一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種合成4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸的方法，屬于藥物中間體合 成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 動(dòng)脈硬化是導(dǎo)致很多疾病和死亡的主要原因，W發(fā)達(dá)國(guó)家最為嚴(yán)重。增加高密度 脂蛋白可W有效減少突發(fā)性腦血管疾病，目前最有效的藥物之一是安塞曲匹 (Anacetrapib),作為膽固醇醋轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP)抑制劑應(yīng)用于臨床。
[0003] 作為安塞曲匹的重要結(jié)構(gòu)單元，4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸的合成主要有= 種： 方法一、從2，4-二氣漠苯出發(fā)，與甲醇鐘發(fā)生SwAr反應(yīng)選擇性地生成2-甲氧基-4-氣漠 苯(第一步），隨后與乙酷基發(fā)生付克反應(yīng)生成2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬(第二步），接著 再與甲基格氏試劑反應(yīng)(第=步），然后在四甲基二硅烷酸和=氣乙酸條件下脫水還原得到 2-甲氧基-4-氣-5-異丙基漠苯(第四步），接著再與下基裡發(fā)生漠裡交換后或與金屬儀形成 格氏試劑后，再與棚酸醋反應(yīng)后得到產(chǎn)物（第五步）；參考：J.化g. Chem., 2011，76， 1436; W02007/5572 Al; W02012/85133 Al〇
[0004] 方法二、從方法一中第=步產(chǎn)物采用硫酸脫水成締控后，與下基裡低溫漠裡交換/ 棚酸S異丙基反應(yīng)(第四步），接著再與催化氨化還原后得到產(chǎn)品(第五步）；參考：W02013/ 91696 Alo
[0005] 方法=、從間氣苯甲酸出發(fā)，與乙酸酢發(fā)生付克反應(yīng)(第一步），隨后與甲基格氏試 劑親核加成(第二步），酸性條件下脫水催化氨化(第S步），NBS漠代(第四步），然后格氏或 裡試劑/棚化后成棚酸（第五步）；參考：Tetrahedron Lett. 2002，43，6331; W02013/ 91696 Mo
[0006] 上述方法存在合成路線長(zhǎng)，個(gè)別試劑市場(chǎng)無大量供應(yīng)商，或者反應(yīng)選擇性差等缺 陷，不利于該產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服上述缺陷，本發(fā)明公開了一種合成4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸的方 法。從間氣苯甲酸出發(fā)，與艦反應(yīng)發(fā)生艦化，接著與異丙基棚酸進(jìn)行催化偶聯(lián)，最后在 TEMPLi或TEMPMgCl條件下選擇性去質(zhì)子/棚化，水解后得到產(chǎn)物。
[00081 一釉會(huì)成4-值-5-見巧甚-9-巧氧甚黑欄敞的節(jié)法.且賠仲#平甸巧W下?lián)趔H.
弟一步：加入間m苯甲0迷、誠(chéng)氧氷和公醉攜拌巧勻后，分批加入概，洞加完畢，反應(yīng)徽溶 清，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-5小時(shí)，直到檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和化HS化澤滅反應(yīng)，乙酸乙醋分層， 有機(jī)層飽和氯化鋼洗，蒸饋至干得到2-氣-4-甲氧基艦苯； 第二步:將2-氣-4-甲氧基艦苯、異丙基棚酸、堿水溶液和DME加入反應(yīng)瓶后，氮?dú)夤娜?頁面下除氧，最后加入催化劑，升溫至80T至100°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分層，水層再次采用乙 酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鋼洗，蒸干溶劑后，加入甲苯再蒸饋一次得到2-氣-4-甲 氧基異丙苯； 第S步:加入無水溶劑和2，2，6，6-四甲基贓晚，控溫至-78°C至-20°C，滴加正下基裡或 異丙基氯化儀，隨后加入2-氣-4-甲氧基異丙苯。去質(zhì)子完畢后，加入棚酸=甲醋，反應(yīng)結(jié)束 后，加入鹽酸澤滅，分層，乙酸乙醋萃取=次，合并有機(jī)層，蒸干后加入甲醇溶清后，再加入 水析出，甲基叔下基酸和正庚燒混合溶劑打漿，得到類白色固體產(chǎn)品4-氣-5-異丙基-2-甲 氧基苯棚酸，S步收率42-48%。
[0009] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，間氣苯甲酸、雙氧水與艦當(dāng)量比為1: 0.5-1:0.5-0.6。
[0010] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，堿選自碳酸鋼或碳酸鐘。
[0011] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，催化劑選自四（立苯基麟)鈕或二(立苯 基麟)二氯化鈕。
[0012] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，2-氣-4-甲氧基艦苯、堿、異丙基棚酸與 催化劑當(dāng)量比為1:1.5-3:1-1.2:0.0 l-0.05。
[0013] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第S步中，無水溶劑選自四氨巧喃，2-甲基四氨巧 喃，環(huán)戊基甲基酸或二乙氧基甲燒。
[0014] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第S步中，2,2,6,6-四甲基贓晚、正下基裡或異丙 基氯化儀、2-氣-4-甲氧基異丙苯、棚酸S甲醋當(dāng)量比為1-1.5:1-1.4:1:1-2。
[0015] 發(fā)明的有益效果 該方法合成路線設(shè)計(jì)合理，采用S步方法完成了 4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸合 成，第一步中采用大位阻的艦提高了面代時(shí)選擇性，第=步采用大位阻堿去質(zhì)子提高去質(zhì) 子選擇性，從而保證了整個(gè)合成的效率。
[0016] 原料來源都較為便利，提供了一條合成安塞曲匹中間體的新路線，經(jīng)過適當(dāng)優(yōu)化 后更適合工業(yè)化放大。 具體實(shí)施方案 [0017]實(shí)施例1 4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸的合成：
第一步:在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入間氣苯甲酸（12.6克，0.1摩爾）、30%雙氧水(6.2克，0.055摩 爾）和乙醇130毫升，攬拌均勻后，分=批加入艦（13.2克，0.052摩爾），滴加完畢，反應(yīng)液溶 清，繼續(xù)保溫反應(yīng)2小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和化HS化澤滅反應(yīng)，80毫升乙酸乙醋分層， 有機(jī)層飽和氯化鋼洗，蒸饋至干得到22.9克2-氣-4-甲氧基艦苯； 第二步:將2-氣-4-甲氧基艦苯(2.9克，91毫摩）、異丙基棚酸(8.0克，91毫摩）、1M碳酸 鋼水溶液(0.14摩爾）和210毫升DME加入反應(yīng)瓶后，氮?dú)夤娜腠撁嫦鲁?，最后加入lmol〇/〇 四苯基麟)鈕（1.05克），升溫至100°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層，水層再次采用70毫升 乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鋼洗，蒸干溶劑后，加入甲苯再蒸饋一次得到10.7克 2-氣-4-甲氧基異丙苯； 第S步:加入85毫升四氨巧喃和2，2，6，6-四甲基贓晚（10.8克，77毫摩），控溫至-78°C 至-60°C，滴加2.5M正下基裡(28毫升，70毫摩），隨后滴加入2-氣-4-甲氧基異丙苯（10.7克， 64毫摩）。去質(zhì)子完畢后，加入棚酸S甲醋（8.7克，83毫摩），反應(yīng)結(jié)束后，加入5%鹽酸調(diào)PH= 2-3,分層，乙酸乙醋萃取S次，合并有機(jī)層，蒸干后加入13毫升甲醇至完全溶清后，緩慢滴 加入45毫升水，攬拌后析出，過濾得到的固體采用甲基叔下基酸和正庚燒混合溶劑（15:1) 打漿，過濾得到類白色固體產(chǎn)品9.1克4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸，S步收率43%。
[0〇1引實(shí)施例2 /1 _結(jié)_ [ _曰K甘_。_ FH 甘世進(jìn)而々故入戍
第一步:在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入間氣苯甲離（12.6克，0.1摩爾）、30%雙氧水(6.2克，0.055摩 爾）和乙醇130毫升，攬拌均勻后，分=批加入艦（13.2克，0.052摩爾），滴加完畢，反應(yīng)液溶 清，繼續(xù)保溫反應(yīng)2小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和化HS化澤滅反應(yīng)，80毫升乙酸乙醋分層， 有機(jī)層飽和氯化鋼洗，蒸饋至干得到22.9克2-氣-4-甲氧基艦苯； 第二步:將2-氣-4-甲氧基艦苯(2.9克，91毫摩）、異丙基棚酸(8.0克，91毫摩）、1M碳酸 鐘水溶液(0.14摩爾）和210毫升DME加入反應(yīng)瓶后，氮?dú)夤娜腠撁嫦鲁?，最后加?.5mol% 二(=苯基麟)二氯化鈕(0.96克），升溫至90°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層，水層再次采用 70毫升乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鋼洗，蒸干溶劑后，加入甲苯再蒸饋一次得到 11.3克2-氣-4-甲氧基異丙苯； 第S步：加入85毫升2-甲基四氨巧喃和2,2,6,6-四甲基贓晚（11.7克，83毫摩），控溫 至-78°C至-65°C，滴加2.2M異丙基氯化儀(35毫升，77毫摩），隨后滴加入2-氣-4-甲氧基異丙 苯（11.3克，67毫摩）。去質(zhì)子完畢后，加入棚酸=甲醋(8.7克，83毫摩），反應(yīng)結(jié)束后，加入 10%鹽酸調(diào)PH=2-3,分層，乙酸乙醋萃取S次，合并有機(jī)層，蒸干后加入14毫升甲醇至完全溶 清后，緩慢滴加入49毫升水，攬拌后析出，過濾得到的固體采用甲基叔下基酸和正庚燒混合 溶劑（15:1)打漿，過濾得到類白色固體產(chǎn)品9.5克4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯棚酸，S步收 率 45〇/〇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步驟：第一步:加入間氟苯甲醚、雙氧水和乙醇攪拌均勻后，分批加入碘，滴加完畢，反應(yīng)液溶 清，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-5小時(shí)，直到檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和NaHS〇3淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯分層， 有機(jī)層飽和氯化鈉洗，蒸餾至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯； 第二步:將2-氟-4-甲氧基碘苯、異丙基硼酸、堿水溶液和DME加入反應(yīng)瓶后，氮?dú)夤娜?頁面下除氧，最后加入催化劑，升溫至80°C至100°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分層，水層再次采用乙 酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗，蒸干溶劑后，加入甲苯再蒸餾一次得到2-氟-4-甲 氧基異丙苯； 第三步：加入無水溶劑和2，2，6，6-四甲基哌啶，控溫至-78°C至-20°C，滴加正丁基鋰或 異丙基氯化鎂，隨后加入2-氟-4-甲氧基異丙苯，去質(zhì)子完畢后，加入硼酸三甲酯，反應(yīng)結(jié)束 后，加入鹽酸淬滅，分層，乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，蒸干后加入甲醇溶清后，再加入 水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶劑打漿，得到類白色固體產(chǎn)品4-氟-5-異丙基-2-甲 氧基苯硼酸，三步收率42-48%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于： 第一步中，間氟苯甲醚、雙氧水與碘當(dāng)量比為1:0.5-1:0.5-0.6。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于： 第二步中，堿選自碳酸鈉或碳酸鉀。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于： 第二步中，催化劑選自四（三苯基膦)鈀或二(三苯基膦)二氯化鈀。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于： 第二步中，2-氟-4-甲氧基碘苯、堿、異丙基硼酸與催化劑當(dāng)量比為1:1.5-3:1-1.2:0.01- 0.05〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于： 第三步中，無水溶劑選自四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，環(huán)戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于： 第三步中，2,2,6,6_四甲基哌啶、正丁基鋰或異丙基氯化鎂、2-氟-4-甲氧基異丙苯、硼酸三 甲酯當(dāng)量比為1-1 · 5:1-1 · 4:1:1-2。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。從間氟苯甲醚出發(fā)，與碘反應(yīng)發(fā)生碘化，接著與異丙基硼酸進(jìn)行催化偶聯(lián)，最后在大位阻堿條件下選擇性去質(zhì)子/硼化，水解后得到產(chǎn)物。該方法路線設(shè)計(jì)合理，操作簡(jiǎn)便，選擇性高，適合工業(yè)化放大。
【IPC分類】C07F5/02
【公開號(hào)】CN105669732
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610011058
【發(fā)明人】冷延國(guó), 田利國(guó), 于偉東
【申請(qǐng)人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年1月10日