濾除去固體殘渣。濃縮反應(yīng)液，除去溶劑和剩余的極少量環(huán)己烯，得到順式-1，2-環(huán)己二醇粗品。
[0073](2)將順式-1，2-環(huán)己二醇粗品加入至1000L反應(yīng)釜中，攪拌條件下加入180L乙醚，200L石油醚，然后分批加入66kg硼酸，然后滴加氫氧化鉀的水溶液(66kg氫氧化鉀溶于280kg水)，滴加完畢后會產(chǎn)生固體。過濾，除去溶劑，得到中間體順式-1，2_環(huán)己二醇硼酸鉀。
[0074](3)將所述中間體順式-1，2-環(huán)己二醇硼酸鉀加入至2000L反應(yīng)釜中，再加入180L乙醚和100L水，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴加220kg40%的氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜。向此步反應(yīng)的反應(yīng)液中加入200L乙醚，萃取有機相，然后用100LX 3的乙醚萃取，合并有機相。將合并的有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，然后用蒸餾釜蒸除乙醚，回收乙醚套用。最后制得順式-1，2-環(huán)己二醇純品，質(zhì)量為147.4kg，產(chǎn)率:63.5 %。測定含量98.7%,手性含量 98.5%。
[0075]以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將作為該手性鄰二醇的前體的烯烴與二氯甲烷加入到反應(yīng)裝置中，并加入強堿;然后在-50°c至-15°c的溫度下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再分批加入高錳酸鉀或高錳酸鈉的水溶液進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，后處理，得中間體a; (2)將所述中間體a加入到反應(yīng)裝置中，攪拌下加入乙醚和石油醚，然后分批加入硼酸；接著滴加氫氧化鉀的水溶液進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，后處理，得中間體b; (3)將所述中間體b加入到反應(yīng)裝置中，再加入乙醚和水，然后在冰浴冷卻條件下，滴加氫氟酸，滴加完畢后，低溫攪拌過夜；向反應(yīng)液中加入乙醚，后處理，制得所述手性鄰二醇。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述烯烴選自以下任一種:左旋蒎烯、右旋蒎烯、1-丁烯、苯乙烯、環(huán)己烯。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述氫氟酸為質(zhì)量分數(shù)為40%的氫氟酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自以下任一種:芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中所述的后處理為:過濾除去固體殘渣，再將反應(yīng)液濃縮。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述的后處理為:過濾，除去溶劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性鄰二醇的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中所述的后處理為:萃取有機相，然后用乙醚萃取多次，合并有機相；用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，回收乙醚套用。9.一種手性鄰二醇，其特征在于，其由上述任一項權(quán)利要求中所述的合成方法制得。
【文檔編號】C07C31/20GK105859519SQ201610244323
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月19日
【發(fā)明人】馮虎, 姚俊娜
【申請人】上海格物致知醫(yī)藥科技有限公司