一種鈣基茶堿配合物及其制備方法和藥劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥用金屬配合物領域，尤其設及一種巧基茶堿配合物及其制備方法和 藥劑。
【背景技術】
[0002] 金屬配合物是指配體與金屬原子或離子通過配位共價鍵形成的配合物，近年來被 廣泛應用于疾病診斷和治療中。將藥物作為配體與金屬原子或離子通過配位共價鍵組裝起 來可W得到多種多樣的配合物，并且能夠調節(jié)藥物的溶解性等物理性質；例如:Moulton及 其同事最早利用配位共價鍵成功合成了系列非類固醇抗炎藥銅配合物，并且調節(jié)了藥物的 親油性和溶解性（參見：Z. Ma，B. Moulton，Coordin. Chem. Rev .，2011，255，1623-1641)。
[0003] 茶堿是甲基嚷嶺類藥物，其化學名稱為：1，3-二甲基-3，7-二氨-IH-嚷嶺-2，6-二 酬，其結構式為：
[0004]
[0005] 茶堿具有強屯、、利尿、擴張冠狀動脈、松弛支氣管平滑肌、興奮中樞經系統(tǒng)等作用， 主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、屯、臟性呼吸困難等疾病。臨床實驗表明：茶堿 的藥理作用與血濃度密切相關，而且其有效血濃度安全范圍很窄；當血濃度為5~lOiig/ml 時茶堿療效較為顯著，而當血濃度超過15iig/ml時茶堿會引起毒性反應，因此只有制備緩釋 的茶堿藥劑，才能使茶堿療效安全穩(wěn)定發(fā)揮。但現(xiàn)在仍需要開發(fā)更好的茶堿緩釋藥劑。

【發(fā)明內容】

[0006] 針對現(xiàn)有技術中的上述不足之處，本發(fā)明提供了一種巧基茶堿配合物及其制備方 法和藥劑，能夠實現(xiàn)茶堿的緩釋作用，從而為制備新型的緩釋藥物指明了新的方向。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過W下技術方案實現(xiàn)的：
[000引一種巧基茶堿配合物，其化學式為Ca(C7出N402)4 ? 4也0,其晶體屬于立斜晶系，空 間群為P-1，其晶胞參數(shù)為：a = 7.4728 A, b = 8.552IA, C = 14.208 A，a = 105.76°，e = 90.31°，丫 =93.56°。
[0009] -種巧基茶堿配合物的制備方法，包括W下步驟:按照每5mL水使用0.2毫摩爾巧 鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氨氧化鋼的比例，將巧鹽、茶堿、氨氧化鋼和水放入反應蓋 中，并在85~95°C下反應48小時，從而制得巧基茶堿配合物晶體。
[0010] 優(yōu)選地，對所述巧基茶堿配合物晶體依次進行收集、洗涂、真空干燥，從而得到成 品巧基茶堿配合物。
[0011] 優(yōu)選地，所述的巧鹽為硝酸巧。
[0012] -種藥劑，所述藥劑中含有上述技術方案中所述的巧基茶堿配合物或者該巧基茶 堿配合物的藥學上可接受的鹽。
[0013] 由上述本發(fā)明提供的技術方案可W看出，本發(fā)明實施例所提供的巧基茶堿配合物 利用茶堿與巧之間的配位共價鍵實現(xiàn)了對茶堿的緩釋作用，同時引入了人體必需的微量元 素巧，因此本發(fā)明實施例所提供的巧基茶堿配合物在藥物緩釋方面具有很好的潛在應用價 值。此外，本發(fā)明實施例所提供的巧基茶堿配合物的制備方法不僅原料簡單廉價、而且制備 工藝簡單、容易操作，十分適合工業(yè)化生產，因此運為制備新型緩釋藥物指明新的設計思 路。
【附圖說明】
[0014] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例的技術方案，下面將對實施例描述中所需要使用 的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實施例，對于本 領域的普通技術人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可W根據(jù)運些附圖獲得其他 附圖。
[0015] 圖1為在不同條件下對本發(fā)明實施例2所制備的巧基茶堿配合物進行體外溶出實 驗，所得到的溶出實驗結果示意圖。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整 地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒?發(fā)明的實施例，本領域普通技術人員在沒有付出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施 例，都屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0017] 下面對本發(fā)明所提供的巧基茶堿配合物及其制備方法和藥劑進行詳細描述。
[001引一種巧基茶堿配合物，其化學式為Ca(C7出N402)4 ? 4此0,其晶體屬于立斜晶系，空 間群為P-I，其晶胞參數(shù)為：a = 7.4728 A，b = 8.5521A，C = 14.208 A，a = l05.76°，0二 90.31°，丫 =93.56%其晶體中同時包含如下兩種化學結構式：
[0019]
[0020] 其中，式一為已與巧配位的茶堿，式二為未與巧配位的茶堿。
[0021] 具體地，該巧基茶堿配合物的制備方法包括W下步驟:按照每5mL水使用0.2毫摩 爾巧鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氨氧化鋼的比例，將巧鹽(在實際應用中，巧鹽可W采用 現(xiàn)有技術中的可溶性巧鹽，但最好采用硝酸巧）、茶堿、氨氧化鋼和水放入反應蓋中，并在85 ~95°C下反應48小時，從而制得巧基茶堿配合物晶體。對所述巧基茶堿配合物晶體依次進 行收集、洗涂、真空干燥，從而得到成品巧基茶堿配合物。
[0022] 與現(xiàn)有技術中單純的茶堿相比，本發(fā)明實施例所提供的巧基茶堿配合物不僅能夠 緩釋茶堿，而且引入了人體必需微量元素巧，因此本發(fā)明實施例所提供的巧基茶堿配合物 在藥物緩釋方面具有很好的潛在應用價值;此外，該巧基茶堿配合物的制備方法不僅原料 簡單廉價、而且制備工藝簡單、容易操作，十分適合工業(yè)化生產。
[0023] 為了更加清晰地展現(xiàn)出本發(fā)明所提供的技術方案及所產生的技術效果，下面W具 體實施例對本發(fā)明所提供的巧基茶堿配合物及其制備方法和藥劑進行詳細描述。
[0024] 實施例1
[0025] -種巧基茶堿配合物，采用W下步驟制備而成:將0.2毫摩爾硝酸巧、0.4毫摩爾茶 堿、0.2毫摩爾氨氧化鋼和5mL水放入IOmL小瓶中，并在85~95°C下反應48小時，從而制得塊 狀巧基茶堿配合物晶體;收集所述塊狀巧基茶堿配合物晶體，再采用乙醇進行洗涂、并進行 真空干燥，從而得到成品巧基茶堿配合物。
[0026] 進一步地，從本發(fā)明實施例1所制得的成品巧基茶堿配合物中挑選尺寸為0.27 X 0.26 X 0.24mm3的晶體進行單晶結構分析。用Rigaku SCX衍射儀收集單晶衍射數(shù)據(jù)，并用石 墨單色器單色化的Moka射線a = 〇.7l〇巧A) ,3.08° < 0。7.71°。實驗結果如下：本發(fā)明 實施例1所制得的成品巧基茶堿配合物屬于S斜晶系，空間群為P-I，其晶胞參數(shù)為： a= 7.4728 A，b = 8.552lA，c=14.2O8A，口 = lO5.76。，0 = 9O.31。，丫=93.56。；使用 Shelxtl軟件繪制其晶體的結構式，同時包含式一和式二兩種化學結構式。
[0027] 實施例2
[0028] -種巧基茶堿配合物，采用W下步驟制備而成:將2毫摩爾硝酸巧、4毫摩爾茶堿、2 毫摩爾氨氧化鋼和50mL水放入IOOmL小瓶中，并在85~95°C下反應48小時，從而制得大量粉 末狀巧基茶堿配合物晶體;收集所述粉末狀巧基茶堿配合物晶體，再采用乙醇進行洗涂、并 進行真空干燥，從而得到成品巧基茶堿配合物。
[0029] 進一步地，取IOOCa本發(fā)明實施例2所制得的成品巧基茶堿配合物作為藥物模型， 并在20Mpa下加壓30秒，然后放入溶出儀中按照《國家藥典(2015版)》附錄XC中的獎法進行 體外溶出實驗，從而得到如圖1所示的結果。在圖1中，橫坐標為time(即時間），其單位為min (即分）；縱坐標為release(即釋放率），其單位為％(即茶堿的累計釋放度）；圖例的WL表示 茶堿；圖例的Ca-TPL表示本發(fā)明實施例2所制得的成品巧基茶堿配合物。由如圖呵W看出： 與現(xiàn)有技術中的茶堿相比，本發(fā)明實施例2所制得的成品巧基茶堿配合物其藥效釋放速率 明顯降低，也就是說，本發(fā)明實施例2所制得的成品巧基茶堿配合物能夠實現(xiàn)茶堿的緩釋作 用。
[0030] 綜上可見，本發(fā)明實施例所提供的巧基茶堿配合物不僅能夠緩釋茶堿，而且引入 了人體必需微量元素巧，因此運為制備新型緩釋藥物指明新的方向。
[0031] W上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術領域的技術人員在本發(fā)明掲露的技術范圍內，可輕易想到的變化或替換， 都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。因此，本發(fā)明的保護范圍應該W權利要求書的保護范 圍為準。
【主權項】
1. 一種f丐基茶堿配合物，其化學式為Ca(C7H7N4〇2)4 · 4H2〇,其晶體屬于三斜晶系，空間 群為P-1，其晶胞參數(shù)為：a = 7.4728 A, :b = 8.5521A, c= 14.208 Α，α = 105.76°，β = 90.31°，γ =93.56°。2. -種鈣基茶堿配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:按照每5mL水使用0.2 毫摩爾鈣鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氫氧化鈉的比例，將鈣鹽、茶堿、氫氧化鈉和水放入 反應釜中，并在85~95°C下反應48小時，從而制得鈣基茶堿配合物晶體。3. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，對所述鈣基茶堿配合物晶體依次進行 收集、洗滌、真空干燥，從而得到成品鈣基茶堿配合物。4. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的鈣鹽為硝酸鈣。5. -種藥劑，其特征在于，所述藥劑中含有上述權利要求1所述的鈣基茶堿配合物或者 該鈣基茶堿配合物的藥學上可接受的鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鈣基茶堿配合物及其制備方法和藥劑，該鈣基茶堿配合物的化學式為Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶體屬于三斜晶系，空間群為P-1，其晶胞參數(shù)為：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°。該鈣基茶堿配合物的制備方法包括：按照每5mL水使用0.2毫摩爾鈣鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氫氧化鈉的比例，將鈣鹽、茶堿、氫氧化鈉和水放入反應釜中，并在85～95℃下反應48小時，從而制得鈣基茶堿配合物晶體。本發(fā)明能夠實現(xiàn)茶堿的緩釋作用，從而為制備新型的緩釋藥物指明了新的方向。
【IPC分類】A61K31/522, C07F3/04
【公開號】CN105669716
【申請?zhí)枴緾N201610161062
【發(fā)明人】王浩, 趙帥, 孫杰, 郭文莉, 李樹新, 伍一波, 商育偉, 楊丹
【申請人】北京石油化工學院
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年3月21日