111^)中，冷卻至零度，加入碳酸鐘 (6111邑，0.044111111〇1)，升至室溫，攬拌過夜。待反應(yīng)完畢，除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙醋（50111〇萃 取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水(30mL)洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速娃 膠柱純化后得化合物17(20mg，收率85% )。
[0065] 6)(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基下酸的合成
[0066] 將化合物17 (1 Omg，33皿01)溶解在由四氨巧喃（ImL)、甲醇（ImL)和水（ImL)組成的 混合溶劑中，冷卻至零度，加入氨氧化裡(7mg，0.17mmol)，升至室溫，攬拌S小時。反應(yīng)完全 后，除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙醋(50mL)萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水(20mL)洗涂后用無水硫酸 鋼干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得到化合物2(8mg，收率91%)，即（R)- 4-( 4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基下酸。
[0067] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸的兩種對映異構(gòu)體的新合成方法，其特征 在于：以對羥基苯甲醛為原料在碳酸鉀芐溴的條件下得到化合物3,經(jīng)硼氫化鈉還原得到化 合物4,然后在氫溴酸二氯甲烷條件下得到溴代物5,再通過三苯基膦和四氫呋喃反應(yīng)得到 化合物6;以（R)-( + )_2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛為原料，在丁基鋰參與下與化合物 6反應(yīng)得到化合物7，然后經(jīng)碳酸氫鈉條件，經(jīng)鈀碳加氫還原雙鍵得到化合物8，在甲醇和對 甲苯磺酸條件下脫除丙叉保護(hù)基得到化合物9,在三乙胺和三苯基氯甲烷條件下得到化合 物10,經(jīng)氫化鈉和芐溴參與反應(yīng)得到化合物11，在甲醇和二氯甲烷為溶劑，與對甲苯磺酸反 應(yīng)得到化合物12，后在有醋酸二碘苯參與的條件下經(jīng)2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物氧化得到 化合物1，即（S) -4-( 4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基羥基丁酸； 將化合物1上甲酯保護(hù)得到化合物13,通過鈀碳加氫脫除芐基保護(hù)基得到化合物14,利 用碳酸鉀條件給酸羥基上芐基保護(hù)得到化合物15,再與對硝基苯甲酸通過mi stunobu反應(yīng) 得到化合物16,在碳酸鉀條件下水解得到化合物17,然后通過氫氧化鋰水解得到羥基酸化 合物2,即（R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸； 反應(yīng)路線如下：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸的兩種對映異構(gòu)體的新 合成方法，其特征在于:所述(S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基羥基丁酸的合成方法，具 體包括如下步驟： 1) 將對羥基苯甲醛溶解在乙腈中，冷卻至零度，加入碳酸鉀，攪拌十分鐘，加入芐溴和 四丁基碘化銨，升至室溫攪拌；用氯化銨飽和溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽 和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，得到化合物3; 2) 將化合物3溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入硼氫化鈉，攪拌半小時，除去有機(jī)溶劑， 用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，得到化合物4; 3) 將化合物4溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度，加入氫溴酸，升至室溫攪拌四小時，用二 氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)碳酸氫鈉飽和溶液，飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去 有機(jī)溶劑得溴代物5; 4) 將溴代物5溶解在四氫呋喃中，加入三苯基膦，升溫至回流，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫， 過濾后將濾渣干燥得化合物6; 5) 將化合物6溶解在四氫呋喃中，冷卻至零度，加入正丁基鋰，零度攪拌半小時，加入 (R)-( + )-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛，零度攪拌，待反應(yīng)完畢后過濾，將濾液用乙酸 乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅 膠柱純化后得化合物7; 6) 將化合物7溶解在乙酸乙酯中，加入碳酸氫鈉和鈀碳，將反應(yīng)瓶中的空氣全部置換成 氫氣，室溫下攪拌一小時，過濾，將有機(jī)溶劑除去，經(jīng)快速硅膠柱純化后得到化合物8; 7) 將化合物8溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入對甲苯磺酸，升至室溫，攪拌過夜，除去 有機(jī)溶劑，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再旋蒸除去有 機(jī)溶劑得到化合物9; 8) 將化合物9溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度，加入三乙胺和三苯基氯甲烷，升至室溫 攪拌四小時；用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再旋蒸除去 有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物10; 9) 將化合物10溶解在四氫呋喃中，冷卻至零度，加入氫化鈉，零度攪拌半小時，加入芐 溴，升至室溫攪拌;待反應(yīng)完畢后，除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗 滌后用無水硫酸鈉干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物11; 10) 將化合物11溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，冷卻至零度，加入對甲苯磺酸， 升至室溫攪拌四小時，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再 旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物12; 11) 將化合物12溶解在二氯甲烷中，冷卻到零度，加入水和醋酸二碘苯，加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，升至室溫避光攪拌，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無 水硫酸鈉干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，快速硅膠柱純化后得化合物1，即（S)-4-(4-(苯甲氧 基)苯基)-2-芐基羥基丁酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸的兩種對映異構(gòu)體的新 合成方法，其特征在于:所述(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸的合成方法，具體包 括如下步驟： 1) 將化合物1溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，冷卻至零度，加入碳酸鉀和碘甲烷，升至室 溫攪拌;除去有機(jī)溶劑后用乙酸乙酯萃取剩余部分，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫 酸鈉干燥，再除去有機(jī)溶劑得到化合物13; 2) 將化合物13溶解在乙酸乙酯中，加入鈀碳之后，將反應(yīng)瓶中的空氣置換成氫氣，室溫 攪拌1~2小時;反應(yīng)溶液通過快速過濾之后除去有機(jī)溶劑得到化合物14; 3) 將化合物14溶解在乙腈中，冷卻至零度，加入碳酸鉀，攪拌10~30分鐘之后，加入芐 溴和四丁基碘化銨，升至室溫攪拌;通過飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng);通過乙酸乙酯萃取，有 機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再除去有機(jī)溶劑，得到化合物15; 4) 將化合物15、對硝基苯甲酸和三苯基膦加入到反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃干燥后再加 入四氫呋喃做溶劑，冷卻至零度，加入偶氮二甲酸二乙酯，升至室溫攪拌;通過乙酸乙酯萃 取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后 得化合物16; 5) 將化合物16溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入碳酸鉀，升至室溫攪拌;通過乙酸乙酯 萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，再除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化 后得化合物17; 6)將化合物17溶解在由四氫呋喃、甲醇和水組成的混合溶劑中，冷卻至零度，加入氫氧 化鋰，升至室溫，攪拌三小時；通過乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸 鈉干燥，再除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后的化合物2,即(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)- 2-羥基丁酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸的兩種對映異構(gòu)體的新合成方法。本發(fā)明由廉價易得的對羥基苯甲醛和(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醛為初試原料，對全新化合物(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸和(S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基羥基丁酸進(jìn)行全合成研究。本發(fā)明利用不對稱合成方法，采用一條路線對兩個分子進(jìn)行了合成，填補(bǔ)了這一塊的空白，為日后科學(xué)研究提供了方便。
【IPC分類】C07C51/09, C07C59/66
【公開號】CN105669423
【申請?zhí)枴緾N201610011640
【發(fā)明人】王曉季, 馮俊敏, 黃雙平, 冷曉, 張志濱, 林爽杰, 楊申坤, 粱程, 徐天祥
【申請人】江西科技師范大學(xué)
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年1月8日